komórki prezentujące antygen: potencjał sprawdzonych i nowych graczy w terapii immunologicznej

układ odpornościowy jest na stałe skonfrontowany z zmutowanymi i pochodzącymi z siebie, mikrob i nowotworów neoantygenami – jak również innymi, „nieznanymi” antygenami-i musi odróżnić siebie od siebie., Te antygenowe cząsteczki (białkowe lub lipidowe) muszą być fagocytozowane, przetwarzane i/lub prezentowane w odpowiednich głównych kompleksach histocompatibility (MHC) na powierzchni komórki w rozpoznawalnej formie, aby trenować komórki odpornościowe, takie jak efektorowe komórki T, prowadzące do ich specyficznej aktywacji. Te „trenerzy” są tak zwane komórki prezentujące antygen (APC), które można podzielić na profesjonalnych (na przykład, komórki dendrytyczne, komórki B, i makrofagi) i nieprofesjonalnych APC (na przykład, fibroblasty i hepatocyty)., Podczas gdy wszystkie jądra ludzkie komórki mogą prezentować peptydowe fragmenty endogennych białek przy użyciu MHC klasy i Szlaku i wyświetlać je na powierzchni do cytotoksycznych limfocytów T CD8+, tylko profesjonalne APC, takie jak DCs, makrofagi i B komórki charakteryzują się zdolnością prezentować egzogenne antygeny przy użyciu MHC klasy II molekuły i prezentować je na MHC klasy II molekuły CD4+ T-helper komórki (TH komórki), wraz z wymaganymi costimulatory molekuły, tak jak CD86 i CD83 molekuły ., Dlatego główną różnicą między profesjonalnymi i nieprofesjonalnymi APC jest brak cząsteczek MHC klasy II i costimulatory na nieprofesjonalnych APC. Niedawno opisano, że trzy główne podzbiory granulocytów (neutrofile, eozynofile i bazofile) również wydają się być w stanie przedstawić egzogenne antygeny naiwnym komórkom TH za pośrednictwem cząsteczek MHC klasy II, co doprowadziło do sugestii, że powinny one być określane jako APCs .,

tylko profesjonalne APC dostarczają wszystkie trzy sygnały (prezentacja antygenu przez cząsteczki MHC, ekspresja cząsteczek kosztimulacyjnych i wydzielanie cytokin / chemokin) potrzebne do treningu i aktywacji komórek T do rozpoznawania, niszczenia lub tolerowania komórek przenoszących te antygeny, a tym samym do kontrolowania infekcji wirusowych lub wzrostu komórek nowotworowych . Makrofagi i DCs internalizują patogeny i resztki komórkowe przez fagocytozę, podczas gdy komórki B wykorzystują receptor komórek B do wychwytu antygenu., Antygeny są przedstawiane komórkom T wraz z wymaganymi cząsteczkami kosztimulacyjnymi, aby uzyskać aktywację, uzyskać „licencję” na pośredniczenie w ich (pomocniczej lub cytotoksycznej) funkcji i produkować komórki pamięci.

DCs są najbardziej skuteczne w prezentowaniu antygenów nowotworowych i wirusowych pochodzenia wewnątrzkomórkowego, ponieważ mają zdolność do „cross-present” antygenów ., Opisano różne podtypy DC w różnych narządach o różnych właściwościach fenotypowych i funkcjonalnych pośredniczących w gojeniu się ran, proinflacji lub ataku przeciwzakaźnego lub przeciwnowotworowego i mogą być używane do profilowania immunologicznego w celu monitorowania stopnia aktywacji lub tłumienia układu odpornościowego . Plazmacytoid lub specjalne tolerancyjne DCs regulują odpowiedzi wrodzonych i adaptacyjnych komórek odpornościowych i przyczyniają się do unikania reakcji autoimmunologicznych .,

leczenie oparte na DC jest stosowane od prawie trzech dekad i do tej pory były testowane najczęściej u pacjentów z czerniakiem złośliwym, rakiem prostaty, glejakiem złośliwym lub rakiem nerki . DCs stosowano również w połączeniu z komórkami zabójczymi indukowanymi cytokinami w leczeniu nowotworów przewodu pokarmowego, raka płuc i raka piersi, a także nowotworów hematologicznych . Ich skuteczność kliniczna znacznie wzrosła po ulepszeniu metod wytwarzania, uprawy i manipulacji w celu wykorzystania potencjału aktywującego odporność DCs ., Protokoły zostały znacznie ulepszone w odniesieniu do optymalizacji i standaryzacji w celu zwiększenia wydajności komórek, skrócenia czasu hodowli, procesu różnicowania i ładowania antygenów. Niedawno opisano, że przeprogramowanie monocytów z wektorami lentiwiralnymi wyrażającymi czynnik stymulujący kolonię granulocytów-makrofagów (GM-CSF), interferon (IFN) – α, interleukina (IL)-4 i antygeny doprowadzi do dojrzewania DCs i indukcji autokrynnych i parakrynnych efektów immunologicznych przeciwko antygenom związanym z wirusami lub białaczką .,

specjalnością blastów białaczkowych szpikowych jest ich zdolność do różnicowania się w „białaczkowe DCS” . Te DCs mogą albo wytwarzać ex vivo lub używać dla adoptive transfer pacjentów z białaczką. Alternatywnie, blasty w organizmie mogą być przekształcane w DCS białaczki po leczeniu zatwierdzonymi lekami. Strategia ta jest skuteczna niezależnie od podtypu białaczki, mutacji, ekspresji MHC lub statusu przeszczepu.

