Dillon na Festiwalu Filmowym Tribeca w 2009 roku
w 1978 roku Jane Bernstein wraz z przyjacielem pomagali reżyserowi Jonathanowi Kaplanowi w brutalnym dramacie dla nastolatków, gdy znaleźli Dillona w Gimnazjum Hommocks w Larchmont. Dillon wziął udział w castingu do roli i zadebiutował w filmie. W maju 1979 roku film otrzymał limitowaną, regionalną premierę kinową i zarobił niewiele ponad 200 000 dolarów., Występ Dillona został dobrze przyjęty, co doprowadziło do jego castingu do dwóch filmów wydanych w następnym roku: nastoletniej komedii erotycznej Little Darlings, w której postać Kristy McNichol traci dziewictwo z chłopakiem z obozu po drugiej stronie jeziora, granym przez Dillona, i poważniejszej dramaty dla nastolatków My Bodyguard, gdzie grał łobuza z liceum naprzeciwko Chrisa Makepeace ' a. Filmy, wydane odpowiednio w marcu i lipcu 1980, były sukcesami kasowymi i podniosły popularność Dillona wśród nastoletniej publiczności.,
kolejną z wczesnych ról Dillona była w filmie Jeana Shepherda pt. The Great American Fourth Of July and Other Disasters. Jedyne dostępne kopie tego filmu są przechowywane w UCLA, gdzie spór prawny sprawia, że jest on niedostępny dla publiczności.
jedną z jego kolejnych ról był w „Księżycu kłamcy”, gdzie zagrał Jacka Duncana, biednego Teksańskiego chłopca szalenie zakochanego w córce bogatego bankiera. Na początku lat 80. Dillon zagrał także w trzech adaptacjach powieści S. E. Hintona: Tex (1982), The Outsiders (1983) i Rumble Fish (1983)., Wszystkie trzy filmy kręcono w Tulsa w stanie Oklahoma, rodzinnym mieście Hinton. The Outsiders i Rumble Fish współpracowali z Francisem Fordem Coppolą i Diane Lane. W 1984 roku przeszedł do Flamingo Kid. Zadebiutował na Broadwayu sztuką The Boys of Winter w 1985 roku. W 1987 roku Dillon wystąpił w filmie dokumentalnym Dear America: Letters Home from Vietnam. W 1985 roku Dillon został wymieniony w tekście piosenki Rogera Daltreya „After The Fire” (napisanej przez Pete ' a Townshenda). W 1989 roku Dillon zdobył uznanie krytyków za rolę narkomana w kowboju z apteki Gusa Van Sant ' a.,
Dillon kontynuował pracę na początku lat 90. z rolami w filmach takich jak Single (1992). Odradzał się, gdy zagrał męża Nicole Kidman w To Die For (1995), a także główne role w Wild Things (1998) I There ' s Something About Mary (1998), za który otrzymał nagrodę MTV Movie Award dla najlepszego złoczyńcy.
w 2002 roku napisał i wyreżyserował film Miasto duchów, w którym zagrał samego siebie, Jamesa Caana i Gérarda Depardieu. W 2005 roku zagrał w filmie Factotum, filmowej adaptacji autobiograficznej powieści Karola Bukowskiego., Dwa lata później otrzymał nominację do Złotego Globu dla Najlepszego Aktora Drugoplanowego i Oscara za rolę w filmie Crash, napisanym i wyreżyserowanym przez Paula Haggisa. W 2005 roku Dillon wystąpił w Disney ' s Herbie: Fully Loaded, a 11 marca 2006 roku był gospodarzem Saturday Night Live, w którym wcielił się w postać Grega Andersona i Roda Serlinga.
Dillon zagrał w komedii Ty, ja i Dupree, u boku Kate Hudson i Owena Wilsona. Premiera filmu odbyła się 14 lipca 2006 roku., 29 września 2006 roku Dillon został uhonorowany Nagrodą Premio Donostia na Międzynarodowym Festiwalu Filmowym w San Sebastián.
Dillon użyczył swojego głosu jako narrator, Sal Paradise, w audiobookowej wersji powieści Jacka Kerouaca On the Road. W 2006 roku opowiedział Once in a Lifetime: the Extraordinary Story of the New York Cosmos.
Dillon pojawił się w kilku teledyskach podczas swojej kariery. Pojawił się jako detektyw w teledysku Madonny Bad Girl, w którym wystąpił również Christopher Walken., Dillon pojawił się w 1987 roku w teledysku do piosenki „Fairytale of New York” irlandzkiego zespołu folk-punkowego The Pogues, grając policjanta, który eskortuje wokalistę Shane ' a MacGowana do „drunk tank”. W 2007 roku zespół Dinosaur Jr. zatrudnił Dillona do wyreżyserowania teledysku do singla „Been There All The Time” z albumu Beyond. W tym samym roku wystąpił gościnnie w serialu Simpsonowie „Midnight Towboy”. Na początku 2015 roku zagrał rolę agenta Secret Service w 10-odcinkowym serialu FOX Wayward Pines.
w 2018 roku Dillon zagrał główną rolę w thrillerze Larsa von Triera the House That Jack Built.