Embriologia rozwoju jąder
embriologia rozwoju jąder ma kluczowe znaczenie dla zrozumienia najczęstszych teorii wyjaśniających wnętrostwo.
krótko po 6 tygodniu ciąży Gen SRY determinujący jądra na chromosomie Y bezpośrednio wpływa na różnicowanie obojętnej gonady w jądro. Komórki rozrodcze znajdują się w grzbiecie zarodkowym w pobliżu nerki w zaotrzewnowej., Około 6-7 tygodnia ciąży komórki Sertoliego rozwijają się i wydzielają substancję hamującą müllerian (MIS; znany również jako hormon antymüllerian), co prowadzi do regresji żeńskich narządów płciowych.
około 9 tygodnia ciąży komórki Leydiga zaczynają produkować testosteron, który wspomaga rozwój przewodu wolffiana w częściach męskich dróg płciowych. Jednocześnie jądro organizuje się jako odrębny organ z wyraźnymi kanalikami nasiennymi otoczonymi naczyniami i otoczonymi przez tunikę albuginea., Ze względu na różnicowy wzrost płodu jądra przenoszą się do miednicy, blisko pierścienia wewnętrznego.
jądro pozostaje w pozycji zaotrzewnowej do 28 tygodnia ciąży, kiedy to rozpoczyna się opadanie jądra pachwinowego. Większość jąder zakończyła swoje zejście do moszny przed 40 tygodniem ciąży.,
teorie patofizjologii wnętrostwa
zaproponowano kilka potencjalnych wyjaśnień patofizjologii wnętrostwa, w tym nieprawidłowości gubernialne, zmniejszenie ciśnienia wewnątrzbrzusznego, wewnętrzne nieprawidłowości jąder lub najądrzy i zaburzenia endokrynologiczne, a także anomalie anatomiczne (np. włókniste pasma w kanale pachwinowym lub nieprawidłowe ułożenie włókien mięśniowych kremasterycznych).
jądro gubernaculum jest strukturą, która przyczepia dolną część tuniki pochwowej do podstawy moszny., Uważa się, że gubernaculum pomaga w opadaniu jąder poprzez poszerzenie kanału pachwinowego i prowadzenie jąder w dół do moszny. W związku z tym sugerowano, że anomalie w tym przywiązaniu mogą przyczynić się do wnętrostwa.
wnętrostwo występuje często u pacjentów z zespołem śliwkowego brzucha i u pacjentów z gastroschisis; oba są związane ze zmniejszonym ciśnieniem wewnątrzbrzusznym. Teoria oparta na obniżonej presji nie wyjaśniła jednak większości przypadków wnętrostwa.,
inna teoria niedowładu jądra opiera się na wewnętrznych nieprawidłowościach jądra lub najądrza. Kilka badań wykazało, że nabłonek zarodkowy jąder nierozpuszczalnych może być histologicznie nieprawidłowy. Niepłodność jest związana z wnętrostwem, a ryzyko niepłodności wzrasta wraz ze stopniem maldescent.
, Badania wykazały wzrost stopnia nieprawidłowości najądrza w jądrach wewnątrzbrzusznych w porównaniu z łagodnymi przypadkami wnętrostwa. Sharma i wsp. zgłosili 8% przypadków całkowitej dysocjacji jąder u pacjentów z wnętrostwem.
postulowano nieprawidłowości w osi podwzgórze-przysadka-gonada jako możliwe Wyjaśnienie anomalii opadania jąder i nieprawidłowego rozwoju komórek zarodkowych. Badania endokrynologiczne na zwierzętach i u ludzi nie wyjaśniły w pełni patofizjologii niedowładu jąder., Przyczynowe zaburzenia hormonalne można znaleźć na różnych poziomach. To, że stan najczęściej dotyka jednej strony wskazuje, że zaburzenia endokrynologiczne mogą być częściowo odpowiedzialne, ale nie wyjaśnia całkowicie, dlaczego jądra nie schodzą normalnie.
trwające badania
mechanizmy molekularne, dzięki którym nowo określone jądro schodzi ze swojego położenia w tylnej części brzucha do moszny, są złożonym procesem, który prawdopodobnie obejmuje wiele czynników genetycznych, hormonalnych, środowiskowych i stochastycznych., Chociaż wyczerpujące wyjaśnienie nie zostało jeszcze wyjaśnione, kilka obserwacji sugeruje, że specyficzne loci genetyczne odgrywają ważną rolę w normalnym opadaniu jąder i występowaniu wnętrostwa.
Homozygotyczne mutanty do utraty HOXA10 i HOXA11 wykazują wnętrostwo. Oba geny należą do rodziny genów homeobox, które są silnie zachowane w trakcie ewolucji i odgrywają kluczową rolę w pozycjonowaniu anteroposterior w rozwijającym się zarodku., Wczesna orchiopeksja ratuje mutantów HOXA11 ze stanu bezpłodnego. Polimorfizmy HOXA10 zostały znalezione w ludzkich populacjach wnętrostwa, choć ich znaczenie funkcjonalne nie zostało jeszcze ustalone.
w literaturze wiele uwagi poświęcono insulinopodobnemu czynnikowi 3 (INSL3) i jego receptorowi, bogatemu w leucynę repeat-containing g protein-coupled receptor 8 (LGR8), określanemu również jako receptor peptydowy rodziny relaxin 2 (RXFP2) lub receptor g-protein-coupled wpływający na opadanie jąder (GREAT)., Homozygotyczne nokauty INSL3 lub LGR8 prowadzą do fenotypu obustronnych jąder wewnątrzbrzusznych. Podobnie jak w mysim modelu HOXA11, wczesna orchiopeksja INSL3-genetycznie wadliwych myszy pozwala na rozwój płodności.
chociaż niektórzy sugerują, że mutacje w genie INSL3 mogą nie odgrywać istotnej roli w ludzkim wnętrostwie, mutacja missense w INSL3 została znaleziona u pacjenta z wnętrostwem; ta mutacja powoduje niekonserwatywną substytucję aminokwasów., Badanie proof-of-principle nie zostało jeszcze przeprowadzone w celu ustalenia, czy mutacja INSL3 prowadzi do wnętrostwa.
Ayers i inni, opisując rodzinę, w której czterech chłopców miało izolowane obustronne wnętrostwo, zidentyfikowali homozygotyczną odmianę missense w RXFP2 u wszystkich czterech dotkniętych chorobą chłopców, z heterozygotycznością u rodziców. Nie znaleziono żadnego innego wariantu powiązanego z biologią jąder. Analiza funkcjonalna wykazała, że białko wariantu ma słabą ekspresję powierzchni komórki i nie wiąże się z INSL3., Wyniki potwierdziły pogląd, że warianty recesywne w RXFP2 leżą u podstaw wnętrostwa rodzinnego.
polimorfizmy LGR8 zostały zidentyfikowane zarówno w wnętrostwach, jak i w zdrowych populacjach ludzkich. Jedna z mutacji receptora znaleziona u pacjenta z wnętrostwem wykluczyła odpowiedź na stymulację ligandu in vitro.
w poszukiwaniu genetycznej przyczyny wnętrostwa, inne obszary zainteresowania obejmują mikrodelecje chromosomu Y, zwiększoną aktywność aromatazy i nieprawidłowości w genie guza Wilmsa (WT1).