Farmakologia kliniczna
mechanizm działania
Linaklotyd jest strukturalnie związany z ludzką guanyliną i uroguanyliną i działa jako agonista cyklazy guanylowej-C (GC-C). Zarówno linaklotyd, jak i jego aktywny metabolit wiążą się z GC-C i działają miejscowo na powierzchni światła nabłonka jelita. Aktywacja GC-C powoduje zwiększenie wewnątrzkomórkowego i zewnątrzkomórkowego stężenia cyklicznego monofosforanu guanozyny (cGMP)., Podwyższenie wewnątrzkomórkowego cGMP stymuluje wydzielanie chlorków i wodorowęglanów do światła jelita, głównie poprzez aktywację kanału jonowego regulatora przewodnictwa torbielowatego (CFTR), co powoduje zwiększenie płynu jelitowego i przyspieszony tranzyt. W modelach zwierzęcych wykazano, że linaklotyd przyspiesza transport przewodu pokarmowego i zmniejsza ból jelitowy.
w zwierzęcym modelu bólu trzewnego linaklotyd zmniejszał skurcze mięśni brzucha i zmniejszał aktywność nerwów wyczuwających ból, zwiększając pozakomórkowy cGMP.,
Farmakodynamika
działanie pokarmowe
przyjmowanie preparatu LINZESS bezpośrednio po śniadaniu o wysokiej zawartości tłuszczu powodowało luźniejsze stolce i większą częstotliwość stolca w porównaniu z przyjmowaniem go na czczo . W badaniach klinicznych preparat LINZESS podawano na pusty żołądek, co najmniej 30 minut przed śniadaniem.
farmakokinetyka
wchłanianie
Po podaniu doustnym LINZESS jest wchłaniany w minimalnym stopniu, a dostępność ogólnoustrojowa jest znikoma., Stężenia linaklotydu i jego aktywnego metabolitu w osoczu są poniżej granicy ilościowości po podaniu doustnym dawek 145 µg lub 290 µg. Z tego względu nie można obliczyć standardowych parametrów farmakokinetycznych, takich jak Pole pod krzywą (AUC), maksymalne stężenie (Cmax) i okres półtrwania (t½).
wpływ pokarmu
ani linaklotyd, ani jego aktywny metabolit nie zostały wykryte w osoczu po podaniu preparatu LINZESS 290 µg raz na dobę przez 7 dni, zarówno w stanie niezjadanym, jak i po posiłku u zdrowych osób.,
Dystrybucja
biorąc pod uwagę, że stężenia linaklotydu w osoczu po zalecanych dawkach doustnych nie są mierzalne, nie oczekuje się, aby linaklotyd był rozprowadzany do tkanek w jakimkolwiek klinicznie istotnym zakresie.
eliminacja
metabolizm
Linaklotyd jest metabolizowany w przewodzie pokarmowym do swojego głównego, aktywnego metabolitu w wyniku utraty końcowej części cząsteczki tyrozyny. Zarówno linaklotyd, jak i metabolit ulegają proteolitycznej degradacji w świetle jelita do mniejszych peptydów i naturalnie występujących aminokwasów.,
wydalanie
aktywne odzyskiwanie peptydów w próbkach kału karmionych i na czczo zdrowych osób po podaniu preparatu LINZESS 290 mcg raz na dobę przez siedem dni wynosiło średnio około 5% (na czczo) i około 3% (po posiłku) i wszystko to jako aktywny metabolit.,
specyficzne populacje
zaburzenia czynności nerek i wątroby
zaburzenia czynności nerek lub wątroby nie powinny wpływać na klirens linaklotydu lub aktywnego metabolitu, ponieważ metabolizm linaklotydu zachodzi w przewodzie pokarmowym, a stężenia w osoczu po podaniu zalecanej dawki nie są mierzalne.
