Na fali aprobaty dla udanego centrolewicowego rządu Vázqueza, Mujica ubiegał się o nominację na kandydata na prezydenta PE-FA w wyborach w 2009 roku; jeden z jego głównych konkurentów, Danilo Astori, kolega senator i były minister finansów, ostatecznie dołączył do mandatu jako kandydat na wiceprezydenta., W czasie kampanii Mujica był liderem frontu, ale jego partyzancka przeszłość—którą ciężko było mu pokazać-budziła kontrowersje, podobnie jak jego Publiczna krytyka przywódców niektórych innych krajów Ameryki Południowej, w tym Argentyny i Wenezueli. Mimo że PE-FA utrzymała większość parlamentarną w głosowaniu 25 października, Mujica nie uzyskała 50-procentowego udziału w głosowaniu niezbędnego do uniknięcia wyborów prezydenckich., 29 listopada 2010 Mujica pokonał byłego prezydenta Luisa Lacalle ' a Herrerę z Partii Narodowej (Blanco) i objął urząd 1 marca 2010.
pod przywództwem Mujicy Urugwajska gospodarka nadal prosperowała, notując stały wzrost PKB i PKB per capita przy zachowaniu niskiej stopy bezrobocia. W tym kontekście jego administracja wprowadziła postępowe przepisy, które zmieniły krajobraz społeczny Urugwaju. W czerwcu 2012 roku Mujica zaproponował rządowi legalizację i dystrybucję marihuany, aby odciąć dochody dilerom narkotyków., Następnie, w listopadzie, w Izbie Reprezentantów została wprowadzona ustawa określająca ramy rządowej regulacji produkcji, sprzedaży i konsumpcji marihuany. Do końca grudnia 2013 roku Izba i Senat uchwaliły ustawę, a Mujica podpisał ją do ustawy. W październiku 2012 roku Urugwaj stał się pierwszym krajem Ameryki Południowej, który zezwolił na aborcję do 12 tygodnia ciąży, a w maju 2013 roku Mujica podpisał ustawę, która uczyniła Urugwaj drugim krajem w Ameryce Łacińskiej, który zalegalizował małżeństwa osób tej samej płci., Zgodnie z konstytucją Mujica nie mógł ubiegać się o drugą kadencję z rzędu, ale w taki sam sposób, jak w przypadku dobrej woli reżimu Vázqueza, był w stanie odwdzięczyć się, ponieważ popularność rządów Mujicy utorowała drogę do zwycięstwa Vázqueza nad Luisem Lacalle Pou (synem przeciwnika Mujicy w 2009) w wyborach prezydenckich w listopadzie 2014. Mujica opuścił urząd w następnym roku.