projekt eksperymentalny
ogólnym celem badania była ocena, czy VCVS DBS modulował ludzkie możliwości kontroli poznawczej i oscylacje neuronowe korowe istotne dla tych możliwości. Był to projekt wewnątrzosobniczy, w którym poszczególne osoby wykonały identyczne protokoły pomiarowe z włączoną i wyłączoną stymulacją., Projekt ten zwiększył moc statystyczną (w porównaniu z alternatywnymi projektami, w których osoby DBS byłyby porównywane z kontrolami nie implantowanymi) poprzez dopuszczenie hierarchicznego/mieszanego modelowania i kontrolowania znacznej heterogeniczności pacjentów psychiatrycznych opornych na leczenie. Nasze wstępnie określone hipotezy były takie, że:
-
DBS poprawiłby kontrolę poznawczą człowieka, co znalazło odzwierciedlenie w zwiększonej wydajności DBS pod warunkiem.,
-
DBS zwiększyłby moc oscylacji theta, głównie w bocznej Korie przedczołowej i grzbietowej przedniej Korie cingulate, biorąc pod uwagę specyficzną rolę tych oscylacji w podejmowaniu decyzji i hamowaniu odpowiedzi.
-
stopień indukowanej przez DBS zmiany w powyższych propozycjach wyjaśniałby część mechanizmu działania, określonego przez przewidywanie wyniku klinicznego.
analizy te nie zostały wstępnie zarejestrowane. W momencie gromadzenia danych i koncepcji badania rejestracja wstępna nie była powszechnie dostępną usługą.,
osoby
czternaście osób z VCVS DBS wyraziło zgodę na udział w eksperymentach. Wszyscy otrzymali implanty VCVS DBS do wcześniejszego badania klinicznego (NCT00640133, NCT00837486 lub nct00555698), z kryteriami wejścia podanymi w 48, 49. Wszyscy byli praworęczni. Próbka obejmowała sześciu mężczyzn i osiem kobiet w wieku 30-70 lat w momencie zbierania danych, z narażeniem na przewlekłą stymulację wynoszącym co najmniej 6 miesięcy, a maksymalnie 7 lat. Pacjenci byli głównie wszczepiani z powodu MDD, ale u 2/14 pierwszorzędowym wskazaniem była nerwica natręctw z współistniejącą MDD., Większość z nich miała przynajmniej częściową odpowiedź kliniczną na DBS. Świadomą zgodę na udział w badaniu uzyskał lekarz, który nie był głównym klinicystą DBS podmiotu, po wyjaśnieniu pełnego charakteru i możliwych konsekwencji badania. Wszystkie procedury badania są zgodne z obowiązującymi rządowymi i instytucjonalnymi wytycznymi etycznymi. Procedury badania zostały sprawdzone i zatwierdzone przez Massachusetts General Hospital Institutional Review Board.
protokół eksperymentalny
aby zbadać elastyczność poznawczą, zastosowaliśmy zmodyfikowaną wersję MSIT (tekst główny rys. 1a)., MSIT wymaga od testerów określenia, która z trzech liczb różni się od jej sąsiadów. Testerzy muszą trzymać trzy palce prawej ręki umieszczone nad klawiszami odpowiedzi odpowiadającymi cyfrom 1-3. W próbach kontrolnych (bez zakłóceń) cel znajduje się w tej samej pozycji przestrzennej, co odpowiadający mu klucz odpowiedzi, a cyfry flankujące nie są poprawnymi odpowiedziami (tzn. są to 0s). W próbach interferencyjnych cel jest poza pozycją w stosunku do odpowiadającego mu przycisku i jest otoczony przez inne realne cele., Wykazano, że MSIT wytwarza solidne funkcjonalne obrazowanie rezonansem magnetycznym (fMRI)25 i zmiany elektrofizjologiczne26, ze znaczną różnicą (Kontrola interferencji) często wykrywalną na poziomie poszczególnych osób. Zauważamy, że ta specyficzna operacjonalizacja kontroli poznawczej, wydajność na zadaniu konfliktowym, jest tylko jednym z wielu możliwych podejść eksperymentalnych. Kontrola poznawcza jest wywoływana w wielu sytuacjach, w tym w konflikcie unikania podejścia50, decyzjach o zmianie miejsca pobytu 16,51, a być może także w samoregulacji z wartościowaniem emocjonalnym52., Specyficzną zaletą MSIT jest to, że weryfikuje się, aby wywołać statystycznie solidne efekty na poziomie podmiotowym, zarówno na poziomie behawioralnym, jak i neuronowym, wzmacniając naszą moc wykrywania różnic wywołanych DBS. Dodatkowo dodaliśmy wymiar interferencji emocjonalnej, oparty na hipotezie, że osoby z ciężką chorobą oporną na leczenie byłyby celowo stronnicze w kierunku negatywnych obrazów. Przed każdą próbą MSIT prezentowany był obraz wybrany z międzynarodowego systemu obrazów afektywnych (Iaps53)., Obraz pozostał na ekranie, częściowo zasłonięty przez bodziec MSIT, przez okres próbny. Stały podzbiór obrazów 144 został wybrany z ogólnego zbioru danych IAPS, aby pokryć zakres dostępnych wartości (pozytywnych, neutralnych i negatywnych) i oceny podniecenia emocjonalnego.
