leczenie osteoporozy i chorób zapalnych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, zespół Sjogrena i toczeń są opracowywane przy użyciu doświadczeń na zwierzętach. Choroby te i ich powikłania dotykają miliony ludzi.,
osteoporoza i choroby pokrewne
krzywica
choroba zwyrodnieniowa stawów
zapalna choroba stawów
modyfikacja odpowiedzi immunologicznej
Ochrona i zapobieganie
reumatoidalne zapalenie stawów
zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa
toczeń
zespół Sjogrena
Więcej informacji
osteoporoza i choroby pokrewne
osteoporoza jest częstym schorzeniem starszych mężczyzn i kobiet. Jest to spowodowane brakiem wysiłku nośnego, starzeniem się i niedoborem estrogenów. Ponieważ estrogen jest wytwarzany w tłuszczach, bardziej wpływa na osoby szczupłe., Kości stają się cienkie, ponieważ brakuje organicznego rusztowania, które zawiera wapń. Kobiety mogą być leczone estrogenami, a obie płcie powinny wykonywać ćwiczenia nośne, takie jak chodzenie i bieganie, ale często nie jest to wykonalne, a chorzy muszą radzić sobie z deformacją kręgosłupa (garb wdowy), zwiększonym ryzykiem złamań i bólem.,
badania na zwierzętach na owcach wykazały, że 20 minut dziennie łagodnych wibracji na tylnych nogach przez rok było nieszkodliwe i znacznie zwiększyło ich gęstość kości, a to odkrycie można wykorzystać do poprawy struktury kości pacjentów z osteoporozą. eksperymenty na zwierzętach zidentyfikowały Gen, Alox15, który wytwarza enzym wpływający na rozwój szkieletu u myszy. Wydaje się stymulować szlak, który sprzyja większemu odkładaniu się tłuszczu, ale mniej tworzeniu kości, a eksperymentalny lek, który blokuje szlak, zmniejsza utratę kości.,
amylina, hormon wytwarzany przez te same komórki B trzustki, które produkują insulinę, zapobiega utracie kości i wyjaśnia, dlaczego osoby z wczesną cukrzycą są podatne na osteoporozę, co ma konsekwencje terapeutyczne. Myszy z niedoborem amyliny obniżyły masę kości.
w 2003 roku zasugerowano, że istnieje składnik immunologiczny osteoporozy, przynajmniej u myszy. Utrata masy kostnej związana z estrogenem jest związana ze zbyt dużą liczbą limfocytów T we krwi, co wiąże się z niedoborem estrogenu., Limfocyty T wytwarzają czynnik martwicy nowotworu, który zwiększa liczbę osteoklastów, komórek, które rozkładają kość (kość podlega stałemu cyklowi tworzenia i rozpadu, ale do niedawna nikt nie wiedział, jak to reguluje). Z kolei Regulacja limfocytów T jest wywoływana przez białko układu odpornościowego zwane interferonem gammaANCHOR.
krzywica
Hipofosfatemia jest dziedziczną postacią krzywicy występującą u chłopców. Jest to spowodowane nadmiernym wydalaniem fosforanów przez nerki, a podobna choroba występuje u myszy., Naukowcy odkryli, że indometacyna, powszechnie stosowany przeciwzapalny środek przeciwbólowy, zapobiega utracie fosforanów, a lek jest już testowany u dzieci z chorąchor.
choroba zwyrodnieniowa stawów
choroba zwyrodnieniowa stawów jest częstą chorobą u osób starszych i jest najczęstszą przyczyną wymiany stawu biodrowego i kolanowego. Powoduje również bolesny obrzęk palców. Ma składnik genetyczny i jest bardziej powszechne u kobiet., Najwcześniejszym objawem choroby jest stopniowa utrata dużych cząsteczek zwanych proteoglikanami z powierzchni chrząstki stawowej, co powoduje zmniejszenie wytrzymałości mechanicznej chrząstki. W tym samym czasie inne komórki namnażają się i tworzą klastry. Następnie pęknięcia w chrząstce stopniowo rozwijać i pęknięcia są wypełnione tkanką włóknistą, prawdopodobnie w wyniku nieudanych prób przez komórki chrząstki do naprawy pęknięć. Wreszcie, struktury kostne, zwane osteofity, powstają na obrzeżach stawu. Efektem końcowym jest utrata funkcji stawów.,
wykorzystując naturalnie występujące zmutowane myszy z wadliwym genem kolagenu, eksperymenty na zwierzętach zidentyfikowały cząsteczkę sygnalizacyjną zaangażowaną w chorobę zwyrodnieniową stawów.
