Abstract: bone marrow Fibrosis (BMF) is a histological find in a wide range of diseases, including malignancies, endocrine disorders, autoimmune diseases, and infections. Autoimmunologiczne włóknienie szpiku (aimf) jest niezbyt częstą etiologią BMF; może być wtórne do zdefiniowanej choroby autoimmunologicznej lub może być pierwotne w przypadku braku klinicznie zdiagnozowanej choroby autoimmunologicznej, ale obecności serologicznych dowodów autoprzeciwciał., Rozróżnienie między pierwotną włókniną szpiku (PMF) a AIMF nienowotworową ma ogromne znaczenie, ponieważ rokowanie i możliwości terapeutyczne są różne. Rozróżnienie to może być jednak skomplikowane przez nakładające się ustalenia w 2 podmiotach chorobowych. Tutaj, wykorzystując przypadek pacjenta z BMF w ustawieniu idiopatycznej plamicy małopłytkowej i autoimmunologicznej niedokrwistości hemolitycznej, przedstawiamy systematyczne podejście do rozróżniania PMF i AIMF.,
wprowadzenie
zwłóknienie szpiku kostnego (BMF) może wynikać z wielu schorzeń, od nowotworów złośliwych do nienowotworowych, takich jak zakażenia, zaburzenia endokrynologiczne i choroby autoimmunologiczne (Tabela 1).1 BMF jest często spotykany w leczeniu nowotworów hematologicznych, w tym nowotworów mieloproliferacyjnych (MPNs), zespołu mielodysplastycznego (MDS), chorób komórek tucznych i rzadko w chorobach limfoproliferacyjnych. Najczęstszą przyczyną BMF jest pierwotne włóknienie szpiku (PMF).,Należy jednak pamiętać, że BMF jest również powiązany z klinicznym stosowaniem agonistów receptora trombopoetyny.4
autoimmunologiczna włóknienie szpiku (Aimf) jest rzadką etiologią BMF i najczęściej towarzyszą jej inne choroby autoimmunologiczne, takie jak toczeń rumieniowaty układowy i reumatoidalne zapalenie stawów. Gdy BMF jest związany z określoną chorobą autoimmunologiczną, jest określany jako wtórny aimf.Jednakże, w przypadku braku pierwotnej choroby autoimmunologicznej powodującej BMF, ale obecności serologicznych dowodów autoimmunizacji, określa się ją jako pierwotną AIMF., Pierwotne AIMF jest często związane z łagodnymi warunkami hematologicznymi, takimi jak autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna, idiopatyczna plamica małopłytkowa (ITP) i zespół Evansa.Badania wykazały, że do 40% pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną ma BMF, przy czym większość pacjentów wykazuje Minimalne zwłóknienie retykuliny.7,8
konieczne jest rozróżnienie AIMF od PMF, ponieważ przebieg kliniczny, implikacja prognostyczna i opcje leczenia są znacznie różne., Zdolność do rozróżniania jednostek chorobowych 2 jest często skomplikowana przez nakładające się cechy patologiczne i fakt, że zaburzenia autoimmunologiczne, takie jak obecność serologii autoimmunologicznych, można zidentyfikować w obu jednostkach.,9 mechanizmy zależne od cytokin napędzają BMF zarówno w AIMF, jak i PMF; jednak przeważające źródło cytokin—w tym transformujący czynnik wzrostu beta (TGF-β), interferon gamma (IFN-γ), interleukina 8 (IL-8), IL-2, IL-17 i lipocalin-2 (LCN2)—prawdopodobnie różni się, cytokiny pochodzące z agregatów limfoidalnych napędzają AIMF, a cytokiny pochodzące z megakariocytów i płytek pośredniczących w zwłóknieniu w PMF.1,10-12 ostatecznie, klonalność jest cechą definiującą PMF, a mutacja sterownika (jak2, MPL lub CALR) znajduje się w 90% przypadków.,13,14
kryteria morfologiczne, które faworyzują AIMF, a nie PMF, jak zaproponowali Vergara-Lluri i współpracownicy, są następujące:
1. Rzadkość lub brak reakcji leukoerytroblastycznej we krwi obwodowej, w tym brak komórek łzy, jądrzastych krwinek czerwonych (RBC) i blastów;
2. Brak eozynofilii obwodowej lub bazofilii;
3. Łagodny stopień BMF (Zwykle MF1);
4. Brak miażdżycy i zmian kostnych;
5., Obecność szpiku kostnego charakteryzującego się przerostem erytroidalnym i megakariocytowym (vs przerost granulocytarny w PMF);
5. Obecność agregatów limfatycznych oraz
6. Brak cech dysplastycznych w żadnej z linii, zwłaszcza megakariocytów.15
te kryteria odróżniają AIMF od PMF; jednak rozróżnienie może pozostać mgliste, gdy nie wszystkie kryteria są spełnione., W tych scenariuszach ważne jest, aby wziąć pod uwagę cały obraz kliniczny w kontekście, w tym prezentację kliniczną, linię czasową przebiegu choroby, Wyniki oceny autoprzeciwciał, odkrycia patologiczne szpiku kostnego i wyniki badań chromosomalnych / genetycznych. Poniżej przedstawiamy przypadek domniemanego aimf z towarzyszącą autoimmunologiczną anemią hemolityczną i ITP, Aby zilustrować proces rozróżniania między PMF i AIMF.
