Scientists have uncovered a genetic mutation that links to the rare Mitchell disease.,
zespół naukowców kierowany przez dr Hugo Bellena z Baylor College Of Medicine, badacz w Instytucie neurologicznym Jana i Dana Duncana w Texas Children ' s Hospital, a także badacz Howard Hughes Medical Institute i główny autor, Hyunglok Chung, Postdoctoral fellow w laboratorium Bellena, odkryli, że mutacja w genie, który powoduje chorobę Mitchella.
jednak odkryli również, że gen nie został odziedziczony, ale w rzeczywistości był nową mutacją.,
nie dziedziczona mutacja genowa
pacjent z objawami neurologicznymi zapisany do Undiagnosed Diseases Network (UDN), u którego występuje niezidentyfikowane późne wystąpienie zaburzenia neurodegeneracyjnego.
Bellen powiedział: „porównując DNA pacjenta i jego rodziców, zespół zidentyfikował mutację u pacjenta, która doprowadziła do substytucji pojedynczego aminokwasu (N237S) w białku ACOX1., Zmiana ta była widoczna tylko u pacjenta i nie była obecna w DNA żadnego z jego rodziców, co wskazuje, że pacjent miał de novo lub nową mutację w tym genie
„z pomocą internetowego narzędzia do dopasowywania genów GeneMatcher znaleźliśmy jeszcze dwóch pacjentów, którzy mieli tę samą nową mutację w genie ACOX1.”
wszyscy trzej pacjenci w wieku od 3 do 12 lat w momencie wystąpienia choroby mieli bardzo podobne cechy kliniczne, w tym zwyrodnienie nerwów obwodowych, które powodowało postępującą utratę mobilności i słuchu., Trzy osoby miały identyczne warianty genów, co wyraźnie wskazuje, że dysfunkcja ACOX1 prawdopodobnie była przyczyną objawów.
zagadka medyczna
odkrycie, że mutacja ACOX1 była związana z chorobą Mitchella początkowo zdumiało badaczy., Jedyne znane zaburzenie związane z ACOX1 opisane w literaturze medycznej w tym czasie, przedstawiane wcześniej w okresie niemowlęcym z napadami padaczkowymi, ciężkim pogorszeniem funkcji poznawczych, zapaleniem nerwowym i nagromadzeniem bardzo długich łańcuchów kwasów tłuszczowych w osoczu, a co ważniejsze, było spowodowane brakiem białka ACOX1-z których żadna nie była prawdziwa dla tych trzech pacjentów.
„mózg ma duże ilości lipidów, które są kluczowe dla prawidłowego funkcjonowania układu nerwowego., Nieprawidłowy rozkład lipidów w mózgu i obwodowym układzie nerwowym jest związany z kilkoma chorobami neurodegeneracyjnymi ” – powiedział Bellen.
Gen ACOX1 bierze udział w rozpadie lipidów. Wytwarza enzym zwany oksydazą acylo-CoA 1, który inicjuje szereg reakcji, które rozkładają bardzo długołańcuchowe kwasy tłuszczowe w małych wewnątrzkomórkowych organelach zwanych peroksysomami.,
muszki owocowe pomagają rozwiązać chorobę Mitchella
zespół wykorzystał muszki owocowe, aby zrozumieć problem, a Chung odkrył, że białko ACOX1 jest obfite i krytyczne dla utrzymania gleju, komórek obsługujących neurony.
aby lepiej zrozumieć, w jaki sposób warianty ACOX1 wpływają na funkcję gleju, wytworzyli dwie zmutowane linie muchowe, pierwsza pozbawiona była zarówno kopii genu ACOX1, jak i druga, zawierała mutację substytucyjną (N237S) występującą w jednym z genów acox1 u pacjentów z chorobą Mitchella.,
Chung powiedział: „muchy pozbawione ACOX1 naśladowały objawy niedoboru ACOX1 u ludzi, w tym podwyższony poziom bardzo długołańcuchowych kwasów tłuszczowych wraz z dramatyczną utratą gleju i neuronów oraz stopniowym upośledzeniem funkcji neuronów. Kiedy ograniczyliśmy syntezę bardzo długołańcuchowych kwasów tłuszczowych w tych muchach, podając lek bezafibrat, zaobserwowaliśmy znaczną poprawę długości życia, wzroku, koordynacji ruchowej i funkcji neuronalnych, co wiązało się z podwyższonym poziomem tych lipidów i ich nadmiernym gromadzeniem się w gleju jako ważnym czynnikiem.,”
naukowcy sugerują, że bezafibrat może zaoferować nową drogę terapeutyczną dla pacjentów.
dwie różne strategie terapeutyczne
w przeciwieństwie do utraty acox1, wprowadzenie podstawienia pojedynczego aminokwasu (N237S) w genie ACOX1 spowodowało nadpobudliwe białko ACOX1.
zazwyczaj rozkład bardzo długołańcuchowych kwasów tłuszczowych pod wpływem enzymatycznego działania ACOX1 wytwarza niewielkie ilości wysoce reaktywnych form tlenu, ale komórki glejowe szybko je neutralizują., Jednak w chorobie Mitchella nadpobudliwy ACOX1 wytwarza duże ilości toksycznych reaktywnych form tlenu, co prowadzi do zniszczenia gleju i sąsiednich neuronów.
szkodliwe skutki działania nadpobudliwego ACOX1 zostały silnie odwrócone za pomocą antyoksydacyjnego amidu N-acetylo-cysteiny (NACA). Jednak NACA nie tłumił śmiertelności ani toksycznych skutków u much, które nie posiadały ACOX1, co wyraźnie wskazuje, że obie choroby działają poprzez zupełnie inne drogi i musiałyby być leczone dwiema odrębnymi strategiami terapeutycznymi.,
Bellen powiedział: „to badanie jest doskonałym przykładem na to, jak połączenie unikalnego podejścia do nauki zespołowej UDN z siłą genetyki muszek owocowych ułatwia szybki i fenomenalny postęp w badaniach nad rzadkimi chorobami. Podejmujemy się przypadków pacjentów ze schorzeniami nigdy wcześniej nie opisanymi, odkrywamy nowe choroby i znajdujemy dla nich ostateczną diagnozę molekularną. Czynimy znaczne postępy w odkrywaniu przyczyn tych nowych chorób i szybko identyfikujemy i testujemy obiecujące nowe możliwości leczenia.,
„w ciągu ostatnich trzech lat udało nam się zidentyfikować ponad 25 genów powodujących choroby-zadanie, które zazwyczaj zajmuje wiele lat.”
div>