chociaż przyczyny choroby zwyrodnieniowej stawów są zróżnicowane, mutacje w dwóch typach kolagenów, typu IX I XI, są związane z wczesną postacią choroby zwyrodnieniowej stawów. Myszy z mutacją kolagenu typu XI mają związane z wiekiem zapalenie kości i stawów, a naukowcy odkryli, że te myszy miały zwiększone ilości białka zwanego DDR2 w chrząstce stawu kolanowego. Inhibitory sygnalizacji DDR2 mogą być przydatne jako leki na zapalenie stawów.,
W marcu 2005 roku dwie grupy badawcze wykazały, że wyłączenie jednego genu może zapobiec zniszczeniu chrząstki u zmodyfikowanej genetycznie myszy z chorobą zwyrodnieniową stawów. Podczas choroby człowieka chrząstka w stawach stopniowo się rozpada, a kluczowy składnik chrząstki zwany aggrecan, który pomaga tkance znieść obciążenie i oprzeć się kompresji, jest żuty przez enzymy z rodziny ADAMTS lub aggrecan. Myszy, którym brakuje części jednego takiego enzymu, ADAMTS5 (aggrecanase-2), są w dużej mierze chronione przed zniszczeniem chrząstki., Badania jako pierwsze pokazują, że mutacje w pojedynczym Genie mogą powstrzymać degradację chrząstki. sugerują, że leki mające na celu zahamowanie ludzkiej postaci ADAMTS5 mogą pomóc w walce z chorobą zwyrodnieniową stawów.
zapalne choroby stawów
zapalne choroby stawów obejmują reumatoidalne zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, zespół Sjogrena i toczeń. Istnieją pewne cechy i zabiegi, które są wspólne dla wszystkich tych warunków. Z wyjątkiem zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa, kobiety są częściej dotknięte niż mężczyźni., Skóra i inne narządy są często dotknięte, a warunki są teraz rozumiane jako spowodowane przez autoimmunizację – to znaczy, że ciało atakuje się. Wszystkie te warunki mają komponent genetyczny. Bardziej szczegółowe szczegóły badań w tych warunkach są szczegółowe poniżej.
modyfikując odpowiedź immunologiczną
Oba typy komórek odpornościowych, zwane komórkami B i limfocytami T, biorą udział w ataku na siebie, który tworzy odpowiedź autoimmunologiczną. Ponieważ są one również niezbędne do zwalczania infekcji, trudno jest zwilżyć je bez szkody., W 2001 roku naukowcy odkryli cząsteczkę, która robi to u myszy i która działa na oba typy komórek odpornościowych. Inna obiecująca linia badań pochodzi od zrozumienia i modyfikowania limfocytów T, białych komórek odpornościowych krwi, które atakują stawy niewłaściwie. Można temu zapobiec u myszy, blokując odpowiedź komórek na niski poziom tlenu przez inaktywację białka o nazwie HIF-1, co może prowadzić do powstania nowego leczenia., Inne podejście polega na stworzeniu „magicznej kuli”, która przenosi toksyczny lek, doksorubicynę, i celuje tylko w te limfocyty T, które atakują połączenia.
badania na myszach wyjaśniają, dlaczego nasilenie stanu zapalnego różni się u poszczególnych osób. Różne rodzaje białka o nazwie RAGE (receptor dla zaawansowanych produktów końcowych glikacji) istnieją w stawach, a RAGE wiąże się z innymi białkami o nazwie S100 / calgranulins. Stan zapalny można znacznie zmniejszyć, zapobiegając temu wiązaniu. Wściekłość może być również związana z innymi genami autoimmunologicznymi.,
Ochrona i zapobieganie
naturalny składnik konopi indyjskich, kanabidiol, który nie ma wpływu na nastrój lub świadomość, może być przydatny w leczeniu zapalnej choroby stawów; naukowcy odkryli, że chroni myszy przed poważnym uszkodzeniem stawów poprzez tłumienie kluczowych części ich odpowiedzi immunologicznej.