przypadek
Prezentacja kliniczna
57-letni mężczyzna trafił do naszej kliniki na konsultację dotyczącą przewlekłej małopłytkowości., Stwierdzono u niego liczbę płytek krwi 10 000 / µL 15 lat wcześniej, ale nie poddano go ocenie. Został stracony na obserwacji, bez żadnych powikłań krwotocznych. Po 10 latach zdiagnozowano niedoczynność tarczycy i zainicjowano lewotyroksynę. W tym czasie nadal miał małopłytkowość i postawiono mu diagnozę plamicy małopłytkowej; nie rozpoczęto leczenia. Kilka miesięcy temu przedstawił swojemu miejscowemu hematologowi skargi na duszność, zawroty głowy, zawroty głowy, obrzęk kostki i łatwe siniaki. Nie odnotowano żadnych objawów konstytucyjnych. Stwierdzono, że poziom hemoglobiny wynosi 6.,8 g / dL i liczba płytek krwi 1000 / µL, z prawidłową liczbą białych krwinek i z różnicą. Otrzymał transfuzję krwinek czerwonych i płytek krwi, co doprowadziło do ustąpienia objawów.
ocena laboratoryjna
pacjenta oceniano pod kątem objawów choroby hematologicznej i choroby reumatologicznej; odpowiednie wyniki badań laboratoryjnych przedstawiono w tabeli 2.,
patologia
ręczny przegląd rozmazu obwodowego nie ujawnił żadnych dowodów na leukoerytroblastozę (nukleotydowe krwinki czerwone, niedojrzałe komórki granulocytarne) i brak dowodów na aglutynację, rouleaux lub polichromazję. Zabieg aspiracji szpiku kostnego wywołał suchy efekt tap. Biopsja wykazała szpik hiperkomórkowy (90%) z hematopoezą trójliniową i pełnym dojrzewaniem; odnotowano również nieproporcjonalny wzrost atypowych megakariocytów widzianych pojedynczo i w klastrach, z pleomorfizmem charakteryzującym się hipolobowanymi i ogniskowo hiperlobowanymi jądrami., Kilka małych agregatów limfocytowych zawierało limfocyty CD3 + T i CD20 + B. Nie stwierdzono dysplazji ani nadmiaru komórek osocza. Barwienie retykuliną wykazywało umiarkowane do znaczącego zwłóknienie retykuliny (MF2-3/3), a barwienie trichromem było ujemne dla zwłóknienia kolagenu.
ocena pierwotnego zwłóknienia szpiku
badania nad nowotworem mieloproliferacyjnym były w dużej mierze niezauważalne. Wielkość śledziony była prawidłowa na podstawie osiowej tomografii komputerowej. Cytogenetyka krwi obwodowej wykazała prawidłowy kariotyp., Sekwencjonowanie 44 mieloidalnych genów w komórkach krwi obwodowej wykazało mutację GATA2 o nieznanym znaczeniu z częstością alleli wariantowych wynoszącą 49%, co sugeruje pochodzenie germinalne. JAK2, MPL i CALR były typu dzikiego.