każdy blok prób zawierał 72 próby kontrolne i 72 próby interferencyjne. Przypisaliśmy pozytywne, neutralne i negatywne obrazy IAP przypisane do każdego typu próbnego w sposób przeciwwagi, tak że każdy obraz był prezentowany raz w kontekście kontrolnym, a raz w kontekście interferencyjnym., 144 obrazy zostały podzielone między te dwa bloki próbne 144 w sposób, który zminimalizował średnie kwadratowe różnice parowe między ocenami obrazu, gdy ranking uporządkowany przez ich Walencję. Aby zapobiec zestawom odpowiedzi lub przyzwyczajeniu, Sekwencja prób w każdym bloku była pseudo-randomizowana, tak że testerzy nigdy nie mieli więcej niż dwóch prób z rzędu, które miały tę samą wartość, poziom zakłóceń lub pożądany palec odpowiedzi. Ten wysoce przeplatany projekt próbny miał stawiać większe wymagania systemom kontroli poznawczej poprzez zmniejszanie przewidywalności bodźców. Jak pokazano na Rys., 1A, testerzy oglądali sam obraz IAPS przez 400 ms, byli przedstawiani z bodźcem MSIT i Dawani do 1500 ms, aby odpowiedzieć, a następnie oglądali krzyżyk fiksacji przez 3-5 s (randomizowany z równomiernym rozkładem). Poinstruowano ich, aby zminimalizować mruganie oczu podczas próby i swobodnie mrugać w okresie utrwalenia. Przed zebraniem danych testerzy przeprowadzili blok 20 badań, w którym otrzymali poprawne/nieprawidłowe informacje zwrotne, a następnie kolejny blok 40 badań bez informacji zwrotnej., Powtórzyli tę praktykę, jeśli to konieczne, aż osiągnęli ponad 90% poprawnych odpowiedzi (licząc pominięte próby jako nieprawidłowe).
wiele z naszych tematów miało wcześniej negatywne doświadczenia życiowe z konkretnymi skojarzeniami do tematów prezentowanych w IAPS. Aby kontrolować te silne subiektywne / idiosynkratyczne interpretacje w tej małej próbce, zebraliśmy indywidualne oceny obrazów. Po zakończeniu każdego bloku testerzy byli ponownie przedstawiani z każdym obrazem IAPS i dano 25 s, aby ocenić obraz emocjonalnie., Użyliśmy tego samego systemu manekina samooceny pierwotnie używanego do opracowania IAPS54, który przypisuje każdemu obrazowi ocenę wartościową od 1 do 9 (reprezentującą najbardziej negatywną do najbardziej pozytywnej) i ocenę podniecenia od 1 do 9 (reprezentującą wcale nie podniecające do bardzo podniecających). Zarówno obrazy oceny MSIT, jak i post-task IAPs zostały zaprezentowane przy użyciu Psychofizyki Toolbox (http://psychtoolbox.org) działającej pod MATLAB 2013A.,
dane elektroencefalograficzne pozyskano przy częstotliwości 1450 Hz (nexstim eXimia EEG) z 60 kanałów umieszczonych zgodnie z międzynarodowym systemem 10-20 i standardowym nakrętką producenta. Elektroda uziemiająca została umieszczona na mostku nosa. Jeden przekątny dwubiegunowy kanał elektrookulogramowy został umieszczony wokół prawego oka. Kanały były przygotowane do<impedancji 5 kΩ. Lokalizacja każdego kanału została zdigitalizowana po przygotowaniu Czapki i przed nagraniami., Zdigitalizowaliśmy również nasion i oba punkty przedczołowe oraz 100 dodatkowych punktów skóry głowy, które nie odpowiadają żadnemu czujnikowi EEG, aby poprawić jakość Ko-rejestracji MRI-do-digitalizacji. W czterech tematach, oprócz danych zadaniowych, zebraliśmy po 1 min dane odpoczynku oczu-otwartych i oczu-zamkniętych tuż po każdym bloku zadań i przed ocenami samooceny IAPS.
