Choroby kości i stawów

leczenie osteoporozy i chorób zapalnych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, zespół Sjogrena i toczeń są opracowywane przy użyciu doświadczeń na zwierzętach. Choroby te i ich powikłania dotykają miliony ludzi.,
osteoporoza i choroby pokrewne
krzywica
choroba zwyrodnieniowa stawów
zapalna choroba stawów
modyfikacja odpowiedzi immunologicznej
Ochrona i zapobieganie
reumatoidalne zapalenie stawów
zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa
toczeń
zespół Sjogrena
Więcej informacji

osteoporoza i choroby pokrewne

osteoporoza jest częstym schorzeniem starszych mężczyzn i kobiet. Jest to spowodowane brakiem wysiłku nośnego, starzeniem się i niedoborem estrogenów. Ponieważ estrogen jest wytwarzany w tłuszczach, bardziej wpływa na osoby szczupłe., Kości stają się cienkie, ponieważ brakuje organicznego rusztowania, które zawiera wapń. Kobiety mogą być leczone estrogenami, a obie płcie powinny wykonywać ćwiczenia nośne, takie jak chodzenie i bieganie, ale często nie jest to wykonalne, a chorzy muszą radzić sobie z deformacją kręgosłupa (garb wdowy), zwiększonym ryzykiem złamań i bólem.,
badania na zwierzętach na owcach wykazały, że 20 minut dziennie łagodnych wibracji na tylnych nogach przez rok było nieszkodliwe i znacznie zwiększyło ich gęstość kości, a to odkrycie można wykorzystać do poprawy struktury kości pacjentów z osteoporozą. eksperymenty na zwierzętach zidentyfikowały Gen, Alox15, który wytwarza enzym wpływający na rozwój szkieletu u myszy. Wydaje się stymulować szlak, który sprzyja większemu odkładaniu się tłuszczu, ale mniej tworzeniu kości, a eksperymentalny lek, który blokuje szlak, zmniejsza utratę kości.,
amylina, hormon wytwarzany przez te same komórki B trzustki, które produkują insulinę, zapobiega utracie kości i wyjaśnia, dlaczego osoby z wczesną cukrzycą są podatne na osteoporozę, co ma konsekwencje terapeutyczne. Myszy z niedoborem amyliny obniżyły masę kości.
w 2003 roku zasugerowano, że istnieje składnik immunologiczny osteoporozy, przynajmniej u myszy. Utrata masy kostnej związana z estrogenem jest związana ze zbyt dużą liczbą limfocytów T we krwi, co wiąże się z niedoborem estrogenu., Limfocyty T wytwarzają czynnik martwicy nowotworu, który zwiększa liczbę osteoklastów, komórek, które rozkładają kość (kość podlega stałemu cyklowi tworzenia i rozpadu, ale do niedawna nikt nie wiedział, jak to reguluje). Z kolei Regulacja limfocytów T jest wywoływana przez białko układu odpornościowego zwane interferonem gammaANCHOR.

krzywica

Hipofosfatemia jest dziedziczną postacią krzywicy występującą u chłopców. Jest to spowodowane nadmiernym wydalaniem fosforanów przez nerki, a podobna choroba występuje u myszy., Naukowcy odkryli, że indometacyna, powszechnie stosowany przeciwzapalny środek przeciwbólowy, zapobiega utracie fosforanów, a lek jest już testowany u dzieci z chorąchor.

