glikozydy nasercowe (związki naparstnicy)

farmakologia Ogólna

glikozydy nasercowe reprezentują rodzinę związków, które pochodzą z rośliny naparstnicy purpurea (naparstnica purpurea). Korzyści terapeutyczne naparstnicy zostały po raz pierwszy opisane przez Williama Witheringa w 1785 roku. Początkowo naparstnica była stosowana w leczeniu dropsy, która jest starym terminem dla obrzęków. Późniejsze badania wykazały, że naparstnica była najbardziej przydatna w przypadku obrzęku, który był spowodowany przez osłabione serce (tj. niewydolność serca).,

mechanizmy działania

związki naparstnicy są silnymi inhibitorami komórkowej na+ / K+-ATPazy. Ten system transportu jonów przenosi jony sodu z komórki i wprowadza jony potasu do komórki. Ta funkcja transportowa jest niezbędna do przetrwania komórki, ponieważ dyfuzja sodu do komórki i dyfuzja potasu z komórki w dół ich gradientów stężenia zmniejszyłyby ich różnice stężenia (gradienty) w całej błonie komórkowej w czasie., Utrata tych gradientów jonów prowadziłaby do depolaryzacji komórek i utraty ujemnego potencjału błonowego, który jest wymagany do normalnej funkcji komórki. Aktywną rolę w potencjale błonowym odgrywa również Atpaza Na+ / K+. ta pompa jest elektrogeniczna, ponieważ transportuje 3 jony sodu z komórki na każde 2 jony potasu, które dostają się do komórki. Może to dodać kilka ujemnych miliwoltów do potencjału membranowego w zależności od aktywności pompy.,

miocyty serca, jak również wiele innych komórek, mają wymiennik Na+-Ca++ (nie aktywną pompę wymagającą energii), który jest niezbędny do utrzymania homeostazy sodu i wapnia. Dokładny mechanizm działania tego wymiennika jest niejasny. Wiadomo, że wapń i sód mogą poruszać się w obu kierunkach przez sarkolemmę. Ponadto na każdy wapń wymieniane są trzy jony sodu, w związku z czym ten wymiennik generuje potencjał elektrogenny., Kierunek ruchu tych jonów (do wewnątrz lub na zewnątrz) zależy od potencjału membrany i gradientu chemicznego dla jonów. Wiemy również, że wzrost wewnątrzkomórkowego stężenia sodu konkuruje o wapń poprzez ten mechanizm wymiany prowadzący do wzrostu wewnątrzkomórkowego stężenia wapnia. Wraz ze wzrostem stężenia sodu wewnątrzkomórkowego zmniejsza się gradient stężenia, który doprowadza sód do komórki przez wymiennik, zmniejszając w ten sposób aktywność wymiennika, co zmniejsza przepływ wapnia z komórki., Dlatego mechanizmy prowadzące do gromadzenia się wewnątrzkomórkowego sodu powodują późniejszą kumulację wewnątrzkomórkowego wapnia z powodu zmniejszonej aktywności pompy wymieniającej.

hamując atpazę Na+ / K+, glikozydy nasercowe powodują wzrost wewnątrzkomórkowego stężenia sodu. Prowadzi to następnie do akumulacji wewnątrzkomórkowego wapnia poprzez system wymiany Na + – Ca++. W sercu zwiększony wewnątrzkomórkowy wapń powoduje uwalnianie większej ilości wapnia przez retikulum sarkoplazmatyczne, dzięki czemu więcej wapnia jest dostępne do wiązania się z troponiną-C, co zwiększa kurczliwość (inotropię)., Hamowanie ATPazy na+ / K + w mięśniach gładkich naczyń powoduje depolaryzację, która powoduje skurcz mięśni gładkich i skurcz naczyń krwionośnych.

przez mechanizmy, które nie są w pełni poznane, związki naparstnicy zwiększają również aktywność pochwy do serca. To przywspółczulne działanie naparstnicy zmniejsza szybkość spalania zatokowo-przedsionkowego (zmniejsza częstość akcji serca; ujemna chronotropia) i zmniejsza prędkość przewodzenia impulsów elektrycznych przez węzeł przedsionkowo-komorowy (ujemna dromotropia).,

farmakokinetyka i toksyczność

długi okres półtrwania związków naparstnicy wymaga szczególnych rozważań podczas dawkowania. Z okresem półtrwania wynoszącym 40 godzin, Digoksyna wymagałaby kilku dni stałego dawkowania, aby osiągnąć stan stacjonarny, terapeutyczne stężenia w osoczu (Digoksyna z okresem półtrwania wynoszącym 160 godzin, wymagałaby prawie miesiąca!). Dlatego podczas rozpoczynania leczenia stosuje się specjalny schemat dawkowania obejmujący „dawki nasycające” w celu szybkiego zwiększenia stężenia digoksyny w osoczu. Proces ten nazywany jest ” digitalizacją.”W przypadku digoksyny terapeutyczny zakres stężeń w osoczu wynosi 0.,5-1,5 ng/ml. Bardzo ważne jest, aby terapeutyczne stężenia w osoczu nie były przekraczane, ponieważ związki naparstnicy mają stosunkowo wąski terapeutyczny okienko bezpieczeństwa. Stężenia w osoczu powyżej 2, 0 ng / ml mogą prowadzić do toksyczności naparstnicy, objawiającej się zaburzeniami rytmu serca, z których niektóre mogą zagrażać życiu. Jeśli wystąpi toksyczność digoksyny, może upłynąć kilka dni, zanim stężenie w osoczu spadnie do bezpiecznego poziomu z powodu długiego okresu półtrwania. Nie jest dostępny dla toksyczności digoksyny odpornościowy Fab (Digibind), który może być stosowany do szybkiego zmniejszenia stężenia digoksyny w osoczu., Suplementacja potasu może również odwrócić toksyczne działanie digoksyny, jeśli toksyczność jest związana z hipokaliemią(patrz poniżej).