wszyscy uczestnicy po raz pierwszy ukończyli blok MSIT, kolekcję stanu spoczynkowego i ocenę obrazu z włączonym DBS w zwykłych warunkach klinicznych (DBS ON)., Bezpośrednio po MSIT, ale przed blokami Rest-state I image-rating, uczestnicy ukończyli również 15 minut nakładu na zadanie Rewards (EEfRT)27. Następnie przeszkolony klinicysta deaktywował dwustronnie wszczepione neurostymulatory, a tester odpoczywał przez co najmniej 1 godzinę bez zdejmowania nasadki EEG. W badaniach na zwierzętach godzinne odstawienie przewlekłej stymulacji było wystarczające do wywołania silnych zmian w aktywności nerwowej, które wydawały się być reakcją odbiciową/przeciwregulacyjną55., Ten efekt odbicia nie ustaje w ciągu godziny, ale utrzymuje się przez dłuższy okres, jak udokumentowano w badaniach klinicznych, w których pacjenci powoli nawracają w ciągu tygodnia po odstawieniu DBS56. Obecność tego efektu odbicia powinna podkreślać lub wzmacniać zmiany neurologiczne spowodowane przewlekłą stymulacją. Po ponownym przygotowaniu wszelkich kanałów o wysokiej impedancji testerzy ponownie wykonali oceny MSIT, EEfRT, stanu spoczynku i obrazu (DBS OFF condition) przed ponowną aktywacją neurostymulatora., Testerzy byli świadomi swojego stanu urządzenia, podobnie jak eksperymentatorzy, chociaż żaden tester nie doświadczył niekorzystnych psychologicznych konsekwencji manipulacji w badaniu.
wstępne przetwarzanie EEG
w analizach EEG zastosowano estymację normy minimalnej (mne)-Python suite57. W trybie Offline dane EEG były filtrowane pasmowo w zakresie od 0,5 do 50 Hz, a następnie przefiltrowane. To skutecznie usuwa artefakt DBS, jak pokazano w poprzednich pracach naszych i innych 37,58, ponieważ stymulatory wszystkich badanych były ustawione powyżej częstotliwości odcięcia., Częstotliwości harmoniczne stymulacji DBS byłyby również całkowicie poza passbandem tego filtra i poza wszystkimi pasmami częstotliwości analizowanymi w tej pracy. W tabeli 1 podano częstotliwość stymulacji poszczególnych pacjentów. Usunęliśmy spinki oczne i artefakty mięśni za pomocą projekcji przestrzeni sygnałowej59. Następnie wycinamy próby / epoki z ciągłych danych. Analizy z blokadą bodźców wykorzystywały dane od 1,5 s przed rozpoczęciem IAPS do 3,4 s po rozpoczęciu IAPS (1500 ms po zakończeniu badania). Analizy z blokadą odpowiedzi stosowane od -1,5 S PRZED do 1,5 s Po odpowiedzi., Odrzucenie amplitudy (próg = ± 150 µV) usunęło próby z resztkowymi artefaktami. Na koniec przekonwertowaliśmy wszystkie badania na zmianę w stosunku do wartości wyjściowej, zdefiniowaną jako 0,5 s do 0,1 s przed rozpoczęciem IAPS. W przypadku analiz z zakresu czasowego odejmujemy średnią z tego okna ze wszystkich badań dla tego konkretnego przedmiotu; w przypadku domeny częstotliwości konwertujemy dane na decybele (dB) w stosunku do linii bazowej.