choroba zwyrodnieniowa stawów

choroba zwyrodnieniowa stawów jest częstą chorobą u osób starszych i jest najczęstszą przyczyną wymiany stawu biodrowego i kolanowego. Powoduje również bolesny obrzęk palców. Ma składnik genetyczny i jest bardziej powszechne u kobiet., Najwcześniejszym objawem choroby jest stopniowa utrata dużych cząsteczek zwanych proteoglikanami z powierzchni chrząstki stawowej, co powoduje zmniejszenie wytrzymałości mechanicznej chrząstki. W tym samym czasie inne komórki namnażają się i tworzą klastry. Następnie pęknięcia w chrząstce stopniowo rozwijać i pęknięcia są wypełnione tkanką włóknistą, prawdopodobnie w wyniku nieudanych prób przez komórki chrząstki do naprawy pęknięć. Wreszcie, struktury kostne, zwane osteofity, powstają na obrzeżach stawu. Efektem końcowym jest utrata funkcji stawów.,
wykorzystując naturalnie występujące zmutowane myszy z wadliwym genem kolagenu, eksperymenty na zwierzętach zidentyfikowały cząsteczkę sygnalizacyjną zaangażowaną w chorobę zwyrodnieniową stawów.
chociaż przyczyny choroby zwyrodnieniowej stawów są zróżnicowane, mutacje w dwóch typach kolagenów, typu IX I XI, są związane z wczesną postacią choroby zwyrodnieniowej stawów. Myszy z mutacją kolagenu typu XI mają związane z wiekiem zapalenie kości i stawów, a naukowcy odkryli, że te myszy miały zwiększone ilości białka zwanego DDR2 w chrząstce stawu kolanowego. Inhibitory sygnalizacji DDR2 mogą być przydatne jako leki na zapalenie stawów.,
W marcu 2005 roku dwie grupy badawcze wykazały, że wyłączenie jednego genu może zapobiec zniszczeniu chrząstki u zmodyfikowanej genetycznie myszy z chorobą zwyrodnieniową stawów. Podczas choroby człowieka chrząstka w stawach stopniowo się rozpada, a kluczowy składnik chrząstki zwany aggrecan, który pomaga tkance znieść obciążenie i oprzeć się kompresji, jest żuty przez enzymy z rodziny ADAMTS lub aggrecan. Myszy, którym brakuje części jednego takiego enzymu, ADAMTS5 (aggrecanase-2), są w dużej mierze chronione przed zniszczeniem chrząstki., Badania jako pierwsze pokazują, że mutacje w pojedynczym Genie mogą powstrzymać degradację chrząstki. sugerują, że leki mające na celu zahamowanie ludzkiej postaci ADAMTS5 mogą pomóc w walce z chorobą zwyrodnieniową stawów.

zapalne choroby stawów

zapalne choroby stawów obejmują reumatoidalne zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, zespół Sjogrena i toczeń. Istnieją pewne cechy i zabiegi, które są wspólne dla wszystkich tych warunków. Z wyjątkiem zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa, kobiety są częściej dotknięte niż mężczyźni., Skóra i inne narządy są często dotknięte, a warunki są teraz rozumiane jako spowodowane przez autoimmunizację – to znaczy, że ciało atakuje się. Wszystkie te warunki mają komponent genetyczny. Bardziej szczegółowe szczegóły badań w tych warunkach są szczegółowe poniżej.

modyfikując odpowiedź immunologiczną

Oba typy komórek odpornościowych, zwane komórkami B i limfocytami T, biorą udział w ataku na siebie, który tworzy odpowiedź autoimmunologiczną. Ponieważ są one również niezbędne do zwalczania infekcji, trudno jest zwilżyć je bez szkody., W 2001 roku naukowcy odkryli cząsteczkę, która robi to u myszy i która działa na oba typy komórek odpornościowych. Inna obiecująca linia badań pochodzi od zrozumienia i modyfikowania limfocytów T, białych komórek odpornościowych krwi, które atakują stawy niewłaściwie. Można temu zapobiec u myszy, blokując odpowiedź komórek na niski poziom tlenu przez inaktywację białka o nazwie HIF-1, co może prowadzić do powstania nowego leczenia., Inne podejście polega na stworzeniu „magicznej kuli”, która przenosi toksyczny lek, doksorubicynę, i celuje tylko w te limfocyty T, które atakują połączenia.
badania na myszach wyjaśniają, dlaczego nasilenie stanu zapalnego różni się u poszczególnych osób. Różne rodzaje białka o nazwie RAGE (receptor dla zaawansowanych produktów końcowych glikacji) istnieją w stawach, a RAGE wiąże się z innymi białkami o nazwie S100 / calgranulins. Stan zapalny można znacznie zmniejszyć, zapobiegając temu wiązaniu. Wściekłość może być również związana z innymi genami autoimmunologicznymi.,

Ochrona i zapobieganie

naturalny składnik konopi indyjskich, kanabidiol, który nie ma wpływu na nastrój lub świadomość, może być przydatny w leczeniu zapalnej choroby stawów; naukowcy odkryli, że chroni myszy przed poważnym uszkodzeniem stawów poprzez tłumienie kluczowych części ich odpowiedzi immunologicznej.

