mechanizmy dopełniacza: przyleganie immunologiczne i układ CR1 erytrocytów
komponent dopełniacza 3 i receptor C3B na erytrocytach są ważne w przetwarzaniu i transporcie dużych kompleksów odpornościowych12 (patrz rozdział 13). Włączenie składników dopełniacza, w szczególności C3b, modyfikuje rozpuszczalność dużych kompleksów immunologicznych13,14 i pośredniczy w wiązaniu kompleksów immunologicznych z erytrocytami ludzkimi i innymi naczelnymi., Chociaż zarówno wątroba, jak i śledziona są głównymi miejscami wychwytu kompleksu immunologicznego,erytrocyty u naczelnych 12,15 i płytki krwi u rodentów16, 17 są ważne w usuwaniu / przetwarzaniu kompleksów immunologicznych z krążenia. Od dawna wiadomo, że duże kompleksy immunologiczne opsonizowane dopełniaczem wiążą się z ludzkimi erytrocytami.Wykazano, że reakcja ta, określana mianem adhezji immunologicznej, bierze udział w obchodzeniu się z powstającymi krążącymi kompleksami immunologicznymi u naczelnych.19
ludzkie erytrocyty wyrażają receptor dopełniacza typu 1 (CR1), który umożliwia wiązanie kompleksów immunologicznych utrwalających dopełniacz., CR1 na erytrocytach można uznać za posiadający trzy główne funkcje, które nie wykluczają się wzajemnie: buforowanie, Transportowanie i przetwarzanie (patrz rysunek 12-1). Rola bufora kompleksu immunologicznego została zasugerowana dla erytrocytów, ponieważ związane z erytrocytami kompleksy immunologiczne są niedostępne dla odkładania się tkanki, ale nieodwoływalne kompleksy mogą odkładać się w tkankach., Wiązane kompleksy immunologiczne są transportowane do wątroby lub śledziony, gdzie fcyry fagocytów i receptorów dopełniacza o stałej tkance usuwają kompleksy immunologiczne z erytrocytów, które następnie wracają do krążenia, aby kontynuować ten proces, wykonując w ten sposób funkcję transportującą. Wreszcie, CR1 Promuje degradację przechwyconych C3b na kompleksach immunologicznych, modyfikując w ten sposób ich późniejsze postępowanie.,
ludzki CR1 (receptor dopełniacza dla C3b / C4b i, w mniejszym stopniu, iC3b) jest jednołańcuchową, wewnętrzną glikoproteiną błonową wyrażoną na kilku różnych komórkach, w tym erytrocytach, granulocytach, monocytach i makrofagach (patrz rozdział 13). Istnieją cztery kodominacyjnie wyrażone allele CR1, o masie cząsteczkowej 220 000, 250 000, 190 000 i 280 000 Daltonów (Da).Opisano 20-23 dziedziczne i nabyte różnice w ekspresji liczbowej CR1 na erytrocytach i związane z SLE.,24-28 dwa allele z ekspresją kodominant determinują liczbę erytrocytów CR1 u zdrowych osób.27,29 chociaż liczba CR1 wyrażona na erytrocytach jest niska w porównaniu z liczbą leukocytów, około 90% całkowitego krążącego CR1 przypada na erytrocyty, ponieważ w krążeniu jest znacznie więcej erytrocytów niż leukocytów.30,31
Wiązanie kompleksów immunologicznych z CR1 zachodzi szybko in vivo i reprezentuje Wiązanie wielowartościowe między wieloma cząsteczkami C3b na kompleksie i klastrami CR1 na erytrocytach.,19,32-35 badania in vivo wykazały, że kompleksy immunologiczne preferencyjnie wiążą się z krążącymi erytrocytami, które wyrażają wiele klastrów CR1 i że zdolność każdego erytrocyta do wiązania koreluje z gęstością powierzchni komórki CR1. Ponieważ CR1 na erytrocytach ma tendencję do skupiania się bardziej niż na spoczywających neutrofilach, większość kompleksów immunologicznych, które są związane z krążącymi komórkami, wiąże się z erytrocytami.,13,15,30,31,36-40 zmniejszenie liczby funkcjonalnych CR1s ogranicza zdolność erytrocytów do transportu i buforowania kompleksów immunologicznych, a badania in vivo wykazały, że wielokrotne podawanie antygenów u uodpornionych ludzi i naczelnych z tworzeniem kompleksu immunologicznego powoduje zmniejszenie poziomu CR1 w erytrocytach.Badania z udziałem naczelnych wykazały, że krążące kompleksy immunologiczne, które nie są związane z erytrocytami, są łatwiej uwięzione w mikrokrążeniu i mogą być odzyskiwane w płucach i nerkach.,40,42 wzięte razem, te odkrycia mają oczywiste implikacje dla chorób immunologicznych złożonych.
układ CR1 erytrocytów może mieć również drugą funkcję fizjologiczną: mechanizm przetwarzania kompleksów immunologicznych.Oprócz tego, że jest nośnikiem opsonizowanych kompleksów immunologicznych, CR1 wykazuje silne działanie hamujące w kaskadzie dopełniacza, co może zwiększać klirens. Bierze udział w inaktywacji C3b i może zmieniać rozmiar kompleksów, wpływając tym samym na ich późniejsze postępowanie., W szczególności CR1 jest kofaktorem czynnika I w rozszczepieniu C3B do iC3b, a następnie do C3dg.44,45 dlatego Wiązanie kompleksów immunologicznych zawierających C3B z erytrocytem CR1 ułatwia proteolityczne rozszczepienie C3b do iC3b i c3dg, które nie wiążą się z CR1. Reakcja ta jest podstawą degradacji dopełniacza na kompleksach immunologicznych z ich późniejszym uwalnianiem z receptora 46, a jej tempo zależy od właściwości fizykochemicznych poszczególnych kompleksów.Jeśli kompleks immunologiczny może ponownie aktywować dopełniacz i wiązać C3b, może ponownie połączyć się z CR1.,Frakcja kompleksów immunologicznych we krwi pełnej, która jest związana z erytrocytami, zależy od kilku procesów dynamicznych: wiązania dopełniacza i wychwytywania C3b, wiązania erytrocytów oraz degradacji C3b i uwalniania kompleksu immunologicznego.