spośród 14 badanych sześciu zostało wykluczonych z dalszej analizy EEG podczas wstępnego przetwarzania. Cztery osoby zostały wykluczone, ponieważ ich dane EEG zostały zarejestrowane bez użycia systemu digitalizacji., Ich dane nie mogą więc być dokładnie zlokalizowane źródło. Dwie kolejne osoby zostały wykluczone z dalszej analizy EEG z powodu znacznego artefaktu elektromiograficznego, co spowodowało odrzucenie zdecydowanej większości badań zgodnie z opisanymi powyżej procedurami zapewnienia jakości. Dane EEG pozostałych ośmiu badanych poddano następnie lokalizacji źródeł i dalszej analizie opisanej poniżej.
lokalizacja źródła EEG
zrekonstruowaliśmy powierzchnie korowe obiektów z przedoperacyjnych obrazów MRI T1 za pomocą Freesurfera v5.360., Digitalizacja EEG cap została ręcznie zarejestrowana do rekonstrukcji anatomicznej Freesurfer przy użyciu pakietu narzędzi wiersza poleceń MNE. Następnie, w MNE-Python, siatki korowe zostały zmniejszone z ~160,000 wierzchołków na półkulę do 4098 miejsc dipolowych (wierzchołków) na półkulę. Obliczyliśmy rozwiązanie do przodu, wykorzystując Model 3-komorowy element graniczny61 z wewnętrzną i zewnętrzną powierzchnią czaszki zrekonstruowaną na podstawie algorytmu freesurfera62., Amplituda dipola (gęstość źródła prądu) w każdym miejscu korowym została oszacowana przy użyciu metody mnes z ograniczeniami anatomicznymi 63, przy użyciu rurociągu podobnego do innych raportów z analiz oscylacyjnych opartych na regionie zainteresowania (ROI) 64., Krótko mówiąc, metoda MNE znajduje maksymalne szacunki a posteriori utajonych źródeł korowych, biorąc pod uwagę obserwowane źródła czujnika, zakładając (1) obecne amplitudy źródła są rzadkie i normalnie rozłożone ze znaną macierzą kowariancji źródła oraz (2) obserwowane dane czujnika zawierają addytywny szum o rozkładzie normalnym i znanej macierzy kowariancji przestrzennej. Co ważne, w przeciwieństwie do innych metod kształtowania wiązki, metoda MNE zachowuje oscylacje tak, że moc oscylacyjną można oszacować po lokalizacji źródła., Każdy wierzchołek bieżącego oszacowania źródła zawiera orientację dipolową, tak, że kurs czasu źródła może być dodatni lub ujemny w danym momencie. Tutaj orientacje dipoli zostały ograniczone do kory przy użyciu zalecanych domyślnych parametrów (loose = 0,2, depth = 0,8). Matryce kowariancji hałasu niezbędne do lokalizacji źródła oszacowano dla każdego pacjenta z okresu wyjściowego wynoszącego 500 ms przed rozpoczęciem każdego badania. Empiryczne szacunki kowariancji zostały uregulowane za pomocą metody „shrunk”, zalecanej przez Engemanna i Gramfort65., Dane szacunkowe poszczególnych źródeł zostały następnie zmapowane do powierzchni korowej Freesurfera „fsaverage”. Wreszcie, kursy czasu oszacowania źródła dla poszczególnych wierzchołków zostały połączone w zestaw etykiet korowych odpowiadających naszemu Roi: kora cingulate (rACC, dacc, mCC), grzbietowo-mPFC( dmPFC / superior frontal gyrus), grzbietowo-boczna kora przedczołowa (DLPFC/middle frontal gyrus) i ventrolateralna kora przedczołowa (VLPFC/inferior frontal gyrus). Średni kurs czasu na ROI został obliczony przy użyciu techniki” PCA flip ” w MNE-Python., Krótko mówiąc, rozkład wartości pojedynczej (SVD) jest stosowany do kursów czasowych wierzchołków na ROI i pierwszy prawy wektor liczby pojedynczej jest wyodrębniany. Kurs czasu każdego wierzchołka jest następnie skalowany i przerzucany. Skalowanie jest wykonywane w celu dopasowania średniej mocy kursów czasowych