przebieg kliniczny
pacjent został poddany badaniu prednizonu w dawce 20 mg na dobę dla przypuszczalnego AIMF. Po 1 miesiącu leczenia liczba komórek anemicznych i małopłytkowych powróciła do wartości prawie prawidłowych. Prednizon był zwężany, a pacjent będzie obserwowany, aby zapewnić trwałość jego odpowiedzi hematologicznej.,
dyskusja
AIMF jest odrębną jednostką charakteryzującą się rozproszonym BMF, z rozpoznawalnymi cechami morfologicznymi i klinicznymi różniącymi się od PMF. Co ważniejsze, AIMF jest łagodnym stanem z dobrym rokowaniem. BMF jest często odkrywany podczas oceny niewyjaśnionych cytopenii. Szczególnie ważne jest określenie etiologii BMF, ponieważ diagnoza dyktuje rokowanie i wpływa na plan terapeutyczny. PMF jest ujemnym BCR-ABL1 MPN związanym z postępującym przebiegiem klinicznym i złym rokowaniem u większości pacjentów., Mediana przeżycia pacjentów z PMF i choroby wysokiego ryzyka zgodnie z Międzynarodowym Prognostic Scoring System (IPSS) jest mniej niż 2 lata, i hematopoietic przeszczep komórek macierzystych (HSCT) jest jedyną opcją leczniczą.Natomiast AIMF 16,17 ma korzystne rokowanie, z cytopeniami, które zazwyczaj reagują na krótki kurs kortykosteroidów.18 przypadek, który tutaj przedstawiliśmy, podkreśla proces rozróżniania między PMF i AIMF, z kluczowymi cechami wyróżniającymi wymienionymi w tabeli 3.,
cytokiny, takie jak TGF-β, platelet-derived growth factor (PDGF), vascular endothelial growth factor (VEGF), IFN-γ, IL-8, IL-2, IL-17 i LCN2, jak również potencjalna aktywacja układu dopełniacza, uważa się, że działają w zgodzie w celu promowania osadzania włóknistego, ale badano je przede wszystkim w modelu PMF.19 ostatecznie środowisko proinflammatory / profibrogenic stymuluje fibroblasty nieklonalne do wytwarzania nadmiernych ilości macierzy pozakomórkowej złożonej z proteoglikanów, w tym Laminin, kolagenów i siarczanu heparyny, powodując rozwój zwłóknienia., W PMF uważa się, że złośliwy klon napędza ten proces poprzez patologiczne sygnalizację jak-STAT, która promuje uwalnianie cytokin zapalnych i fibrogennych z megakariocytów. Mechanizm pobudzania uwalniania cytokin w AIMF nie jest dobrze poznany, ale uważa się, że jest to spowodowane nieprawidłową aktywacją limfocytów CD8+.1,12,20-22
reakcja leukoerytroblastyczna we krwi obwodowej, charakteryzująca się formami łez, jądrami RBC i krążącymi blastami, jest klasyczną cechą PMF. W serii przypadków AIMF tylko u 1 z 26 pacjentów wystąpiła reakcja leukoerytroblastyczna.,15 większość przypadków AIMF wykazuje hiperkomórkowy szpik z przerostem erytroidalnym i (lub) przerostem megakariocytowym. Rozrost granulocytarny jest mniej powszechny, ale często spotykany u PMF. Chociaż hematopoeza intrasinusoidalna występuje prawie we wszystkich przypadkach AIMF, jest ona mniej głęboka niż ta obserwowana w PMF. Większość przypadków AIMF wykazuje łagodne włóknienie retykuliny (MF1), z niewielką liczbą przypadków (~10%) charakteryzujących się umiarkowanym lub znaczącym zwłóknieniem (MF2/3)., Nacieki limfocytowe z mieszaniną limfocytów CD3 + i CD20+ obserwuje się praktycznie we wszystkich przypadkach AIMF, głównie w postaci nieparatrabekularnych agregatów limfocytów T. Brak atypowych megakariocytów jest prawdopodobnie najważniejszym kryterium, które pomaga odróżnić AIMF i PMF; dziwnie ukształtowane atypowe megakariocyty z hiperchromazją i ciasnym tworzeniem klastrów są patognomonicznymi cechami PMF. Pierwotne i wtórne AIMF mają te same cechy morfologiczne.,5,6,10,15,23