badania interakcji lekowych
nie przeprowadzono badań interakcji lek-lek preparatu LINZESS. Ogólnoustrojowa ekspozycja na lek i aktywny metabolit jest znikoma po podaniu doustnym.,wyniki badań in vitro wskazują, że Linaklotyd nie wchodzi w interakcje z układem enzymatycznym cytochromu P450. Ponadto linaklotyd nie wchodzi w interakcje z powszechnymi transporterami wychwytu i odpływu (w tym transporterem P-glikoproteiny P-gp). Na podstawie tych danych in vitro nie przewiduje się interakcji lekowych poprzez modulację enzymów CYP lub wspólnych nośników.,
badania kliniczne
zespół jelita drażliwego z zaparciami (IBS-C)
skuteczność preparatu LINZESS w leczeniu objawów IBS-C została ustalona w dwóch randomizowanych, randomizowanych badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo (badanie 1 i 2). Łącznie 800 pacjentów w badaniu 1 i 804 pacjentów w badaniu 2 otrzymywało preparat LINZESS w dawce 290 µg lub placebo raz na dobę i oceniano skuteczność., Wszyscy pacjenci spełniali kryteria Rzym II dla IBS i w 2-tygodniowym okresie wyjściowym musieli spełniać następujące kryteria:
- średni wynik bólu brzucha wynoszący co najmniej 3 w numerycznej skali oceny od 0 do 10 punktów
- mniej niż 3 całkowite spontaniczne wypróżnienia (CSBMs) na tydzień i
- mniej niż 5 SBMs na tydzień.,
schemat badania był identyczny przez pierwsze 12 tygodni, a następnie różnił się tylko w tym badaniu 1 obejmującym 4-tygodniowy randomizowany okres odstawienia (RW), a badanie 2 trwało 14 dodatkowych tygodni (łącznie 26 tygodni) leczenia metodą podwójnie ślepej próby. Podczas badań pacjenci mogli kontynuować stałe dawki leków przeczyszczających lub zmiękczających stolec, ale nie mogli przyjmować środków przeczyszczających, bizmutu, leków prokinetycznych ani innych leków w leczeniu IBS-C lub przewlekłych zaparć.
skuteczność preparatu LINZESS oceniano na podstawie analizy ogólnej odpowiedzi na leczenie oraz zmian w punktach końcowych preparatu., Wyniki dla punktów końcowych zostały oparte na informacjach podawanych codziennie przez pacjentów w pamiętnikach.
4 pierwszorzędowe punkty końcowe odpowiedzi na leczenie oceniano na podstawie odpowiedzi pacjenta na leczenie tygodniowo przez co najmniej 9 z pierwszych 12 tygodni leczenia lub co najmniej 6 z pierwszych 12 tygodni leczenia. W ciągu 9 z 12 tygodni, w którym łącznie uzyskano odpowiedź na leczenie, u pacjenta wystąpiło zmniejszenie średniego bólu brzucha o co najmniej 30% w stosunku do wartości wyjściowych, co najmniej 3 CSBMs i zwiększenie o co najmniej 1 CSBM w stosunku do wartości wyjściowych, wszystkie w tym samym tygodniu, przez co najmniej 9 z pierwszych 12 tygodni leczenia., Pierwszorzędowym punktem końcowym był również każdy z dwóch składników w 9 z 12 tygodni, w którym uzyskano odpowiedź na leczenie, ból brzucha i CSBMs.
w ciągu 6 z 12 tygodni, w którym wystąpiła łączna odpowiedź na leczenie, u pacjenta wystąpiło zmniejszenie średniego bólu brzucha o co najmniej 30% w stosunku do wartości wyjściowych oraz zwiększenie CSBM o co najmniej 1 w stosunku do wartości wyjściowych, wszystkie w tym samym tygodniu, przez co najmniej 6 z pierwszych 12 tygodni leczenia. Aby uznać, że uzyskano odpowiedź na tę analizę, pacjenci nie musieli mieć co najmniej 3 CSBMs w tygodniu.,
wyniki skuteczności dla 9 z 12 tygodni i 6 z 12 tygodni odpowiadających na leczenie punktów końcowych przedstawiono odpowiednio w tabelach 3 i 4. W obu badaniach odsetek pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie preparatem LINZESS 290 µg był statystycznie znamiennie większy niż w przypadku placebo.,
Tabela 3: wskaźniki skuteczności odpowiedzi na leczenie w dwóch kontrolowanych Placebo badaniach IBS-C: co najmniej 9 z 12 tygodni
Tabela 4: wskaźniki skuteczności odpowiedzi na leczenie w dwóch kontrolowanych Placebo badaniach IBS-C: co najmniej 6 z 12 tygodni
w każdym badaniu obserwowano poprawę w stosunku do wartości wyjściowych w zakresie bólu brzucha i częstości występowania CSBM w ciągu pierwszych 12 tygodni okresu leczenia. W przypadku zmiany w stosunku do wartości wyjściowych w 11-punktowej skali bólu brzucha preparat LINZESS 290 mcg zaczął oddzielić od placebo w pierwszym tygodniu. Maksymalne efekty obserwowano w tygodniach 6-9 i utrzymywały się do końca badania., Średnia różnica w leczeniu w porównaniu z placebo w 12. tygodniu wynosiła około 1, 0 punktu w obu badaniach (przy użyciu skali 11-punktowej). Maksymalny wpływ na częstość występowania CSBM wystąpił w pierwszym tygodniu, a dla zmiany częstości występowania csbm w stosunku do wartości wyjściowych w 12.tygodniu, różnica między placebo i LINZESS wynosiła około 1, 5 CSBMs na tydzień w obu badaniach.,
w każdym badaniu, oprócz poprawy bólu brzucha i częstości występowania CSBM w ciągu pierwszych 12 tygodni okresu leczenia, w porównaniu z placebo obserwowano poprawę w następujących przypadkach: częstość SBM, konsystencja stolca i ilość wysiłku związanego z wypróżnieniami .