makrofagi, pochodzące z tych samych komórek progenitorowych co DCs, po aktywacji przez IFN-γ ekspresują cząsteczki MHC klasy II i costimulatory., Krążą one również we krwi i dostają się do miejsc infekcji lub uszkodzenia tkanek i wykazano, że biorą udział w Krzyżowej prezentacji antygenów . Makrofagi mogą być wytwarzane in vitro z monocytów lub komórek progenitorowych CD34 w obecności cytokin, takich jak M-CSF i GM-CSF, ale stwierdzono dużą niejednorodność pochodzenia i funkcji specyficznych dla tkanek, co utrudnia standaryzację protokołów., Protokoły do generowania APCs i makrofagi jako off-the-shelf produkty z indukowanych pluripotent komórki macierzyste są w trakcie dochodzenia, i mogą otwierać nowe pole dla generowania i projektowania makrofagi na dużą skalę być wykorzystywane do badań klinicznych .

aby przezwyciężyć ograniczenia w generowaniu konwencjonalnych APC-szczególnie u pacjentów z chorobą nowotworową, gdzie funkcjonalność zarówno APC, jak i komórek efektorowych jest zaburzona – badane są alternatywne strategie., Zaprojektowane MHC klasy i-niedobór K562 komórki lub paramagnetyczne nanoparticle oparte sztuczne (a) APC zostały zaprojektowane w celu optymalizacji i kontroli sygnałów limfocytów T wymaganych do aktywacji, ekspansji i kosztimulacji przez ludzkiego leukocytów antygen ograniczonego peptydu kompleks i costimulatory sygnały . Narzędzia te sprawiają, że generowanie APC opłacalne, wysoce powtarzalne i skalowalne, a generowane produkty limfocytów T będą w stanie generować silne i trwałe odpowiedzi u leczonych pacjentów ., Co ciekawe, zmodyfikowane genetycznie AAPC oparte na K562 zostały ostatnio wykorzystane jako niewyczerpane źródło ekspansji limfocytów T chimerycznych (CAR) kierowanych przez CD19, otwierając w ten sposób nowe obszary zastosowania APC . Podejście to okazało się być mniej podatne na zmienność w CAR T-cell ekspansji niż standardowego podejścia opartego na koralikach, i to spowodowało w CAR T komórki z silnymi odpowiedziami przeciwnowotworowymi w przedklinicznych modelach ostrej białaczki limfoblastycznej i chłoniaka z komórek B.

znajomość biologii APC, ich funkcji i regulacji oraz ich roli w kontekście patologicznym (np.,, w trakcie infekcji, alergii, autoimmunizacji, odrzucenia przeszczepu lub procesów immunologicznych nowotworu) jest niezbędna przy wykorzystaniu APC do zastosowań klinicznych.,produkcja nd w warunkach GMP (Good Manufacturing Practice);

nasze zrozumienie mechanizmów biorących udział w przetwarzaniu i prezentacji antygenów będzie prowadzić do skutecznych i trwałych komórkowych i humoralnych odpowiedzi immunologicznych i przyczyni się do opracowania nowych strategii szczepień przeciwko celom drobnoustrojowym lub nowotworowym, do udoskonalenia monitorowania odporności, do zablokowania „nadmiernej aktywacji” układu odpornościowego za pośrednictwem APC oraz do rozwoju atrakcyjnych i przydatnych akcesoriów do poprawy nowych terapii opartych na komórkach.

Author Contacts

artykuł / Publikacja szczegóły

copyright/drug dosage / zastrzeżenie

copyright: All rights reserved., Żadna część niniejszej publikacji nie może być tłumaczona na inne języki, reprodukowana lub wykorzystywana w jakiejkolwiek formie lub w jakikolwiek sposób, elektroniczny lub mechaniczny, w tym kserowanie, nagrywanie, mikrokopiowanie lub przez jakikolwiek system przechowywania i wyszukiwania informacji, bez pisemnej zgody Wydawcy.
dawkowanie leku: autorzy i wydawca dołożyli wszelkich starań, aby wybór i dawkowanie leku określone w niniejszym tekście były zgodne z aktualnymi zaleceniami i praktyką w momencie publikacji., Jednak w związku z trwającymi badaniami, zmianami w przepisach rządowych i stałym przepływem informacji dotyczących terapii lekowej i reakcji na lek, czytelnik jest proszony o sprawdzenie ulotki dla każdego leku pod kątem jakichkolwiek zmian we wskazaniach i dawkowaniu oraz dodatkowych ostrzeżeń i środków ostrożności. Jest to szczególnie ważne, gdy zalecanym środkiem jest nowy i / lub rzadko stosowany lek.
Zastrzeżenie: Oświadczenia, opinie i dane zawarte w tej publikacji są wyłącznie tymi poszczególnych autorów i współpracowników, a nie wydawców i redaktorów., Pojawienie się reklam lub / i odniesień do produktów w publikacji nie stanowi gwarancji, poparcia lub zatwierdzenia reklamowanych produktów lub Usług ani ich skuteczności, jakości lub bezpieczeństwa. Wydawca i redaktor zrzekają się odpowiedzialności za jakiekolwiek szkody dla osób lub mienia wynikające z pomysłów, metod, instrukcji lub produktów, o których mowa w treści lub reklamach.