Ostrzeżenia
zawarte w części „środki ostrożności”
środki ostrożności
ostra niewydolność nerek
przypadki ostrej niewydolności nerek zgłaszano u pacjentów z podstawową chorobą nerek, którzy otrzymali niewłaściwie duże dawki famviru ze względu na ich czynność nerek. Zaleca się zmniejszenie dawki podczas podawania FAMVIR pacjentom z zaburzeniami czynności nerek .,
informacje o poradach dla pacjentów
poinformuj pacjenta, aby przeczytał Etykietę pacjenta zatwierdzoną przez FDA (informacje o pacjencie).
nie ma dowodów, że FAMVIR wpłynie na zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Jednak pacjenci, u których podczas przyjmowania leku FAMVIR występują zawroty głowy, senność, splątanie lub inne zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego, powinni powstrzymać się od prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.
ponieważ FAMVIR zawiera laktozę (tabletki FAMVIR 125 mg, 250 mg i 500 mg zawierają laktozę 26, 9 mg, 53, 7 mg i 107.,4 mg, odpowiednio), pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami nietolerancji galaktozy, ciężkim niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy powinni skonsultować się z lekarzem przed przyjęciem FAMVIR.
opryszczka wargowa (opryszczka wargowa)
pacjentom należy zalecić rozpoczęcie leczenia jak najwcześniejszym objawem lub objawem nawrotu opryszczki wargowej (np. mrowienie, swędzenie, pieczenie, ból lub zmiana chorobowa). Należy poinformować pacjentów, że leczenie opryszczki nie powinno przekraczać 1 dawki. Pacjentów należy poinformować, że FAMVIR nie jest lekarstwo na opryszczkę.,
opryszczka narządów płciowych
pacjentów należy poinformować, że FAMVIR nie jest lekiem na opryszczkę narządów płciowych. Nie ma danych oceniających, czy FAMVIR zapobiegnie przenoszeniu infekcji na innych. Ponieważ opryszczka narządów płciowych jest chorobą przenoszoną drogą płciową, pacjenci powinni unikać kontaktu ze zmianami lub stosunek płciowy, gdy zmiany i / lub objawy są obecne, aby uniknąć zarażenia partnerów. Opryszczka narządów płciowych jest często przenoszona w przypadku braku objawów poprzez bezobjawowe wirusowe rzucanie. W związku z tym należy poradzić pacjentom, aby stosowali bezpieczniejsze praktyki seksualne.,
jeśli wskazane jest leczenie epizodyczne nawracającej opryszczki narządów płciowych, należy zalecić pacjentom rozpoczęcie leczenia przy pierwszym objawie lub objawie epizodu.
brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności przewlekłej terapii supresyjnej trwającej dłużej niż 1 rok.
półpasiec (półpasiec)
brak danych dotyczących leczenia rozpoczętego po upływie 72 godzin od wystąpienia wysypki półpasiec. Należy zalecić pacjentom rozpoczęcie leczenia jak najszybciej po rozpoznaniu półpaśca.,
Niekliniczna Toksykologia
Rakotwórczość, mutageneza, zaburzenia płodności
Rakotwórczość
przeprowadzono dwuletnie badania rakotwórczości z żywieniem famcyklowiru na szczurach i myszach. Zwiększenie częstości występowania gruczolakoraka sutka (częsty guz u zwierząt z tego szczepu) obserwowano u samic szczurów otrzymujących dużą dawkę 600 mg/kg mc./dobę (1,1 do 4,5 x ekspozycja ogólnoustrojowa u ludzi po podaniu zalecanej całkowitej dawki doustnej w zakresie od 500 mg do 2000 mg, na podstawie porównania pola pod krzywą stężenia w osoczu dla pencyklowiru)., Nie obserwowano zwiększenia częstości występowania nowotworów u samców szczurów leczonych dawkami do 240 mg / kg mc./dobę (0, 7 do 2, 7 x AUC u ludzi) ani u samców i samic myszy otrzymujących dawki do 600 mg/kg mc. / dobę (0, 3 do 1, 2 x AUC u ludzi).
