Możemy wreszcie wiedzieć, co powoduje Alzheimera – i jak go zatrzymać

Debora Mackenzie

Jessica Wilson/Science Photo Library

po dekadach rozczarowania możemy mieć nowy trop w walce z chorobą Alzheimera., Przekonujące dowody na to, że choroba jest spowodowana przez bakterię zaangażowaną w choroby dziąseł mogą okazać się przełomowe w walce z jedną z największych tajemnic medycyny i prowadzić do skutecznego leczenia lub nawet szczepionki.

w miarę starzenia się populacji demencja gwałtownie wzrosła, stając się piątą co do wielkości przyczyną zgonów na świecie. Choroba Alzheimera stanowi około 70% tych przypadków( patrz „co to jest choroba Alzheimera”), ale nie wiemy, co ją powoduje., Stan, który powoduje postępującą utratę pamięci i funkcji poznawczych, Zwykle ponad dekadę, jest niszczący zarówno dla tych, którzy go mają, jak i dla swoich bliskich.

stan często polega na nagromadzeniu dwóch rodzajów białek – zwanych amyloidem i tau – w mózgu. Ponieważ są one jednymi z najwcześniejszych fizycznych objawów choroby, wiodącą hipotezą od 1984 roku było to, że warunek jest spowodowany przez wadliwą kontrolę tych białek, zwłaszcza amyloidu, który gromadzi się tworząc duże, lepkie płytki w mózgu.,

większość badań nad rozumieniem i leczeniem choroby Alzheimera koncentruje się na tej „hipotezie amyloidu”. Ogromne sumy pieniędzy zostały zainwestowane w eksperymenty z udziałem myszy zmodyfikowanych genetycznie do produkcji amyloidu, oraz w opracowywaniu leków, które blokują lub niszczą białka amyloidu, lub czasami zdegradowane splątania tau.

stało się jasne, że takie podejście nie działa. W samym 2018 roku Narodowy Instytut Zdrowia USA wydał 1,9 miliarda dolarów na badania nad chorobą Alzheimera., Ale według ostatnich badań, wskaźnik niepowodzenia rozwoju leków na Alzheimera wynosi 99 procent.

niektórzy zaczęli kwestionować hipotezę amyloidu. Brak wyników został spotęgowany odkryciem, że ludzie-w tym niektórzy w wieku 90 lat z wyjątkowymi wspomnieniami – mogą mieć płytki mózgowe i splątania bez demencji. W przeglądzie badań do tej pory w zeszłym roku, Bryce Vissel na University of Technology Sydney, Australia, stwierdził, że nie ma wystarczających danych, aby sugerować, że „amyloid ma centralną lub unikalną rolę w Alzheimera”.,

„bakterie w mózgu nie są wynikiem choroby Alzheimera, ale mogą być przyczyną”

w 2016 roku naukowcy odkryli, że amyloid wydaje się działać jako lepka obrona przed bakteriami. Odkryli, że białko może działać jako antybakteryjny związek, który zabija bakterie, a kiedy wstrzyknęli bakterie do mózgów myszy zaprojektowanych do tworzenia białek Alzheimera, płytki rozwinęły okrągłe komórki bakteryjne w ciągu nocy.,

w tym czasie zespół powiedział, że nadal wierzy, że sama amyloid powoduje uszkodzenie mózgu Alzheimera, a nie bakterii. Ale kilka kolejnych badań przyjrzało się drobnoustrojom. Bakterie zostały znalezione w mózgach ludzi, którzy mieli Alzheimera, gdy żyli. Ale nie było jasne, czy bakterie wywołały chorobę, czy po prostu mogły dostać się do mózgu uszkodzonego przez Alzheimera.,

wiele zespołów badało Porphyromonas gingivalis, główną bakterię zaangażowaną w chorobę dziąseł, która jest znanym czynnikiem ryzyka choroby Alzheimera. do tej pory zespoły odkryły, że P. gingivalis atakuje i rozpala regiony mózgu dotknięte chorobą Alzheimera; że infekcje dziąseł mogą nasilać objawy u myszy genetycznie zmodyfikowanych, aby mieć Alzheimera; i że może powodować zapalenie mózgu podobne do Alzheimera, uszkodzenia nerwowe i płytki amyloidowe u zdrowych myszy.,

zupełnie nowa hipoteza

„Kiedy nauka zbiega się z wielu niezależnych laboratoriów, takich jak ten, jest to bardzo przekonujące”, mówi Casey Lynch z Cortexyme, firmy farmaceutycznej w San Francisco.