wierzchołków. Znak przebiegu czasu jest korygowany przez pomnożenie go ze znakiem lewego wektora liczby pojedynczej z SVD, co zapewnia, że faza nie zmienia się o 180 stopni z jednego kursu czasu źródłowego do następnego., Tabela uzupełniająca 1 wymienia te etykiety i skróty anatomiczne stosowane dla każdego z nich w tekście głównym / rycinach. Etykiety anatomiczne / ROIs zostały ręcznie zmontowane przez połączenie wielu mniejszych, przylegających etykiet z Atlasu Lausanne 243-region 66. Użyte tu etykiety zostały zaprojektowane tak, aby zapewnić, że Każdy region korowy odpowiada prawie równej liczbie wierzchołków w standardowym szablonie mózgu. Wybraliśmy zestaw etykiet, aby objąć regiony wcześniej zaangażowane w funkcjonalne neuroobrazowanie msit13,25.,
Analiza statystyczna—zachowanie
podstawowym wynikiem zachowania w MSIT jest RT badanych, ponieważ są wstępnie przeszkoleni do bardzo niskich poziomów błędów. Wraz z innymi pokazaliśmy, że RTs podczas zadań konfliktowych i decyzyjnych są lepiej przybliżone przez gamma niż przez dystrybucję Gaussa13, 67. W ten sposób przeanalizowaliśmy zachowanie w mieszanym działaniu GLM z rozkładem gamma i funkcją powiązania tożsamości. Ten GLM został zastosowany na poziomie próby, co pozwoliło nam modelować efekty DBS i efekty specyficzne dla próby, takie jak emocje i zakłócenia poznawcze., Projekt mieszanych efektów, który obejmuje przypadkowe przechwycenie testera, w szczególności kontroluje korelację wewnątrz testera (próby i sesje jako powtarzające się środki). Wykluczyliśmy próby z brakującymi odpowiedziami, próby błędów i próby po błędach. Dodatkowo wykluczyliśmy próby z RTS-ami odstającymi, które zdefiniowaliśmy, dopasowując rozkład gamma do danych RT każdego obiektu, łącząc przebiegi DBS włączane i wyłączane dla tego etapu wstępnego przetwarzania. Następnie wykluczyliśmy próby z prawdopodobieństwem RT <0.005 na podstawie dopasowanego rozkładu. Podejścia te wykluczyły 247 badań (6 .,12% całości, N = 3785 badań zachowanych w analizie).
aby kontrolować ogólną zmienność RT wśród badanych, określiliśmy GLMs z przypadkowym przechwyceniem specyficznym dla danego obiektu oraz stałymi efektami dla zmiennych eksperymentu (modele mieszane). Podobnie jak we wcześniejszych raportach, np. 28, zidentyfikowaliśmy odpowiedni model minimalizując kryterium informacyjne Akaike (AIC) podczas stopniowego dodawania zmiennych. Co ważne, minimalizacja AIC jest matematycznie równoważna konstruowaniu modelu poprzez weryfikację krzyżową poza próbką36, co uznaliśmy za niezbędne w badaniach biomarkerów38., Rozważaliśmy interferencję, DBS, Walencję i pobudzenie jako możliwe predyktory RT na podstawie naszych wstępnie określonych hipotez i projektu zadania. Przetestowaliśmy również warunki interakcji między tymi głównymi efektami. Uznaliśmy liczbę próbną w trakcie biegu za uciążliwy regresor, kontrolujący zmęczenie i / lub efekty uczenia się. Dane najlepiej wyjaśnić modelem z wyżej wymienionymi głównymi efektami, ale bez terminów interakcji(patrz główny tekst i dodatkowe rys. 1). Modele z innymi predyktorami, np. RT w poprzednim badaniu (efekt autoregresyjny), nie zostały zidentyfikowane., Conflict i DBS były kodowane pozornie, podczas gdy valence, arousal i trial number były traktowane jako zmienne ciągłe. Wszystkie zmienne niezależne zostały standaryzowane do przedziału 0-1 dla regresji, ale są zgłaszane w artykule po konwersji z powrotem do swoich naturalnych jednostek dla ułatwienia interpretacji.