mutageneza
Famcyklowir i pencyklowir (aktywny metabolit famcyklowiru) zostały przebadane pod kątem genotoksyczności w zestawie testów in vitro i In vivo. Famcyklowir i pencyklowir w badaniach in vitro nie wykazały mutacji genowych u bakterii (S. typhimurium i E., coli) i nieplanowaną syntezę DNA w komórkach ssaków hela 83 (w dawkach odpowiednio do 10 000 i 5 000 mcg/płytkę). Famcyklowir był również ujemny w teście chłoniaka u myszy L5178Y (5000 µg/mL), teście mikrojąderkowym in vivo u myszy (4800 mg/kg) i badaniu śmiertelności dominującej u szczurów (5000 mg / kg). Famcyklowir wywołał wzrost poliploidalności w ludzkich limfocytach in vitro przy braku uszkodzenia chromosomów (1200 µg / mL). Pencyklowir był dodatni w teście l5178y chłoniaka myszy pod kątem mutacji genów/aberracji chromosomalnych, z aktywacją metaboliczną i bez niej (1000 µg/mL)., W ludzkich limfocytach pencyklowir powodował aberracje chromosomalne przy braku aktywacji metabolicznej (250 µg/mL). Pencyklowir powodował zwiększenie częstości występowania mikrojąder w szpiku kostnym myszy in vivo po podaniu dożylnym w dawkach silnie toksycznych dla szpiku kostnego (500 mg / kg mc.), ale nie po podaniu doustnym.
zaburzenia płodności
toksyczność jąder obserwowano u szczurów, myszy i psów po wielokrotnym podaniu famcyklowiru lub pencyklowiru., Zmiany w jądrach obejmowały zanik kanalików nasiennych, zmniejszenie liczby plemników i (lub) zwiększenie częstości występowania plemników z nieprawidłową morfologią lub zmniejszoną ruchliwością. Stopień toksycznego wpływu na rozrodczość samców był związany z dawką i czasem ekspozycji. U samców szczurów obserwowano zmniejszenie płodności po 10 tygodniach podawania dawki 500 mg/kg mc. / dobę (1, 4 do 5, 7 x AUC u ludzi). Po długotrwałym podawaniu leku (26 tygodni) nie obserwowano działania toksycznego na plemniki i jądra u szczurów, wynoszącego 50 mg / kg mc. / dobę (0, 15 do 0, 6 x ogólnoustrojowa ekspozycja u ludzi na podstawie porównania AUC)., Toksyczność jąder obserwowano po przewlekłym podawaniu myszom (104 tygodnie) i psom (26 tygodni) w dawkach odpowiednio 600 mg/kg mc./dobę (0, 3 do 1, 2 x AUC u ludzi) i 150 mg/kg mc./dobę (1, 3 do 5, 1 x AUC u ludzi).
famcyklowir nie wpływał na ogólną sprawność reprodukcyjną ani płodność samic szczurów w dawkach do 1000 mg / kg mc. / dobę(2, 7 do 10, 8 X AUC u ludzi).,
dwa badania kontrolowane placebo z udziałem łącznie 130 zdrowych mężczyzn z prawidłowym profilem plemników w 8-tygodniowym okresie wyjściowym i nawracającą opryszczką narządów płciowych otrzymujących doustnie FAMVIR (250 mg dwa razy na dobę) (n=66) lub placebo (N=64) przez 18 tygodni nie wykazały istotnego wpływu na liczbę plemników, ruchliwość lub morfologię podczas leczenia lub podczas 8-tygodniowej obserwacji.
stosowanie w określonych populacjach
ciąża
ciąża Kategoria B
Po podaniu doustnym famcyklowir (prolek) przekształca się w pencyklowir (aktywny lek)., Nie przeprowadzono odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań dotyczących stosowania famcyklowiru lub pencyklowiru u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach dotyczących wpływu na rozwój zarodka i płodu, w których stosowano famcyklowir i pencyklowir w dawkach większych niż maksymalna zalecana dawka u ludzi (MRHD) i narażenie u ludzi, nie obserwowano niekorzystnego wpływu na rozwój zarodka i płodu. Ze względu na to, że badania na zwierzętach dotyczące wpływu na reprodukcję nie zawsze pozwalają przewidzieć odpowiedź na leczenie u ludzi, famcyklowir należy stosować w okresie ciąży tylko w razie potrzeby.