reumatoidalne zapalenie stawów

jedna linia badań pochodzi z badania stawów pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS), które mają nadmierne ilości enzymu zwanego synowioliną., Kiedy myszy zostały genetycznie zmodyfikowane, aby produkować za dużo tego enzymu, dostały chorobę, a kiedy zostały zaprojektowane, aby produkować za mało, były chronione przed RZS. Nadprodukcja zaburza również proces zwany apoptozą, w wyniku którego uszkodzone lub niepożądane komórki ulegają samozniszczeniu.
badanie na szczurach wykazało, że lek, m40403, naśladujący dysmutazę ponadtlenkową (SOD), naturalnie występujący związek w organizmie, zmniejszył o połowę uszkodzenia stawów i zmniejszył ilość stanów zapalnych o ponad 70%.,
wstrzyknięcie przeciwciał o nazwie anty-CD40 kontroluje postęp choroby u myszy z RZS oraz zmniejsza ból i obrzęk. Przeciwciało normalnie wzmacnia układ odpornościowy, więc odkrycie jest zastanawiające. Inny gen, który sprawia, że interleukina-13, po wstrzyknięciu do stawów myszy, zmniejsza stan zapalny u myszy z RZS i zapobiega go w normalnym miceANCHOR.
u około 1 na 40 pacjentów z RZS występuje mutacja w genie o nazwie ZAP-70. Myszy z tą mutacją mają typ limfocytów T, które zwykle tracą podczas rozwoju i cierpią na RZS, więc ich zbadanie może pomóc niektórym pacjentom.,
jednym z ważniejszych odkryć ostatnich lat jest odkrycie w 2001 roku, że zastrzyki hormonu zwanego wazoaktywnym peptydem jelitowym lub VIP zapobiegały obrzękom i niszczeniu stawów u myszy, a korzyść pozostała przez jakiś czas po zaprzestaniu wstrzykiwania. Leczenie to jest obecnie badane u pacjentów z RZS u ludzi.
najskuteczniejszą dotychczas terapią u myszy jest odkrycie w 2004 roku środka doświadczalnego, który blokuje białko CD139 na powierzchni limfocytów T i tym samym zmniejsza produkcję niszczących przeciwciał uszkadzających staw., Badania kliniczne są oczekiwane z zainteresowaniem.

zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa

zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa jest chorobą zapalną ścięgien, które łączą kręgi razem. Te stopniowo stają się skostniałe, a kręgosłup zapada się, powodując deformację. Pacjenci często cierpią dodatkowe zapalenie stawów w ich ręce i nogi, i mają choroby w innych układach narządów. Choroba jest silnie genetyczna, ale często wywołana przez infekcje., Myszy z wadliwą kopią genu o nazwie ank mają podobną chorobę i obecnie odkryto, że ten wadliwy gen powoduje niedobór chemicznego pirofosforanu w stawach. Ludzie mają podobny gen, a odkrycie może prowadzić do nowych podejść do leczenia.

toczeń

toczeń wpływa na skórę, stawy, naczynia krwionośne i inne narządy i tkanki. Ma składnik genetyczny, jest często wywoływany przez wirusy i może zagrażać życiu., Podobna choroba występuje u szczepu myszy, a ostatnio – począwszy od 2003 roku-przyniosło to wyniki, które znacznie zwiększyły zrozumienie ludzkiej choroby.
istnieje szczep myszy z toczniem. wykazano brak enzymu o nazwie Dnase1, który usuwa śmieci z komórek. Usunięcie białka sygnałowego układu odpornościowego, białka związanego z SLAM lub SAP, powoduje również toczeń. W 2001 r. zidentyfikowano Gen powodujący toczeń u myszy. Powoduje uszkodzenie enzymu zwanego Alfa-mannozydazą IIANCHOR., Naukowcy muszą teraz dowiedzieć się więcej o tym, w jaki sposób te substancje wchodzą w interakcje.
naukowcy zastosowali terapię genową, aby zapobiec rozwojowi tocznia u myszy poprzez zwiększenie poziomu składnika układu odpornościowego. Gen receptora znany jako Fc działa jak strażnik, pomagając utrzymać zdrowy układ odpornościowy zamiast takiego, który włącza się, jak to ma miejsce w przypadku chorób autoimmunologicznych.
u myszy i u ludzi z toczniem zmniejsza się produkcja receptora Fc. Terapia genowa odwróciła to i zapobiegła chorobie u szczepu myszy wrażliwych na toczeń, ale nie u myszy nieleczonych., Naukowcy spodziewają się, że ich odkrycie odnosi się do ludzi, ponieważ wydawało się, że nie ma poważnych niepożądanych skutków terapii w mice25.
cząsteczka białka, która ingeruje w miejsce, w którym działają przeciwciała, zmniejsza śmiertelność u myszy z toczniem genetycznym z 80% do 10% i praktycznie eliminuje uszkodzenie nerek, a lek uspokajający, Bz-423, zmniejsza częstość występowania powikłań nerek o 85%, podobnie jak lek przeciwnowotworowy, SAHAANCHOR.
pacjenci z toczniem często mają problemy neuropsychiatryczne, a ich pamięć jest czasami naruszona., Myszy z toczniem wykazały, dlaczego tak może być: układ odpornościowy wysyła przeciwciała obronne do mózgu i selektywnie zabija komórki pamięci. Efekt ten może być zablokowany przez lek memantyna, który jest stosowany w chorobie Alzheimeraanchor.