Analiza statystyczna—modulacja EEG przez zmienne zadaniowe i DBS
dla zakresu czasowego (potencjałów wywołanych) analiza, kursy czasoprzestrzeni czujników i źródeł zostały zredukowane do (-0.5, 2.0) okna czasowego s dla epok zablokowanych bodźcami i (-1.0, 1.0) okien dla epok zablokowanych odpowiedzią., Ponadto wszystkie epoki były filtrowane dolnoprzepustowo do 15 Hz i próbkowane w dół o współczynnik 3. Przedziały ufności dla wykreślonych potencjałów związanych z zdarzeniami (ERP) zostały obliczone przez 1000 ponownych próbek bootstrap z wymianą (zachowując liczbę prób w ramach każdego podmiotu). Wszystkie ERP pokazane są wielką średnią dla wszystkich badanych.
dla analizy spektralnej obliczyliśmy moc bezfazową w trzech pasmach: theta (4-8 Hz), Alfa (8-15 Hz) i beta (15-30 Hz)., Podkreśliliśmy, że oscylacje niefazowo zablokowane lub indukowane, ponieważ wydają się być bardziej bezpośrednio związane z proaktywną kontrolą poznawczą17. W analizach próbnych zadań z efektem Simona ponad 80% związanych z konfliktem / kontrolą zmian mocy theta było bezfazowych23. Niefazowo zablokowana moc theta była skorelowana z RTS metodą prób-prób, bardziej niż fazowo zablokowana theta odzwierciedlona w ERP w domenie czasowej., Ponadto, w niezwiązanym z badaniem zadaniu kontroli poznawczej, oscylacje theta wydają się być stale obecne nad korą śródczaszkową, zwiększając moc, gdy potrzebna była większa kontrola68. Natomiast oscylacje Theta z blokadą fazową mogą być bardziej związane z monitorowaniem wydajności związanej z błędem69, co nie jest przedmiotem badań ze względu na bardzo małą liczbę prób błędów.
aby obliczyć bezfazowe zmiany mocy, najpierw odejmowaliśmy średnią ERP z każdego testu23., Odejmowany ERP (i próby, z których został odejmowany) zostały obliczone dla każdej kombinacji podmiotu, warunku (DBS ON/OFF × Interference/Conflict trials) i ROI/sensor. Wszystkie wykresy mocy EEG pokazują dane po usunięciu ERP.
dane z czujników i źródeł zostały następnie rozłożone na ich reprezentację czasowo-częstotliwościową za pomocą splotu falowego Morleta. Fale miały podstawowe częstotliwości próbkowane od 2 do 50 Hz w 25 logarytmicznie rozmieszczonych krokach, gdzie każda fala charakteryzowała się trzema cyklami. Dekompozycja została przeprowadzona na danych z pojedynczego badania, a nie na średniej lub ERP., Wszystkie szacunki mocy częstotliwości zostały znormalizowane do średniej mocy wyjściowej przed bodźcem (-0,5 s do -0,1 s) dla każdego pasma częstotliwości. Do normalizacji użyliśmy transformaty dB. Moc wyjściowa została obliczona oddzielnie dla każdego obiektu i stanu DBS (OFF, ON). Ten sam okres odniesienia przed bodźcem stosowany do analiz z blokadą bodźców był również stosowany do analiz z blokadą odpowiedzi. Następnie uśredniliśmy wartości w każdym wstępnie określonym paśmie częstotliwości, aby uzyskać przebieg czasu mocy na próbę dla każdego pasma. Wszystkie wynikowe wartości mocy pokazane w artykule zostały znormalizowane do dB, jak wspomniano powyżej., Wszystkie wykresy topograficzne mocy i czasu reprezentują wielką średnią wśród badanych.