w badaniach na zwierzętach dotyczących wpływu na reprodukcję ciężarne szczury i króliki otrzymywały famcyklowir doustnie w dawkach (do 1000 mg/kg mc./dobę) od 2, 7 do 10.,8 razy (szczury) i 1, 4 do 5, 4 razy (króliki) ekspozycji ogólnoustrojowej u ludzi na podstawie AUC. Nie obserwowano niekorzystnego wpływu na rozwój zarodka i płodu. W innych badaniach ciężarne szczury i króliki otrzymywały dożylnie famcyklowir w dawkach (360 mg/kg mc./dobę) od 1,5 do 6 razy (szczury) i (120 mg/kg mc./dobę) od 1,1 do 4,5 razy (króliki) lub pencyklowir w dawkach (80 mg/kg mc./dobę) od 0,3 do 1,3 razy (szczury) i (60 mg/kg mc./dobę) od 0,5 do 2,1 razy (króliki) w porównaniu z MRHD. Nie obserwowano niekorzystnego wpływu na rozwój zarodka i płodu.,
raportowanie narażenia na ciążę
aby monitorować wyniki matczyno-płodowe kobiet w ciąży narażonych na FAMVIR, Novartis Pharmaceuticals Corporation utrzymuje system raportowania ciąży FAMVIR. Lekarze są zachęcani do zgłaszania swoich pacjentów dzwoniąc pod numer 1-888-NOW-NOVA (669-6682).
matki karmiące
nie wiadomo, czy famcyklowir (prolek) lub pencyklowir (aktywny lek) przenikają do mleka kobiecego. Po doustnym podaniu famcyklowiru karmiącym szczurom, pencyklowir przenika do mleka matki w stężeniach większych niż obserwowane w osoczu., Brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania FAMVIR u niemowląt. FAMVIR nie powinien być stosowany u matek karmiących, chyba że potencjalne korzyści są uważane za przeważające potencjalne ryzyko związane z leczeniem.
stosowanie u dzieci
skuteczność FAMVIR nie została ustalona u pacjentów pediatrycznych. Profil farmakokinetyczny i bezpieczeństwo stosowania amcyklowiru (granulat doświadczalny zmieszany z OraSweet® lub tabletkami) badano w 3 badaniach otwartych.,
badanie 1 było badaniem farmakokinetyki i bezpieczeństwa stosowania pojedynczej dawki u niemowląt w wieku od 1 miesiąca do < w wieku 1 roku z aktywnym zakażeniem wirusem herpes simplex (HSV) lub z ryzykiem zakażenia wirusem HSV. Do badania włączono osiemnastu uczestników, którzy otrzymali pojedynczą dawkę granulatu doświadczalnego famcyklowiru zmieszanego z preparatem OraSweet w zależności od masy ciała pacjenta (dawki wahały się od 25 mg do 175 mg). Dawki te zostały dobrane tak, aby zapewnić ogólnoustrojową ekspozycję pencyklowiru podobną do ogólnoustrojowej ekspozycji pencyklowiru obserwowanej u dorosłych po podaniu 500 mg famcyklowiru., Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania famcyklowiru jako terapii hamującej u niemowląt po zakażeniach HSV u noworodków. Ponadto nie można ekstrapolować skuteczności u dorosłych na niemowlęta, ponieważ u dorosłych nie występuje podobna choroba. Dlatego famcyklowir nie jest zalecany u niemowląt.
Badanie 2 było otwartym, farmakokinetycznym, wielokrotnym badaniem bezpieczeństwa po podaniu pojedynczej dawki famcyklowiru w granulkach eksperymentalnych zmieszanych z preparatem OraSweet u dzieci w wieku od 1 do<w wieku 12 lat z klinicznie podejrzewanym zakażeniem wirusem HSV lub wirusem półpaśca (VZV)., Do części farmakokinetycznej badania włączono 51 pacjentów, którzy otrzymali pojedynczą dawkę famcyklowiru dostosowaną do masy ciała (dawki wahały się od 125 mg do 500 mg). Dawki te zostały dobrane tak, aby zapewnić ogólnoustrojową ekspozycję pencyklowiru podobną do ogólnoustrojowej ekspozycji pencyklowiru obserwowanej u dorosłych po podaniu 500 mg famcyklowiru. Na podstawie danych farmakokinetycznych obserwowanych u dzieci w przypadku stosowania tych dawek opracowano nowy algorytm dawkowania oparty na masie ciała i zastosowano go w części badania dotyczącej bezpieczeństwa wielokrotnego podawania., Nie uzyskano danych farmakokinetycznych przy zastosowaniu zmodyfikowanego algorytmu dawkowania opartego na masie ciała.