interakcje leków

wiele powszechnie stosowanych leków wchodzi w interakcje ze związkami naparstnicy. Leki przeciwarytmiczne klasy IA, chinidyna, konkurują z digoksyną w zakresie miejsc wiązania i zmniejszają klirens nerkowy digoksyny. Efekty te zwiększają poziom digoksyny i mogą powodować toksyczność. Podobne interakcje występują z blokerami kanału wapniowego i niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi., Inne leki, które wchodzą w interakcje ze związkami naparstnicy, to amiodaron (antyarytmiczny klasy III) i beta-blokery. Leki moczopędne mogą pośrednio wchodzić w interakcje z digoksyną ze względu na możliwość obniżenia stężenia potasu w osoczu (tj. wywołania hipokaliemii). Hipokaliemia powoduje zwiększone Wiązanie digoksyny z Atpazą Na+ / K + (prawdopodobnie poprzez zwiększoną fosforylację enzymu), a tym samym nasila działanie terapeutyczne i toksyczne digoksyny., Hiperkalcemia nasila indukowane przez naparstnicę zwiększenie wewnątrzkomórkowego stężenia wapnia, co może prowadzić do przeciążenia wapnia i zwiększonej podatności na arytmie indukowane przez naparstnicę. Hipomagnezemia uwrażliwia również serce na arytmie wywołane naparstnicą.,

zastosowania terapeutyczne

niewydolność serca

związki naparstnicy były historycznie stosowane w leczeniu przewlekłej niewydolności serca ze względu na ich działanie kardiotoniczne., Chociaż dostępne są nowsze i bardziej skuteczne metody leczenia niewydolności serca, związki naparstnicy są nadal szeroko stosowane. Badania kliniczne u pacjentów z niewydolnością serca wykazały, że Digoksyna, stosowana w połączeniu z lekami moczopędnymi i rozszerzającymi naczynia krwionośne, poprawia pojemność minutową serca i frakcję wyrzutową oraz zmniejsza ciśnienie napełniania i ciśnienie klina kapilarnego w płucach( zmniejsza to przekrwienie płuc i obrzęk); częstość akcji serca zmienia się bardzo niewiele. Działania te należy spodziewać się w przypadku leku zwiększającego inotropię., Chociaż bezpośredni wpływ digoksyny na naczynia krwionośne jest skurcz naczyń krwionośnych, po podaniu pacjentom z niewydolnością serca, układowy opór naczyniowy spada. Wynika to najprawdopodobniej z poprawy pojemności minutowej serca, co prowadzi do wycofania kompensacyjnych mechanizmów skurczu naczyń (np. współczulnej aktywności adrenergicznej i wpływu angiotensyny II). Związki naparstnicy mają niewielki bezpośredni wpływ moczopędny na nerki, co jest korzystne u pacjentów z niewydolnością serca.,

migotanie i trzepotanie przedsionków

migotanie i trzepotanie przedsionków prowadzą do szybkiego tempa komór, które może upośledzać napełnianie komór (z powodu skrócenia czasu napełniania) i zmniejszać pojemność minutową serca. Ponadto przewlekły częstoskurcz komorowy może prowadzić do niewydolności serca. Związki naparstnicy, takie jak digoksyna, są przydatne do zmniejszenia częstości komór, gdy jest napędzany przez wysoką częstość przedsionków. Mechanizm tego korzystnego wpływu digoksyny jest jego zdolność do aktywacji nerwów błędnych do serca (efekt przywspółczulny)., Aktywacja błędna może zmniejszyć przewodzenie impulsów elektrycznych w węźle przedsionkowo-komorowym do punktu, w którym niektóre impulsy zostaną zablokowane. Kiedy to nastąpi, mniej impulsów dotrzeć do komór i szybkość komór spada. Digoksyna zwiększa również efektywny okres oporności w obrębie węzła przedsionkowo-komorowego.

specyficzne leki

trzy różne związki naparstnicy (glikozydy nasercowe) są wymienione w poniższej tabeli. Związkiem najczęściej stosowanym w USA jest Digoksyna. Ouabain jest używany głównie jako narzędzie badawcze. (Patrz www.rxlist.com więcej informacji na temat digoksyny).,>

Drug Oral Availability* Half-life (hours) Elimination Digoxin 75% 40 kidneys Digitoxin >90% 160 liver Ouabain 0% 20 kidneys

* percent absorption

Side Effects, Contraindications and Warnings

The major side effect of digitalis compounds is cardiac arrhythmia, especially atrial tachycardias and atrioventricular block., Związki naparstnicy są przeciwwskazane u pacjentów z hipokalemią lub z blokiem przedsionkowo-komorowym lub zespołem Wolffa-Parkinsona-White ' a (WPW). Zaburzenie czynności nerek prowadzi do zwiększenia stężenia digoksyny w osoczu, ponieważ Digoksyna jest wydalana przez nerki. Szczupli, starsi pacjenci są bardziej podatni na toksyczność naparstnicy, ponieważ często mają zmniejszoną czynność nerek, a ich zmniejszona masa mięśniowa zwiększa stężenie digoksyny w osoczu w danej dawce, ponieważ atpaza mięśniowa na + / K + działa jako duży zbiornik wiążący dla naparstnicy., Analiza badania AFIRM z 2012 roku wykazała, że Digoksyna znacznie zwiększyła śmiertelność z każdej przyczyny u pacjentów z migotaniem przedsionków. Kwestionuje to praktykę stosowania digoksyny w celu obniżenia częstości występowania komór u pacjentów z migotaniem przedsionków.

poprawione 09/03/2015