reumatoidalne zapalenie stawów
jedna linia badań pochodzi z badania stawów pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS), które mają nadmierne ilości enzymu zwanego synowioliną., Kiedy myszy zostały genetycznie zmodyfikowane, aby produkować za dużo tego enzymu, dostały chorobę, a kiedy zostały zaprojektowane, aby produkować za mało, były chronione przed RZS. Nadprodukcja zaburza również proces zwany apoptozą, w wyniku którego uszkodzone lub niepożądane komórki ulegają samozniszczeniu.
badanie na szczurach wykazało, że lek, m40403, naśladujący dysmutazę ponadtlenkową (SOD), naturalnie występujący związek w organizmie, zmniejszył o połowę uszkodzenia stawów i zmniejszył ilość stanów zapalnych o ponad 70%.,
wstrzyknięcie przeciwciał o nazwie anty-CD40 kontroluje postęp choroby u myszy z RZS oraz zmniejsza ból i obrzęk. Przeciwciało normalnie wzmacnia układ odpornościowy, więc odkrycie jest zastanawiające. Inny gen, który sprawia, że interleukina-13, po wstrzyknięciu do stawów myszy, zmniejsza stan zapalny u myszy z RZS i zapobiega go w normalnym miceANCHOR.
u około 1 na 40 pacjentów z RZS występuje mutacja w genie o nazwie ZAP-70. Myszy z tą mutacją mają typ limfocytów T, które zwykle tracą podczas rozwoju i cierpią na RZS, więc ich zbadanie może pomóc niektórym pacjentom.,
jednym z ważniejszych odkryć ostatnich lat jest odkrycie w 2001 roku, że zastrzyki hormonu zwanego wazoaktywnym peptydem jelitowym lub VIP zapobiegały obrzękom i niszczeniu stawów u myszy, a korzyść pozostała przez jakiś czas po zaprzestaniu wstrzykiwania. Leczenie to jest obecnie badane u pacjentów z RZS u ludzi.
najskuteczniejszą dotychczas terapią u myszy jest odkrycie w 2004 roku środka doświadczalnego, który blokuje białko CD139 na powierzchni limfocytów T i tym samym zmniejsza produkcję niszczących przeciwciał uszkadzających staw., Badania kliniczne są oczekiwane z zainteresowaniem.
zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa
zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa jest chorobą zapalną ścięgien, które łączą kręgi razem. Te stopniowo stają się skostniałe, a kręgosłup zapada się, powodując deformację. Pacjenci często cierpią dodatkowe zapalenie stawów w ich ręce i nogi, i mają choroby w innych układach narządów. Choroba jest silnie genetyczna, ale często wywołana przez infekcje., Myszy z wadliwą kopią genu o nazwie ank mają podobną chorobę i obecnie odkryto, że ten wadliwy gen powoduje niedobór chemicznego pirofosforanu w stawach. Ludzie mają podobny gen, a odkrycie może prowadzić do nowych podejść do leczenia.
toczeń
toczeń wpływa na skórę, stawy, naczynia krwionośne i inne narządy i tkanki. Ma składnik genetyczny, jest często wywoływany przez wirusy i może zagrażać życiu., Podobna choroba występuje u szczepu myszy, a ostatnio – począwszy od 2003 roku-przyniosło to wyniki, które znacznie zwiększyły zrozumienie ludzkiej choroby.
istnieje szczep myszy z toczniem. wykazano brak enzymu o nazwie Dnase1, który usuwa śmieci z komórek. Usunięcie białka sygnałowego układu odpornościowego, białka związanego z SLAM lub SAP, powoduje również toczeń. W 2001 r. zidentyfikowano Gen powodujący toczeń u myszy. Powoduje uszkodzenie enzymu zwanego Alfa-mannozydazą IIANCHOR., Naukowcy muszą teraz dowiedzieć się więcej o tym, w jaki sposób te substancje wchodzą w interakcje.
naukowcy zastosowali terapię genową, aby zapobiec rozwojowi tocznia u myszy poprzez zwiększenie poziomu składnika układu odpornościowego. Gen receptora znany jako Fc działa jak strażnik, pomagając utrzymać zdrowy układ odpornościowy zamiast takiego, który włącza się, jak to ma miejsce w przypadku chorób autoimmunologicznych.