obecnie naukowcy z Cortexyme i kilku uniwersytetów donoszą o znalezieniu dwóch toksycznych enzymów, których P. gingivalis używa do pożywiania się ludzkimi tkankami w 99 i 96 procentach 54 próbek mózgu ludzkiego Alzheimera pobranych z hipokampa – obszaru mózgu ważnego dla pamięci (postępy nauki, doi.org/gftvdt)., Te enzymy rozkładające białka nazywane są gingipainami i znajdowano je w wyższych poziomach w tkance mózgowej, która również miała więcej fragmentów tau, a tym samym bardziej zanik poznawczy.

zespół znalazł również materiał genetyczny P. gingivalis w korze mózgowej – regionie zaangażowanym w myślenie koncepcyjne – we wszystkich trzech mózgach Alzheimera, w których go szukali.

„jest to pierwszy raport pokazujący DNA P. gingivalis w ludzkich mózgach i związane z nim gingipainy współlokalizujące się z tablicami”, mówi Sim Singhrao z University of Central Lancashire w Wielkiej Brytanii, który nie brał udziału w badaniu., Jej zespół odkrył wcześniej, że P. gingivalis aktywnie atakuje mózgi myszy z infekcjami dziąseł.

Kiedy Lynch i jej koledzy spojrzeli na próbki mózgu od ludzi bez Alzheimera, zobaczyli, że niektóre miały P. gingivalis i nagromadzenie białek, ale na niskim poziomie. Wiemy już, że amyloid i tau mogą gromadzić się w mózgu przez 10 lub 20 lat, zanim zaczną się objawy Alzheimera. To, mówi zespół, pokazuje, że P. gingivalis nie dostać się do mózgu w wyniku Alzheimera-ale może być przyczyną.,

A. Dowsett, Public Health England/Science Photo Library

Kiedy zespół dawał myszy chorobę dziąseł p. gingivalis, doprowadziło to do infekcji mózgu, produkcji amyloidu, splątania białka tau i uszkodzenia nerwów w regionach i nerwach normalnie dotkniętych chorobą Alzheimera. sugeruje to związek przyczynowy, mówi Lynch.

dodaje, że P., gingivalis spełnia zaktualizowany zestaw kryteriów przypisywania choroby konkretnemu patogenowi. Warunki te zostały nazwane postulatami kocha, na cześć Roberta Kocha, założyciela teorii chorób zarodkowych.

„badanie odnosi się do większości postulatów kocha” – mówi Robert Genco z Uniwersytetu w Buffalo w stanie Nowy Jork. „Przyszłe badania muszą być na ludziach, aby być przekonywującym.”

nie wiemy, w jaki sposób P. gingivalis dostaje się do mózgu, ale są wiarygodne drogi, które może podjąć., W ustach zwykle gospodarzem zróżnicowaną i stosunkowo stabilną społeczność bakterii, ale kiedy płytka nazębna gromadzi się pod krawędzią dziąseł, może tworzyć zapalne kieszenie, w których P. gingivalis może się rozwijać i uwalniać toksyny.

to zapalenie może prowadzić do przewlekłego zapalenia przyzębia i utraty zębów, a niektóre badania wykazały, że osoby z mniejszą liczbą zębów są bardziej narażone na demencję. Zapalenie i toksyny wywołane przez P., dziąsła uszkadzają błonę śluzową jamy ustnej, co może spowodować przedostanie się bakterii z jamy ustnej do krwiobiegu, a następnie innych narządów. Nawet jeśli nie masz choroby dziąseł, przejściowe uszkodzenie błony śluzowej jamy ustnej z jedzenia lub szczotkowania zębów może pozwolić bakterie jamy ustnej do krwi, mówi Lynch.