zespół Sjogrena

pacjenci z zespołem Sjogrena nie tylko mają objawy stawów, ale także mają suche oczy i niewystarczającą ślinę, ponieważ układ odpornościowy organizmu atakuje gruczoły produkujące wilgoć. Badając szczep myszy z chorobą, naukowcy zidentyfikowali białko, ICA69, które go powoduje., Usuwając Gen wytwarzający białko, naukowcy usunęli chorobę gruczołów łzowych i zmniejszyli chorobę śliny. Obecnie produkują szczepionkę, która zatrzymuje postęp choroby.

więcej informacji

National Osteoporosis Society

Arthritis Care UK
Arthritis Research Campaign
National Ankylosing Spondylitis Society
Maj 2005

  1. Rubin C, Turner AS, Bain s et al (2001) anabolizm: niskie sygnały mechaniczne wzmacniają kości długie., Nature, 412, 603
  2. Klein RF, Allard J, Avnur z et al (2004) Regulation of bone mass in mice by the lipoxygenase gene Alox15. Science 303, 229
  3. Kenner L, Hoebertz A, Beil T et al (2004) myszy pozbawione JunB są osteopeniczne z powodu autonomicznych komórek osteoblastów i osteoklastów. J Cell Biol 164, 613
  4. Cenci s, Toraldo G, Weitzmann mn et al (2003) niedobór estrogenu indukuje utratę kości poprzez zwiększenie proliferacji komórek T i długości życia poprzez transactivator indukowany IFN-gamma klasy II., Proc Nat Acad Sci 100, 10405
  5. Baum M Loleh S, Saini NJ et al (2003) Korekcja defektu transportu fosforanów w kanalikach proksymalnych u myszy Hyp in vivo i in vitro z zastosowaniem indometacyny Proc Nat Acad Sci 100, 11098
  6. Baum m Loleh S, Saini NJ et al (2003) Korekcja defektu transportu fosforanów w kanalikach proksymalnych u myszy Hyp in vivo i in vitro z zastosowaniem indometacyny.Indomethacin proc nat Acad sci 100, 11098
  7. Xu L, Peng H, Wu d, hu K et al (2005) , aktywacja receptora domeny Dyskoidynowej 2 indukuje ekspresję metaloproteinazy matrycowej 13 związanej z chorobą zwyrodnieniową stawów u myszy. J. Biol. Chem., 280, 548
  8. Stanton H, Rogerson FM, East CJ et al (2005) ADAMTS5 jest główną aggrekanazą w chrząstce myszy in vivo i in vitro. Nature 34, 648
  9. Wang H, Marsters SA, Baker T et al (2001) interakcje TACI-ligand są wymagane do aktywacji komórek T i zapalenia stawów wywołanego kolagenem u myszy. Nature Immunology 2, 632
  10. Cramer T, Yamanishi Y, Clausen BE et al (2003) HIF-1ALPHA jest niezbędny w zapaleniu komórek mieloidalnych., Cell 112, 645
  11. Casares S, Stan AC, Bona CA, Brumeanu T-D (2001) redukcja swoista antygenowo komórek T przez doksorubicynę dostarczoną przez rekombinowaną Chimerę MHC II-peptydową. Nature Biotechnology 19, 142
  12. Hofmann MA, Drury S, Hudson bi et al (2002) wściekłość i zapalenie stawów: polimorfizm G82S wzmacnia odpowiedź zapalną. Geny i odporność 3, 123
  13. Malfait m, Gallily R, P. F. Sumariwalla RPF et al (2000) niepsychoaktywny Składnik cannabidiol jest doustnym lekiem przeciwartretycznym w zapaleniu stawów wywołanym kolagenem mysim., Proc Nat Acad sci 9, 7, 9561