zarówno w przestrzeni czujników, jak i źródeł,dane EEG w domenie czasowej i częstotliwości analizowano przy użyciu zwykłej regresji najmniejszych kwadratów70, 71. Napięcie próbne lub moc w każdym punkcie czasowym były wprowadzane do modelu liniowego przy użyciu tych samych niezależnych zmiennych, co behawioralne GLM: zakłócenia, DBS, Walencja, pobudzenie i numer próby. Zestandaryzowaliśmy wszystkie zmienne niezależne do przedziału również dla tego modelu., Rozważaliśmy również możliwość, że interferencja i DBS mogą wchodzić w interakcje na poziomie neuronowym, mimo że nie widzieliśmy interakcji behawioralnej, a zatem uwzględniliśmy termin interakcji DBS × interferencja w tej regresji. Aby odtworzyć efekt przechwyceń specyficznych dla testera w modelu zachowania, odejmowaliśmy przebieg wszystkich prób średniego napięcia lub czasu mocy każdego testera. Statystyki kontrastu (testy t) zostały obliczone dla każdej uzyskanej masy beta (współczynnik regresji) dla każdej próbki., W celu kontrolowania wielu porównań statystycznych (punktów czasowych) w obrębie każdego zwrotu z inwestycji/elektrody wykonaliśmy wnioskowanie permutacyjne i korekcję klastrów temporalnych 72. Wykorzystaliśmy 1000 permutacji dla każdej analizy, odrzuciliśmy klastry <50 ms w zakresie czasowym i zachowaliśmy tylko klastry, które były znaczące przy α = 0,05. W przypadku analizy domen czasowych w przestrzeni źródłowej skorygowaliśmy te wartości klastra p za pomocą procedury obniżania liczby fałszywych odkryć Benjamini–Hochberg (FDR) we wszystkich testowanych Roi., W przypadku analizy domen częstotliwości zrobiliśmy to samo, ale jednocześnie wykorzystując jeden krok w dół w odniesieniu do ROIs i pasm częstotliwości. Wszystkie znaczące klastry pokazane w artykule przetrwały te poprawki. Wyjątkiem jest to, że w przypadku analizy sensor-space Nie poprawiliśmy wielu czujników, ponieważ testowaliśmy tylko jeden czujnik pod kątem domeny czasowej i jeden czujnik pod kątem domeny częstotliwości. Wartości p domeny częstotliwości w przestrzeni czujnika zostały ponownie skorygowane dla wielu pasm.,
Analiza statystyczna—zmiany EEG/behawioralne jako biomarkery
postawiliśmy hipotezę, że zarówno zmiany zachowania w paśmie theta EEG, jak i MSIT wywołane przez DBS mogą korelować z odpowiedzią kliniczną pacjentów na leczenie VCVS DBS. Postawiliśmy dalej hipotezę, że korelacja ta może być z pozytywną odpowiedzią kliniczną (poprawa depresji) lub z powikłaniami klinicznymi (hipomania, jak in28)., Skwantyfikowaliśmy je na poziomie poszczególnych obiektów: MSIT RT jako średnia (DBS ON–DBS OFF) różnica, a theta EEG jako zintegrowana wysokość fali różnicy (DBS on-DBS OFF) w VLPFC (anterior inferior frontal gyrus). Etykieta VLPFC została wybrana jako zmienna predykcyjna po zapoznaniu się z wynikami poprzednich analiz. Fala różnicy została specjalnie obliczona w okresie, w którym znaleźliśmy znaczącą gromadę podczas analizy przestrzeni źródłowej., Depresję mierzono za pomocą skali oceny depresji Montgomery–Åsberg (Madrs), zebranej podczas oryginalnych badań klinicznych; nie próbowaliśmy korelacji z objawami OCD, ponieważ tylko dwóch badanych miało OCD. Wykorzystaliśmy zmianę wartości MADRS od stanu początkowego przed implantacją do dnia zbierania danych lub do najbliższej wizyty klinicznej w miejscu gromadzenia danych (zawsze w ciągu 1 miesiąca), jeśli dana osoba nie była w stanie ukończyć danych MADRS tego dnia., Hypomania wykorzystała ten sam zestaw danych co28, w którym obecność / brak epizodów hipomanii zostały zakodowane dla każdego pacjenta przez wyszkolonych raterów klinicznych. Zmienną zależną było to, czy podmiot kiedykolwiek miał hipomanię podczas leczenia DBS. Jeden pacjent nie został uwzględniony w analizach hipomanii z powodu niedostępności danych klinicznych.