rozróżnienie między rozpoznaniem PMF a jednym z AIMF jest kwestionowane przede wszystkim przez 2 czynniki: (1) subtelne różnice w morfologii szpiku kostnego i (2) możliwą obecność autoprzeciwciał w PMF. Zgodnie z klasyfikacją Światowej Organizacji Zdrowia rozpoznanie PMF wymaga obecności proliferacji megakariocytowej i atypii, której towarzyszy retykulina i / lub umiarkowane lub zaznaczone włóknienie kolagenu.Oczywiście sama patologia szpiku kostnego w wielu przypadkach nie wskazuje jednoznacznie na diagnozę., Na przykład u naszego pacjenta znaczne zwłóknienie retykuliny może sugerować diagnozę, podczas gdy nacieki limfocytowe wspierałyby diagnozę aimf, a atypia megakariocytowa wspierałaby diagnozę PMF. W retrospektywnych analizach pacjentów z rozpoznaniem AIMF stwierdzono pokrywanie się cech patologicznych PMF i AIMF. Te cechy patologiczne nie są spójne wśród pacjentów i często nie jest możliwe spełnienie pełnego zestawu kryteriów diagnostycznych.,6,10,15,18
drugim mylącym czynnikiem diagnostycznym jest wysoka częstość występowania zjawisk autoimmunologicznych związanych z PMF. Chociaż w AIMF spodziewana jest obecność towarzyszącej choroby autoimmunologicznej lub serologicznych dowodów autoprzeciwciał, zazwyczaj udokumentowanych dodatnim wynikiem testu przeciwjądrowego, czynnika reumatoidalnego lub bezpośredniego wyniku testu antyglobulinowego, żadna z tych serologiów nie jest specyficzna dla AIMF.,W szwedzkim badaniu porównującym 11 039 pacjentów z MPN z 43 550 dopasowanymi grupami kontrolnymi, u pacjentów z istniejącą zdefiniowaną chorobą autoimmunologiczną stwierdzono zwiększone o 20% ryzyko rozwoju MPN. Choroby autoimmunologiczne związane z tym zwiększonym ryzykiem były ITP, choroba Leśniowskiego-Crohna, polymalgia rheumatica, giant cell arteritis, zespół Reitera i niedokrwistość aplastyczna. Związek między chorobami autoimmunologicznymi i MPN pozostaje jednak niejasny i prawdopodobnie bierze w nim udział wiele czynników., Jedną z hipotez jest to, że zapalenie związane z chorobą autoimmunologiczną napędza transformację nowotworową. Alternatywnie, nakładanie się chorób autoimmunologicznych i MPN można przypisać nakładaniu się podatności genetycznej i środowiskowej. Możliwe jest również, że leczenie chorób autoimmunologicznych, w tym leki przeciwzapalne i immunosupresyjne, zmieniają środowisko komórkowe szpiku kostnego, co z kolei przyspiesza rozwój MPNs.Ponadto, autoprzeciwciała są często wykrywane u pacjentów z PMF., W badaniu z udziałem 100 pacjentów z PMF, policytemią prawdziwą MF (PPV–MF) lub trombocytemią pierwotną MF (PET-MF), 45% uzyskało pozytywny wynik w bezpośrednim teście antyglobulinowym, a 15% miało wykrywalne przeciwciała przeciwpłytkowe. Dodatni wynik bezpośredniego testu antyglobulinowego nie korelował z poziomem hemoglobiny lub zależnością od transfuzji. Podobnie, obecność przeciwciał przeciwpłytkowych nie korelowała z niską liczbą płytek krwi. Dodatnie wyniki serologii autoimmunologicznej nie były związane z oceną BMF lub kategorią ryzyka.,11