podczas 4-tygodniowego randomizowanego okresu karencji w badaniu 1 pacjenci, którzy otrzymywali produkt LINZESS podczas 12-tygodniowego okresu leczenia zostali ponownie randomizowani do grupy otrzymującej placebo lub kontynuującej leczenie produktem LINZESS w dawce 290 µg., U pacjentów leczonych produktem LINZESS, ponownie randomizowanych do grupy placebo, częstość występowania CSBM i nasilenie bólu brzucha powróciły do wartości wyjściowych w ciągu 1 tygodnia i nie powodowały pogorszenia w porównaniu do wartości wyjściowych. Pacjenci kontynuujący leczenie produktem LINZESS utrzymywali odpowiedź na leczenie przez kolejne 4 tygodnie. U pacjentów otrzymujących placebo, którym przydzielono lek LINZESS, stwierdzono zwiększenie częstości występowania CSBM i zmniejszenie poziomu bólu brzucha, które były podobne do poziomów obserwowanych u pacjentów przyjmujących lek LINZESS w okresie leczenia.,
przewlekłe idiopatyczne zaparcia (CIC)
skuteczność preparatu LINZESS w leczeniu objawów CIC została ustalona w dwóch podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo, randomizowanych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów (badania 3 i 4). Łącznie 642 pacjentów w badaniu 3 i 630 pacjentów w badaniu 4 otrzymywało preparat LINZESS w dawce 145 µg, 290 µg lub placebo raz na dobę i oceniano skuteczność. Wszyscy pacjenci spełniali zmodyfikowane kryteria Rome II dla zaparć czynnościowych., Zmodyfikowane kryteria Rzym II obejmowały mniej niż 3 spontaniczne wypróżnienia (SBMs) na tydzień i 1 z następujących objawów przez co najmniej 12 tygodni, które nie muszą być kolejne w ciągu ostatnich 12 miesięcy:
- nadwyrężanie podczas ponad 25% wypróżnień
- grudkowate lub twarde stolce podczas ponad 25% wypróżnień
- uczucie niepełnego wypróżnienia podczas ponad 25% wypróżnień
pacjenci musieli mieć mniej niż 3 csbms na tydzień i mniej lub równo 6 SBMs na tydzień w 2-tygodniowym okresie wyjściowym., Pacjenci byli wykluczeni, jeśli spełniali kryteria IBS-C lub mieli udar kału, który wymagał leczenia w nagłych wypadkach.
projekty próbne były identyczne przez pierwsze 12 tygodni. Badanie 3 obejmowało również dodatkowy 4-tygodniowy randomizowany okres wycofania (RW). Podczas badań pacjenci mogli kontynuować stałe dawki środków przeczyszczających lub zmiękczaczy stolca, ale nie mogli przyjmować środków przeczyszczających, bizmutu, leków prokinetycznych ani innych leków w leczeniu przewlekłych zaparć.
skuteczność preparatu LINZESS oceniano na podstawie analizy odpowiedzi na leczenie i zmian w stosunku do wyjściowych punktów końcowych., Wyniki dla punktów końcowych zostały oparte na informacjach podawanych codziennie przez pacjentów w pamiętnikach.
odpowiedź na leczenie CSBM w badaniach CIC zdefiniowano jako pacjenta, u którego stwierdzono co najmniej 3 CSBMs i wzrost o co najmniej 1 csbm w stosunku do wartości wyjściowych w danym tygodniu przez co najmniej 9 tygodni z 12-tygodniowego okresu leczenia. Wskaźniki odpowiedzi na leczenie przez CSBM przedstawiono w tabeli 5. Podczas indywidualnych, podwójnie zaślepionych badań kontrolowanych placebo, preparat LINZESS 290 µg nie zapewniał konsekwentnie dodatkowej klinicznie istotnej korzyści terapeutycznej w porównaniu z placebo, niż obserwowana po podaniu dawki LINZESS 145 µg., Dlatego dawka 145 µg jest zalecaną dawką. W tabeli 5 przedstawiono jedynie dane dotyczące zatwierdzonej dawki 145 µg produktu LINZESS.
w badaniach 3 i 4 odsetek pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie CSBM był statystycznie znamiennie większy po podaniu dawki produktu LINZESS 145 µg niż po podaniu placebo.