zdolność przewidywania poza próbką jest ważna do oceny domniemanych biomarkerów psychiatrycznych37,38, ale trudna do zmierzenia w rzadkich populacjach, takich jak pacjenci DBS., Jako surogatka wygenerowaliśmy przedziały ufności dla korelacji klinicznych / biomarkerów, rysując 1000 resamplów bootstrap (z zamiennikiem) z pierwotnej populacji testerów. Użyliśmy tych samych rysunków bootstrap do skonstruowania przedziału ufności obszaru pod krzywą (AUC) dla krzywych charakterystyki odbiornika-operatora (ROC) do klasyfikacji hipomanii obecnej/nieobecnej i reagującego na depresję/nie reagującego. W tych ostatnich zastosowano ten sam próg 50% poprawy w skali MADRS, co w badaniach klinicznych, np. in49.,
Analiza statystyczna—dane stanu spoczynkowego
zmiany Theta obserwowane podczas działania MSIT mogą nie być specyficzne dla danego zadania, ale mogą wynikać z ogólnego przesunięcia widma częstotliwości EEG podczas DBS. Pięciu testerów dostarczyło co najmniej 2-minutowe dane o stanie spoczynku z włączonym i wyłączonym DBS. Na podstawie tych danych wycięliśmy 60 epok wolnych od artefaktów z nagrań włączania i wyłączania każdego obiektu, a następnie obliczyliśmy gęstość widmową mocy (PSD) od 0 do 30 Hz za pomocą metody multitaper., Obliczyliśmy średnią moc w obszarze theta (4-8 Hz) PSD każdej epoki, a następnie przetestowaliśmy różnicę między tymi rozkładami za pomocą testu U Manna-Whitneya. Przeprowadziliśmy te analizy na mocy theta z czujnika Fz, który był punktem głowy o najwyższej mocy theta podczas wykonywania MSiT.
Walidacja wyników behawioralnych MSIT w kontrolach padaczki
potencjalnym problemem jest to, że wszelkie wyniki RT, które obserwujemy, mogą być wyjaśnione przez efekty praktyki. Chociaż bloki włączania i wyłączania były oddzielone o godzinę lub dłużej, testerzy nadal mogą zachować pewną proceduralną pamięć o zadaniu., Aby rozwiązać ten problem, przeanalizowaliśmy dane z grupy osób, które wykonały wiele czasowo rozmieszczonych przebiegów MSIT bez rozpraszaczy emocjonalnych. Osoby te były częścią większego badania koncentrującego się na fizjologii chorób psychicznych13 na poziomie sieci. Zostali oni przyjęci do stacjonarnej elektrofizjologicznej kontroli padaczki opornej na leki. Podczas hospitalizacji codziennie podchodzili do nich, aby wykonywać wiele zadań poznawczych, w tym MSIT. W tym przypadku użyliśmy oryginalnej wersji zadania, która nie zawiera rozpraszaczy IAPs w tle., Ze względu na charakter pracy klinicznej na oddziale szpitalnym, w tym przerwy na posiłki i rundy kliniczne, pacjenci ci często wykonywali jeden lub więcej bloków MSiT 64-próbnych ze znaczną przerwą pomiędzy nimi. To skutecznie replikuje projekt naszego podstawowego badania, z wyjątkiem manipulacji DBS. Przeanalizowaliśmy bloki zadań wykonane przed i po tych przerwach, w ośmiu obiektach. Dla tych osób dopasowaliśmy ich badanie MSiT RTS z rozkładem gamma GLM, który naśladował główną analizę kohortową, tj.,, niezależne / predykcyjne terminy dla bloku (który naśladuje termin DBS), konflikt, numer próby i przechwycenie danego obiektu. Podobnie jak w przypadku głównej kohorty, wszyscy ci uczestnicy zapewnili pełną świadomą zgodę przed jakimikolwiek procedurami badawczymi. Wszystkie eksperymentalne procedury z tymi przedmiotami były zgodne z rządowymi i instytucjonalnymi wymaganiami etycznymi i zostały zatwierdzone przez Massachusetts General Hospital Institutional Review Board.