ze względu na niemożność w niektórych przypadkach wyraźnego rozróżnienia między PMF i AIMF na podstawie cech patologicznych i samego badania przeciwciał, szczególnie ważna jest ocena pełnego obrazu klinicznego. Prezentacje są zupełnie inne w 2 podmiotach. Zarówno często obecne z cytopenias; jednak, pacjenci, którzy PMF ogólnie obecny z znacznie większym obciążeniem objawów, w tym objawy konstytucyjne, i często z wyniszczające zmęczenie i rozproszony ból kości.,26 pacjentów z AIMF często mają minimalną symptomatologię, która może być bezpośrednią konsekwencją niedokrwistości, gdy jest obecna. Splenomegalia może być również czynnikiem wyróżniającym. Jedno z badań wykazało, że ponad 60% pacjentów z PMF miało wyczuwalną śledzionę ponad 6 cm poniżej lewego marginesu żebrowego.Inny raport oszacował, że 10% pacjentów z PMF ma objawowe powiększenie śledziony w momencie rozpoznania i że 50% nabywa go w okresie 4 lat.Natomiast powiększenie śledziony rzadko jest objawem klinicznym AIMF i, jeśli jest obecne, jest zwykle minimalne i bezobjawowe.,10
chociaż wyniki badań patologicznych szpiku kostnego nie zawsze są całkowicie diagnostyczne dla PMF, objawy krwi obwodowej Zwykle wspierają proces mielofthisic PMF. Leukoerytroblastoza krwi obwodowej, jak również krwinki czerwone z łzami (dakrocyty), poikilocytoza, eozynofilia i bazofilia, są klasycznymi wynikami w PMF i zazwyczaj nie występują w AIMF.23
Klonalność jest głównym czynnikiem odróżniającym PMF i AIMF., W 1967, ono znajdować że PMF jak także inne MPNs wywodzą się od pojedynczy krwiotwórczy progenitor komórki macierzystej który jest w stanie dawać początek klonalnej populacji chore komórki z proliferacyjną przewagą nad normalnymi komórkami. Ta aberrantowa hematopoeza klonalna narusza normalną poliklonalną hematopoezę i ostatecznie prowadzi do stanu niewydolności szpiku kostnego.W ostatniej dekadzie ujawniono, że mutacje w 3 genach sterownika (JAK2, CALR i MPL) występują w 90% przypadków PMF.,30 dodatkowe mutacje w epigenetycznych genach regulujących, takich jak ASXL1, TET2 i DNMT3A, są związane z PMF i były zaangażowane w ewolucję klonalną i progresję choroby.Mutacja sterownika nie jest wykrywana w mniej niż 10% przypadków PMF, a mutacje podklonalne nie są obserwowane w około 20%, co może stanowić wyzwanie w różnicowaniu PMF i aimf.13,14,32
ostatecznie odpowiedź na leczenie może często pomóc klinicystom w rozszyfrowaniu podstawowej przyczyny BMF. Cytopenias związane z AIMF często reagują na krótki kurs kortykosteroidów., W badaniu obejmującym 32 pacjentów z AIMF, cytopenia 29 pacjentów odpowiedziały na leczenie, a u jednej trzeciej wystąpiła odpowiedź w ciągu zaledwie 2 tygodni po leczeniu kortykosteroidami. U pacjentów, u których nie wystąpiła odpowiedź na leczenie lub u których odpowiedź była minimalna, skuteczne było inne leczenie immunosupresyjne, takie jak dożylna immunoglobulina, azatiopryna lub cyklofosfamid.Zazwyczaj leczenie kortykosteroidami nie wyrównuje ani cytopenii, ani objawów ogólnoustrojowych PMF., Jedynym leczeniem PMF obecnie zatwierdzonym przez Amerykańską Agencję Żywności i leków jest inhibitor jak ruksolitynib (Jakafi, Incyte), który oferuje znaczną korzyść w łagodzeniu objawów i zmniejszaniu wielkości śledziony. Jednak korzyść ta jest równoważona przez potencjalne pogorszenie cytopenii.