do części badania dotyczącej bezpieczeństwa stosowania po podaniu wielokrotnym włączono łącznie 100 pacjentów; 47 pacjentów z czynnym lub utajonym zakażeniem HSV I 53 pacjentów z ospą wietrzną. Pacjenci z czynnym lub utajonym zakażeniem HSV otrzymywali famcyklowir dwa razy na dobę przez 7 dni. Dobowa dawka famcyklowiru wynosiła od 150 mg do 500 mg dwa razy na dobę w zależności od masy ciała pacjenta. Pacjenci z ospą wietrzną otrzymywali famcyklowir trzy razy na dobę przez 7 dni., Dobowa dawka famcyklowiru wynosiła od 150 mg do 500 mg trzy razy na dobę w zależności od masy ciała pacjenta. Kliniczne zdarzenia niepożądane i nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych obserwowane w tym badaniu były podobne do obserwowanych u dorosłych., Dostępne dane są niewystarczające, aby uzasadnić stosowanie famcyklowiru w leczeniu dzieci w wieku od 1 do <w wieku 12 lat z ospą wietrzną lub zakażeniami wywołanymi przez HSV z następujących powodów:
ospa wietrzna
skuteczność famcyklowiru w leczeniu ospy wietrznej nie została ustalona ani u dzieci, ani u dorosłych pacjentów. Famcyklowir jest dopuszczony do leczenia półpaśca u dorosłych pacjentów. Jednak ekstrapolacja danych dotyczących skuteczności u dorosłych z półpaścem na dzieci z ospą wietrzną nie byłaby właściwa., Chociaż ospa wietrzna i półpasiec są spowodowane przez tego samego wirusa, choroby są różne.
opryszczka narządów płciowych
informacje kliniczne dotyczące opryszczki narządów płciowych u dzieci są ograniczone. Dlatego dane dotyczące skuteczności u dorosłych nie mogą być ekstrapolowane na tę populację. Ponadto famcyklowir nie był badany u dzieci w wieku od 1 do <w wieku 12 lat z obecną opryszczką narządów płciowych. Żadne z dzieci w badaniu 2 nie miało opryszczki narządów płciowych.,
opryszczka wargowa
brak danych farmakokinetycznych i dotyczących bezpieczeństwa stosowania u dzieci w wieku od 1 do<w wieku 12 lat potwierdzających stosowanie famcyklowirdozy, która zapewnia ogólnoustrojową ekspozycję pencyklowiru porównywalną z ekspozycją ogólnoustrojową pencyklowiru u dorosłych po podaniu pojedynczej dawki 1500 mg. Ponadto, nie uzyskano danych dotyczących skuteczności u dzieci w wieku od 1 do <w wieku 12 lat z nawracającą opryszczką wargową.,
badanie 3 było otwartym, jednoramiennym badaniem oceniającym farmakokinetykę, bezpieczeństwo stosowania i aktywność przeciwwirusową famcyklowiru w pojedynczej dawce 1500 mg (trzy tabletki 500 mg) u dzieci w wieku od 12 do<w wieku 18 lat z nawracającą opryszczką wargową. Do badania włączono łącznie 53 osoby; 10 osób w części farmakokinetycznej badania i 43 osoby w części niefiletycznej badania. Wszyscy zakwalifikowani pacjenci ważyli ≥40 kg., 43 osoby zakwalifikowane do części badania niefarmakokinetycznej miały aktywną nawrotową opryszczkę wargową i otrzymały pojedynczą dawkę 1500 mg famcyklowiru w ciągu 24 godzin od wystąpienia objawów (mediana czasu do rozpoczęcia leczenia wynosiła 21 godzin). Profil bezpieczeństwa famcyklowiru obserwowany w tym badaniu był podobny do obserwowanego u dorosłych. Mediana czasu do wygojenia u pacjentów ze zmianami nieuregulowanymi wynosiła 5,9 dnia.,
w badaniu fazy 3 z udziałem dorosłych, w którym pacjenci otrzymywali pojedynczą dawkę 1500 mg famcyklowiru lub placebo, mediana czasu do wygojenia u pacjentów ze zmianami Nie przerywanymi wynosiła 4, 4 dnia w grupie otrzymującej pojedynczą dawkę 1500 mg famcyklowiru i 6, 2 dnia w grupie otrzymującej placebo. Należy zauważyć, że w badaniu dla dorosłych leczenie rozpoczynano u pacjentów w ciągu 1 godziny po wystąpieniu objawów. Na podstawie wyników skuteczności w badaniu 3 nie zaleca się stosowania famcyklowiru u dzieci w wieku od 12 do <w wieku 18 lat z nawracającą opryszczką wargową.,