  14. Amano T, Yamasaki S, Yagishita N et al (2003) Synoviolin/Hrd1, ligaza ubikwitynowa E3, jako nowy czynnik chorobotwórczy dla artropatii. Geny Dev. 17, 2436
  15. Salvemini D, La Mazzon E, Dugo L et al (2001) Poprawa choroby stawów w szczurzym modelu zapalenia stawów wywołanego kolagenem przez m40403, mimetyczną dysmutazę ponadtlenkową. Arthritis & Rheumatism 44, 2909
  16. Mauri C, Mars LT, Londei M (2000) aktywność terapeutyczna agonistycznych przeciwciał monoklonalnych przeciwko CD40 w przewlekłym autoimmunologicznym procesie zapalnym., Nature Medicine 6, 673
  17. Woods JM, Amin MA, Katschke KJ Jr et al (2002) interleukina-13 terapia genowa zmniejsza stan zapalny, unaczynienie i zniszczenie kości w artretyzmie indukowanym adiuwantem szczura. Human Gene Therapy 13, 381
  18. Sakaguchi N, Takahashi T, Hata h et al (2003) zmieniony wybór limfocytów T grasicy z powodu mutacji genu ZAP-70 powoduje autoimmunologiczne zapalenie stawów u myszy. Nature 426, 454
  19. Delgado m, Abad C, Martinez C (2001) wazoaktywny peptyd jelitowy zapobiega eksperymentalnemu zapaleniu stawów poprzez obniżanie zarówno autoimmunologicznych, jak i zapalnych składników choroby., Nature Medicine 17, 563
  20. Seo SK, Choi JH, Kim YH et al (2004) 4-IBB-pośredniczy immunoterapii reumatoidalnego zapalenia stawów. Nature Medicine 10, 1088
  21. Ho AM, Johnson MD, Kingsley DM (2000) rola genu ANK myszy w kontroli zwapnienia tkanek i zapalenia stawów. Science 289, 265
  22. Napirei M, Karsunky H, B Zevnik B et al (2000) cechy tocznia rumieniowatego układowego u myszy z niedoborem Dnase1. Nature Genetics 25, 177
  23. Hron JD, Caplan L, Gerth AJ et al (2004) SH2D1A reguluje t-zależną autoimmunizację humoralną., J Exp Med 200, 261
  24. Chui D, Sellakumar G, Green RS et al (2001) genetyczna przebudowa glikozylacji białek in vivo indukuje choroby autoimmunologiczne. Proc Nat Acad sci 98, 1142
  25. McGaha TL, Sorrentino B, Ravetch JV (2005) Restoration of tolerance in toczeń by targeted inhibitor receptor expression. Science 307, 590
  26. Marino m, Ruvo M, De Falco S, Fassina G (2000) profilaktyka tocznia rumieniowatego układowego u myszy z MRL/lpr przez podanie peptydu wiążącego immunoglobuliny., Nature Biotechnology 18, 735
  27. Blatt NB, Bednarski JJ, Warner RE, et al (2002) benzodiazepiny-induced superoxide signals B cell apoptosis: mechanistic insight and potential therapeutic utility J. Clin. Inwestuj. 110, 1123
  28. Reilly CM, Mishra N, Miller JM et al (2004) Modulation of renal disease in MRL / lpr mouse by suberoylanilide hydroxamic acid. J. Immunol. 173, 4171
  29. Czeslawa K, De Giorgio L, Nakaoka T et al (2004) Congition and immunity: niwecznik upośledza pamięć., Odporność 21, 179
  30. Winer s, Astsaturov I, Cheung R et al (2002) pierwotny zespół Sjogrena i niedobór ICA69. Lancet, 360, 1063

Ostatnio edytowane: 21.04.10 18:50

Share

Dodaj komentarz

Twój adres email nie zostanie opublikowany. Pola, których wypełnienie jest wymagane, są oznaczone symbolem *