w Aimf leczenie kortykosteroidami i innymi lekami immunosupresyjnymi często prowadzi do regresji BMF. W oryginalnym opisie aimf, cytopenia u 6 z 7 leczonych pacjentów całkowicie znormalizowały się w ciągu 1 do 3 miesięcy po rozpoczęciu stosowania prednizonu w dawce początkowej 1 mg / kg mc., U wszystkich pacjentów z odpowiedzią kliniczną stwierdzono zmniejszenie BMF; jednak nie u wszystkich nastąpiło całkowite ustąpienie BMF, co wskazuje, że sam mikrośrodowiskowy wpływ zwłóknienia szpiku kostnego nie był odpowiedzialny za obserwowane cytopeny.Leczenie kortykosteroidami w PMF nie prowadzi w sposób wiarygodny do regresji BMF i z wyjątkiem HSCT, większość terapii-w tym ruksolitynib – nie skutecznie rozwiązuje tego problemu patologicznego.,W badaniu COMFORT-II (kontrolowane badanie włóknienia szpiku z zastosowaniem doustnego inhibitora kinazy Janus-associated Kinase Treatment-II), w którym oceniano ruksolitynib w porównaniu z najlepszą dostępną terapią u pacjentów z MF, nie stwierdzono wpływu ruksolitynibu na histopatologię szpiku kostnego.Kolejne badania wykazały niewielkie zmniejszenie BMF u niewielkiej podgrupy pacjentów po 2 latach leczenia ruksolitynibem.35,36 HSCT u pacjentów z MF związanym z MPN może spowodować całkowite ustąpienie BMF w ciągu 6 miesięcy od przeszczepu., Spośród 57 pacjentów z PMF, PPV-MF lub PET-MF, MF0/1 uzyskano w 30.dniu po wszczepieniu U 21%, a w 100. dniu po wszczepieniu u 54%. Ustępowanie BMF korelowało ze zwiększonym współczynnikiem przeżycia całkowitego po 5 latach wynoszącym 96% u pacjentów z MF0/1 i 57% u pacjentów z MF2/3 w 100.dniu po wszczepieniu implantu.37
szczególnie interesujące jest opracowanie terapii przeciwmibrotycznych dla BMF związanych z MPN (Tabela 4). Kilka czynników ocenianych w badaniach klinicznych to: pirfenidon (Esbriet, Genentech), PRM-151, inhibitory TGF-β i inhibitory lizylooksydazy-podobne 2 (LOXL2)., Wykazano, że pirfenidon, lek przeciwpibrotyczny stosowany w leczeniu idiopatycznego włóknienia płuc, hamuje proliferację fibroblastów, zapobiegając odkładaniu się białek macierzy pozakomórkowej i modulując aktywność cytokin.Pirfenidon specjalnie moduluje aktywność cytokin leżących u podstaw PMF, w tym TGF-β, PDGF i czynnika martwicy nowotworu alfa i dlatego wydaje się być potencjalnym kandydatem do leczenia PMF. Jednak badanie II Fazy pirfenidonu w PMF nie wykazało znaczącej aktywności biologicznej ani klinicznej.,W modelach przedklinicznych wykazano, że PRM-151, rekombinowana postać ludzkiej pentraksyny 2—regulatora naprawy tkanek poprzez promowanie różnicowania makrofagów—zapobiega i odwraca BMF.Jest on obecnie oceniany w wieloośrodkowym, wieloramiennym badaniu fazy 2 u pacjentów z PMF. Długoterminowa analiza PRM-151 w 72 tygodniach wykazała, że ma skuteczność w zmniejszaniu BMF o co najmniej 1 stopień, łagodzeniu niedokrwistości i trombocytopenii w podgrupie leczonych pacjentów oraz zmniejszaniu rozmiaru śledziony i zmniejszaniu ciężaru objawów u odsetka pacjentów (NCT01981850).,Wyniki sugerują, że ten nowy środek przeciwmibrotyczny może zmniejszyć destrukcyjne działanie BMF, co skutkuje znaczącymi wynikami klinicznymi.