Tabela 5: wskaźniki skuteczności odpowiedzi na leczenie w dwóch kontrolowanych Placebo badaniach CIC: co najmniej 9 z 12 tygodni
częstość występowania CSBM osiągnęła maksymalny poziom w 1.tygodniu i była również wykazywana przez pozostałą część 12-tygodniowego okresu leczenia w badaniu 3 i badaniu 4., Dla średniej zmiany częstości występowania CSBM w stosunku do wartości wyjściowych w 12. tygodniu, różnica pomiędzy placebo i LINZESS wynosiła około 1, 5 CSBMs.
u pacjentów, którzy otrzymywali produkt LINZESS w dwóch badaniach stwierdzono znacznie większą poprawę w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo pod względem częstości stolca (CSBMs/tydzień i SBMs/tydzień) oraz konsystencji stolca (mierzonej za pomocą BSFS).,
w każdym badaniu, oprócz poprawy częstości CSBM w ciągu pierwszych 12 tygodni okresu leczenia, podczas porównywania preparatu LINZESS z placebo, obserwowano poprawę w każdym z następujących przypadków: częstość SBM, konsystencja stolca i ilość wysiłku związanego z wypróżnieniami .
podczas 4-tygodniowego randomizowanego okresu karencji w badaniu 3 pacjenci, którzy otrzymywali produkt LINZESS w 12-tygodniowym okresie leczenia, byli ponownie randomizowani do grupy otrzymującej placebo lub kontynuowali leczenie tą samą dawką produktu LINZESS przyjmowaną w okresie leczenia., U pacjentów leczonych produktem LINZESS, ponownie randomizowanych do grupy placebo, częstość występowania CSBM i SBM powróciła do wartości wyjściowych w ciągu 1 tygodnia i nie powodowała pogorszenia w porównaniu do wartości wyjściowych. Pacjenci kontynuujący leczenie produktem LINZESS utrzymywali odpowiedź na leczenie przez kolejne 4 tygodnie. U pacjentów otrzymujących placebo, którym przydzielono lek LINZESS, częstość występowania CSBM i SBM była podobna do częstości obserwowanej u pacjentów przyjmujących lek LINZESS w okresie leczenia.,
dawkę 72 µg produktu LINZESS ustalono w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym u dorosłych pacjentów (badanie 5). Łącznie 1223 pacjentów otrzymywało preparat LINZESS 72 µg lub placebo raz na dobę i oceniano jego skuteczność. Wszyscy pacjenci spełniali zmodyfikowane kryteria Rome III dla zaparć czynnościowych. Badanie 5 było identyczne z badaniem 3 i 4 Przez pierwsze 12 tygodni., Skuteczność dawki 72 µg oceniano na podstawie analizy odpowiedzi, w której odpowiedź na leczenie CSBM zdefiniowano jako pacjenta, u którego stwierdzono co najmniej 3 CSBMs i wzrost o co najmniej 1 csbm w stosunku do wartości wyjściowych w danym tygodniu przez co najmniej 9 tygodni z 12-tygodniowego okresu leczenia, który był taki sam jak zdefiniowany w badaniach 3 i 4. Wskaźniki odpowiedzi dla punktu końcowego odpowiedzi CSBM wynosiły 13% dla produktu LINZESS 72 µg i 5% dla placebo. Różnica między preparatem LINZESS 72 µg a placebo wynosiła 9% (95% CI: 4,8%, 12,5%).
przeprowadzono osobną analizę przy użyciu alternatywnej definicji odpowiedzi CSBM., W tej analizie odpowiedź na leczenie CSBM zdefiniowano jako pacjenta, u którego stwierdzono co najmniej 3 CSBMs i wzrost o co najmniej 1 csbm w stosunku do wartości wyjściowych w danym tygodniu przez co najmniej 9 tygodni z 12 tygodni leczenia i co najmniej 3 z ostatnich 4 tygodni okresu leczenia. Odsetek odpowiedzi dla alternatywnego punktu końcowego odpowiedzi na leczenie CSBM wynosił 12% dla produktu LINZESS 72 µg i 5% dla placebo. Różnica między preparatem LINZESS 72 µg a placebo wynosiła 8% (95% CI: 3,9%, 11,5%).