u myszy i u ludzi z toczniem zmniejsza się produkcja receptora Fc. Terapia genowa odwróciła to i zapobiegła chorobie u szczepu myszy wrażliwych na toczeń, ale nie u myszy nieleczonych., Naukowcy spodziewają się, że ich odkrycie odnosi się do ludzi, ponieważ wydawało się, że nie ma poważnych niepożądanych skutków terapii w mice25.
cząsteczka białka, która ingeruje w miejsce, w którym działają przeciwciała, zmniejsza śmiertelność u myszy z toczniem genetycznym z 80% do 10% i praktycznie eliminuje uszkodzenie nerek, a lek uspokajający, Bz-423, zmniejsza częstość występowania powikłań nerek o 85%, podobnie jak lek przeciwnowotworowy, SAHAANCHOR.
pacjenci z toczniem często mają problemy neuropsychiatryczne, a ich pamięć jest czasami naruszona., Myszy z toczniem wykazały, dlaczego tak może być: układ odpornościowy wysyła przeciwciała obronne do mózgu i selektywnie zabija komórki pamięci. Efekt ten może być zablokowany przez lek memantyna, który jest stosowany w chorobie Alzheimeraanchor.
zespół Sjogrena
pacjenci z zespołem Sjogrena nie tylko mają objawy stawów, ale także mają suche oczy i niewystarczającą ślinę, ponieważ układ odpornościowy organizmu atakuje gruczoły produkujące wilgoć. Badając szczep myszy z chorobą, naukowcy zidentyfikowali białko, ICA69, które go powoduje., Usuwając Gen wytwarzający białko, naukowcy usunęli chorobę gruczołów łzowych i zmniejszyli chorobę śliny. Obecnie produkują szczepionkę, która zatrzymuje postęp choroby.
więcej informacji
National Osteoporosis Society
Arthritis Care UK
Arthritis Research Campaign
National Ankylosing Spondylitis Society
Maj 2005
- Rubin C, Turner AS, Bain s et al (2001) anabolizm: niskie sygnały mechaniczne wzmacniają kości długie., Nature, 412, 603
- Klein RF, Allard J, Avnur z et al (2004) Regulation of bone mass in mice by the lipoxygenase gene Alox15. Science 303, 229
- Kenner L, Hoebertz A, Beil T et al (2004) myszy pozbawione JunB są osteopeniczne z powodu autonomicznych komórek osteoblastów i osteoklastów. J Cell Biol 164, 613
- Cenci s, Toraldo G, Weitzmann mn et al (2003) niedobór estrogenu indukuje utratę kości poprzez zwiększenie proliferacji komórek T i długości życia poprzez transactivator indukowany IFN-gamma klasy II., Proc Nat Acad Sci 100, 10405
- Baum M Loleh S, Saini NJ et al (2003) Korekcja defektu transportu fosforanów w kanalikach proksymalnych u myszy Hyp in vivo i in vitro z zastosowaniem indometacyny Proc Nat Acad Sci 100, 11098
- Baum m Loleh S, Saini NJ et al (2003) Korekcja defektu transportu fosforanów w kanalikach proksymalnych u myszy Hyp in vivo i in vitro z zastosowaniem indometacyny.Indomethacin proc nat Acad sci 100, 11098
- Xu L, Peng H, Wu d, hu K et al (2005) , aktywacja receptora domeny Dyskoidynowej 2 indukuje ekspresję metaloproteinazy matrycowej 13 związanej z chorobą zwyrodnieniową stawów u myszy. J. Biol. Chem., 280, 548
- Stanton H, Rogerson FM, East CJ et al (2005) ADAMTS5 jest główną aggrekanazą w chrząstce myszy in vivo i in vitro. Nature 34, 648
- Wang H, Marsters SA, Baker T et al (2001) interakcje TACI-ligand są wymagane do aktywacji komórek T i zapalenia stawów wywołanego kolagenem u myszy. Nature Immunology 2, 632
- Cramer T, Yamanishi Y, Clausen BE et al (2003) HIF-1ALPHA jest niezbędny w zapaleniu komórek mieloidalnych., Cell 112, 645