cytokina TGF-β ma 3 izoformy, przy czym TGF-β1 wydaje się być najbardziej aktywnym mediatorem w patogenezie BMF. TGF-β1 jest wydzielany głównie przez megakariocyty i płytki krwi, a także przez inne komórki szpiku kostnego i poprzez zaangażowanie receptora poznawczego aktywuje szlak sygnałowy SMAD regulujący transkrypcję genów zależnych od TGF-β. Poprzez ten szlak, TGF-β1 Promuje BMF przez indukowanie pozakomórkowego osadzania matrycy., Osiąga to poprzez zwiększenie produkcji kolagenu i proteoglikanów oraz zmniejszenie degradacji matrycy poprzez hamowanie metaloproteinaz matrycy.W PMF wykazano, że sygnalizacja TGF-β faworyzuje złośliwą hematopoezę klonalną nad normalną poliklonalną hematopoezą, a inhibitory tego szlaku mogą złagodzić represywne działanie TGF-β na prawidłową hematopoezę.Skrócone badanie fazy 1 fresolimumabu, przeciwciała monoklonalnego anty-TGF-β, w PMF wykazało wykonalność podejścia anty-TGF-β., U 3 pacjentów otrzymujących fresolimumab nie obserwowano działań toksycznych ograniczających dawkę. W przypadku jednego pacjenta poprawa niedokrwistości była wystarczająca do osiągnięcia niezależności od transfuzji. Jednak w tym małym badaniu leczenie fresolimumabem nie wiązało się ze zmniejszeniem komórkowości szpiku kostnego ani zwłóknieniem.W badaniach prospektywnych oceniano również inhibitory LOXL2, takie jak przeciwciało monoklonalne simtuzumab. Oksydazy lizylowe krzyżują się z białkami macierzy pozakomórkowej elastyny i kolagenu i dlatego są niezbędne do produkcji i obrotu tkanki łącznej., Wykazano, że oksydazy lizylowe wykazują nadmierną ekspresję w PMF i dlatego wydają się być realnym celem terapeutycznym.Jednakże w badaniu fazy 2 simtuzumabu w monoterapii lub w skojarzeniu z ruksolitynibem u pacjentów z PMF, PPV-MF lub PET-MF nie obserwowano korzyści klinicznych lub konsekwentnego zmniejszenia BMF po 24 tygodniach leczenia.46
AIMF i PMF są odrębnymi jednostkami, ale nakładanie się ich szpiku kostnego i cech klinicznych może stanowić wyzwanie diagnostyczne dla klinicysty., Istotne jest, aby wziąć pod uwagę prezentację kliniczną oprócz wyników laboratoryjnych, patologicznych i molekularnych, aby odróżnić te 2 różne diagnozy. Konieczna jest ścisła współpraca między klinicystą i hematopatologiem. Ze względu na korzystniejszy przebieg kliniczny aimf i jego reakcję na kortykosteroidy, zidentyfikowanie tej mniej częstej przyczyny BMF ma istotne implikacje dla leczenia i wyników.
ujawnienia
autorzy nie mają żadnych ujawnień do zgłaszania.
1. Kuter DJ, Bain B, Mufti G, Bagg A, Hasserjian RP., Zwłóknienie szpiku kostnego: Patofizjologia i znaczenie kliniczne zwiększonych włókien podścieliskowych szpiku kostnego. Br J Haematol. 2007;139(3):351-362.
2. Fu B, Jaso JM, Sargent RL, et al. Zwłóknienie szpiku kostnego u pacjentów z pierwotnymi zespołami mielodysplastycznymi ma wartość prognostyczną przy użyciu obecnych terapii i nowych systemów stratyfikacji ryzyka. Mod Pathol. 2014;27(5):681-689.
3. Etienne a, Gruson B, Chatelain D, et al. Zwłóknienie mielofibrosis-associated lymphoproliferative disease: retrospektywne badanie 16 przypadków i przegląd literatury . Adv Hematol. doi:10.1155/2009/179847.
5., Koduri PR, Parvez m, Kaza S, Vanajakshi S. autoimmunologiczna włóknienie szpiku w toczniu rumieniowatym raport dwóch przypadków i przegląd literatury. Indian J Hematol Blood Transfus. 2016;32(3):368-373.
7. Ettrup MS, Jensen AO, Engebjerg MC, et al. Zawartość retykuliny i kolagenu w szpiku kostnym u pacjentów z przewlekłą immunologiczną plamicą małopłytkową dorosłych: Duńskie badanie ogólnokrajowe. Am J Hematol. 2010;85(12):930-934.