stosowanie w geriatrii
spośród 816 pacjentów z półpaścem w badaniach klinicznych, którzy byli leczeni FAMVIR, 248 (30,4%) było ≥65 lat, a 103 (13%) było ≥75 lat. Nie obserwowano ogólnych różnic w częstości występowania lub rodzajach działań niepożądanych u młodszych i starszych pacjentów. Spośród 610 pacjentów z nawracającą opryszczką pospolitą (typ 1 lub typ 2) w badaniach klinicznych, którzy byli leczeni FAMVIR, 26 (4,3%) było >w wieku 65 lat i 7 (1,1%) było >75 lat., Badania kliniczne FAMVIR u pacjentów z nawracającą opryszczką narządów płciowych nie obejmowały wystarczającej liczby osób w wieku 65 i więcej, aby określić, czy reagują inaczej niż młodsi pacjenci.
nie zaleca się dostosowywania dawki famcyklowiru w zależności od wieku, chyba że zaburzona jest czynność nerek . Na ogół należy zachować odpowiednią ostrożność podczas podawania i monitorowania FAMVIR u pacjentów w podeszłym wieku, odzwierciedlając większą częstość występowania pogorszenia czynności nerek i jednoczesnego stosowania innych leków.,
pacjenci z zaburzeniami czynności nerek
pozorny klirens osoczowy, klirens nerkowy i Stała szybkości wydalania pencyklowiru z osocza zmniejszały się liniowo wraz ze zmniejszeniem czynności nerek. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 500 mg famcyklowiru (N=27) osobom zdrowym i ochotnikom z różnym stopniem niewydolności nerek (wartość CLCR wahała się od 6,4 do 138.,8 mL/min), następujące wyniki uzyskano (Tabela 4):
Tabela 4 parametry farmakokinetyczne pencyklowiru u osób z różnym stopniem niewydolności nerek
w badaniu dotyczącym wielokrotnych dawek famcyklowiru przeprowadzonym u osób z różnym stopniem niewydolności nerek (n=18) farmakokinetyka pencyklowiru była porównywalna do farmakokinetyki po podaniu pojedynczych dawek.
u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się dostosowanie dawki .,
pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby
łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (przewlekłe zapalenie wątroby , przewlekłe nadużywanie etanolu lub pierwotna marskość żółciowa ) nie miały wpływu na stopień dostępności (AUC) pencyklowiru po podaniu pojedynczej dawki 500 mg famcyklowiru. Jednakże stwierdzono zmniejszenie o 44% średniego maksymalnego stężenia pencyklowiru w osoczu (Cmax), a czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (tmax) był wydłużony o 0, 75 godziny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z normalnymi ochotnikami. Nie zaleca się dostosowywania dawkowania u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby., Nie badano farmakokinetyki pencyklowiru u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zamiana famcyklowiru na aktywny metabolit pencyklowir może być zaburzona u tych pacjentów, co prowadzi do zmniejszenia stężenia pencyklowiru w osoczu, a tym samym może prowadzić do zmniejszenia skuteczności famcyklowiru .,
pacjenci Czarni i Afroamerykanie
w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu przeprowadzonym u 304 immunokompetentnych dorosłych czarnych i Afroamerykanów z nawracającą opryszczką narządów płciowych nie było różnicy w medianie czasu do wyleczenia między pacjentami otrzymującymi FAMVIR lub placebo. Na ogół profil działań niepożądanych był podobny do obserwowanego w innych badaniach klinicznych FAMVIR u dorosłych pacjentów . Znaczenie tych wyników badań dla innych wskazań u pacjentów rasy czarnej i afroamerykańskiej nie jest znane .