- Casares S, Stan AC, Bona CA, Brumeanu T-D (2001) redukcja swoista antygenowo komórek T przez doksorubicynę dostarczoną przez rekombinowaną Chimerę MHC II-peptydową. Nature Biotechnology 19, 142
- Hofmann MA, Drury S, Hudson bi et al (2002) wściekłość i zapalenie stawów: polimorfizm G82S wzmacnia odpowiedź zapalną. Geny i odporność 3, 123
- Malfait m, Gallily R, P. F. Sumariwalla RPF et al (2000) niepsychoaktywny Składnik cannabidiol jest doustnym lekiem przeciwartretycznym w zapaleniu stawów wywołanym kolagenem mysim., Proc Nat Acad sci 9, 7, 9561
- Amano T, Yamasaki S, Yagishita N et al (2003) Synoviolin/Hrd1, ligaza ubikwitynowa E3, jako nowy czynnik chorobotwórczy dla artropatii. Geny Dev. 17, 2436
- Salvemini D, La Mazzon E, Dugo L et al (2001) Poprawa choroby stawów w szczurzym modelu zapalenia stawów wywołanego kolagenem przez m40403, mimetyczną dysmutazę ponadtlenkową. Arthritis & Rheumatism 44, 2909
- Mauri C, Mars LT, Londei M (2000) aktywność terapeutyczna agonistycznych przeciwciał monoklonalnych przeciwko CD40 w przewlekłym autoimmunologicznym procesie zapalnym., Nature Medicine 6, 673
- Woods JM, Amin MA, Katschke KJ Jr et al (2002) interleukina-13 terapia genowa zmniejsza stan zapalny, unaczynienie i zniszczenie kości w artretyzmie indukowanym adiuwantem szczura. Human Gene Therapy 13, 381
- Sakaguchi N, Takahashi T, Hata h et al (2003) zmieniony wybór limfocytów T grasicy z powodu mutacji genu ZAP-70 powoduje autoimmunologiczne zapalenie stawów u myszy. Nature 426, 454
- Delgado m, Abad C, Martinez C (2001) wazoaktywny peptyd jelitowy zapobiega eksperymentalnemu zapaleniu stawów poprzez obniżanie zarówno autoimmunologicznych, jak i zapalnych składników choroby., Nature Medicine 17, 563
- Seo SK, Choi JH, Kim YH et al (2004) 4-IBB-pośredniczy immunoterapii reumatoidalnego zapalenia stawów. Nature Medicine 10, 1088
- Ho AM, Johnson MD, Kingsley DM (2000) rola genu ANK myszy w kontroli zwapnienia tkanek i zapalenia stawów. Science 289, 265
- Napirei M, Karsunky H, B Zevnik B et al (2000) cechy tocznia rumieniowatego układowego u myszy z niedoborem Dnase1. Nature Genetics 25, 177
- Hron JD, Caplan L, Gerth AJ et al (2004) SH2D1A reguluje t-zależną autoimmunizację humoralną., J Exp Med 200, 261
- Chui D, Sellakumar G, Green RS et al (2001) genetyczna przebudowa glikozylacji białek in vivo indukuje choroby autoimmunologiczne. Proc Nat Acad sci 98, 1142
- McGaha TL, Sorrentino B, Ravetch JV (2005) Restoration of tolerance in toczeń by targeted inhibitor receptor expression. Science 307, 590
- Marino m, Ruvo M, De Falco S, Fassina G (2000) profilaktyka tocznia rumieniowatego układowego u myszy z MRL/lpr przez podanie peptydu wiążącego immunoglobuliny., Nature Biotechnology 18, 735
- Blatt NB, Bednarski JJ, Warner RE, et al (2002) benzodiazepiny-induced superoxide signals B cell apoptosis: mechanistic insight and potential therapeutic utility J. Clin. Inwestuj. 110, 1123
- Reilly CM, Mishra N, Miller JM et al (2004) Modulation of renal disease in MRL / lpr mouse by suberoylanilide hydroxamic acid. J. Immunol. 173, 4171
- Czeslawa K, De Giorgio L, Nakaoka T et al (2004) Congition and immunity: niwecznik upośledza pamięć., Odporność 21, 179
- Winer s, Astsaturov I, Cheung R et al (2002) pierwotny zespół Sjogrena i niedobór ICA69. Lancet, 360, 1063
Ostatnio edytowane: 21.04.10 18:50