8. Rizvi H, Butler T, Calaminici M, et al., United Kingdom Immunology trombocytopenia registry: retrospektywna ocena zwłóknienia szpiku kostnego u dorosłych pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną i korelacja z wynikami klinicznymi. Br J Haematol. 2015;169(4):590-594.
11. Barcellini W, Iurlo A, Radice T, et al. Zwiększona częstość występowania zjawisk autoimmunologicznych w włóknieniu szpiku: związek z cechami klinicznymi i morfologicznymi oraz z wzorami cytokin immunoregulacyjnych. Leuk Res. 2013;37(11):1509-1515.
16. de Melo Campos P. pierwotne włóknienie szpiku: aktualne możliwości terapeutyczne. Rev Biustonosze Hematol Hemoter., 2016;38(3):257-263.
19. Hasselbalch HC. Rola cytokin w inicjacji i progresji włóknienia szpiku. Cytokine Growth Factor Rev. 2013;24(2):133-145.
22. Gleitz HFE, Kramann R, Schneider RK. Understanding deregulated cellular and molecular dynamics in the hematopoietic stem cell niszy rozwijać nowatorskich therapeutics for bone marrow fibrosis. J Pathol. 2018;245(2):138-146.
24. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. 2016 rewizja Światowej Organizacji Zdrowia klasyfikacji nowotworów szpikowych i ostrej białaczki. Krew. 2016;127(20):2391-2405.
26., Mitra D, Kaye JA, Piecoro LT, et al. Objawy obciążenia i splenomegaly u pacjentów z mielofibrosis w Stanach Zjednoczonych: retrospektywny medical record review. Cancer Med. 2013;2(6):889-898.
27. Varki a, Lottenberg R, Griffith R, Reinhard E. zespół idiopatycznej włóknienia szpiku. Przegląd kliniczny z naciskiem na zmienne prognostyczne przewidujące przeżycie. Medycyna (Baltimore). 1983;62(6):353-371.
28. Randhawa J, Ostojic A, Vrhovac R, Atallah E, Verstovsek S., Powiększenie śledziony w włóknieniu szpiku-nowe możliwości terapii i potencjał terapeutyczny inhibitorów kinazy Janus 2. J Hematol Oncol. 2012;5:43.
29. Tefferi A. Historia zaburzeń mieloproliferacyjnych: przed i po Dameszku. Białaczka. 2008;22(1):3-13.
30. Alshemmari Sh, Rajan R, Emadi A. Molecular pathogenesis and clinical significance of driver mutations in primary myelofibrosis: a review. Med Princ Pract. 2016;25(6):501-509.
31. Song J, Hussaini M, Zhang H, et al., Porównanie profili mutacyjnych pierwotnej włóknienia szpiku, czerwienicy prawdziwej i istotnej trombocytozy. Am J Clin Pathol. 2017;147(5):444-452.
36. Kvasnicka HM, Thiele J, Bueso-Ramos CE, et al. Wpływ pięcioletniego leczenia ruksolitynibem na morfologię szpiku kostnego u pacjentów z włóknieniem szpiku i porównanie z najlepszą dostępną terapią . Krew. 2013; 122(21) (suppl).
37. Kröger N, Zabelina T, Alchalby H, et al. Dynamika regresji zwłóknienia szpiku kostnego przewiduje przeżycie po allogenicznym przeszczepieniu komórek macierzystych w przypadku włóknienia szpiku. Przeszczep Szpiku Biol., 2014;20(6):812-815.
42. Agarwal a, Morrone K, Bartenstein M, Zhao ZJ, Verma a, Goel S. zwłóknienie szpiku kostnego w pierwotnym włóknieniu szpiku: mechanizmy patogenne i rola TGF-β. Stem Cell Investig. 2016;3:5.
46. Verstovsek S, Savona MR, Mesa RA, et al. Badanie II Fazy simtuzumabu u pacjentów z pierwotną, po policytemią prawdziwą lub po trombocytemią samoistną zwłóknieniem szpiku. Br J Haematol. 2017;176(6):939-949.