bariera krew-mózg powinna chronić mózg przed drobnoustrojami, ale P. gingivalis może atakować białe krwinki i komórki wyściełające naczynia krwionośne, więc może ją przekroczyć w ten sposób. Może również atakować nerwy czaszkowe w pobliżu jamy ustnej, a następnie rozprzestrzeniać się z komórki do komórki w kierunku mózgu przez okres lat.,

„dlatego lata wysiłków w leczeniu Alzheimera przyniosły niewiele rezultatów”

co do tego, w jaki sposób P. gingivalis może powodować demencję po dotarciu do mózgu, istnieją dwie wyraźne możliwości. Może to spowodować uwolnienie amyloidu, metody mózgu próbującego opanować infekcję, a to może następnie zabić neurony.

lub P. gingivalis może bezpośrednio uszkodzić mózg. Wiemy już, że choroba Alzheimera wiąże się z zapaleniem, nadmierną odpowiedzią immunologiczną, która zabija neurony zamiast je chronić. P., gingivalis jest wiadomo, że powoduje zapalenie w tkance dziąseł, i może to zrobić w mózgu, jak również.

w odpowiedzi na nowe ustalenia, David Reynolds z Alzheimer ' s UK charity powiedział, że jest wątpliwy, że P. gingivalis powoduje Alzheimera, ze względu na dowody pokazujące, że geny danej osoby odgrywają kluczową rolę w chorobie. „Silne dowody genetyczne wskazuje, że czynniki inne niż infekcje bakteryjne są kluczowe dla rozwoju Alzheimera, więc te nowe ustalenia muszą być podjęte w kontekście tych istniejących badań,” powiedział w oświadczeniu.,

ale hipoteza bakteryjna dla Alzheimera nie jest sprzeczna z dowodami genetycznymi. Skłonność ludzkiego ciała do zapalenia może się różnić w zależności od zmian genetycznych, które wpływają na nasz układ odpornościowy, a to może wpływać na to, jak wiele szkód P. gingivalis indukuje w mózgu.

największym genetycznym czynnikiem ryzyka choroby Alzheimera jest wariant genu, który tworzy APOE białka odpornościowego. W zeszłym roku, zespół w Szwecji stwierdził, że gingipains wydany przez P., gingivalis rozbijają białko ApoE na fragmenty, rozszczepiając je w miejscu określonego aminokwasu w białku, a te fragmenty mogą uszkodzić nerwy. Wariant APOE4 tego białka zawiera więcej tego aminokwasu, co sugeruje, że powodem, dla którego ludzie, którzy tworzą ten wariant, są bardziej narażeni na rozwój choroby Alzheimera, może być to, że szkodliwe poziomy fragmentów białka APOE gromadzą się szybciej w ich mózgach niż u innych ludzi.

nadzieja na leczenie

szybkość, z jaką dochodzi do nagromadzenia uszkodzeń jest kluczowym czynnikiem w chorobie. Chociaż wielu ludzi P., dziąseł w ustach, tylko niektóre rozwijają Alzheimera. ponieważ może być kilkadziesiąt lat przed objawami Alzheimera pojawiają się, czy dana osoba rozwija warunek może sprowadzać się do tego, jak wiele szkód występuje przed śmiercią z innych przyczyn.

„choroba Alzheimera uderza w ludzi, którzy akumulują gingipainy i uszkodzenia w mózgu wystarczająco szybko, aby rozwinąć objawy w trakcie ich życia” – mówi Lynch. Twierdzi, że odkrycia jej zespołu są „uniwersalną hipotezą patogenezy”, w pełni wyjaśniającą przyczyny choroby Alzheimera.

ale Vissel ostrzega, że Alzheimer jest chorobą złożoną., „Jest mało prawdopodobne, aby odpowiedź była jedna przyczyna pasuje do wszystkich. Musimy mieć otwarte oczy.”

„Alzheimer jest tak powszechne u ludzi w zaawansowanym wieku, że myślę, że może to być tylko niektóre wewnętrzne właściwości mózgu, lub infekcji.”

Jeśli ta nowa hipoteza Alzheimera zostanie potwierdzona, dobrą wiadomością jest to, że może to prowadzić do skutecznych metod leczenia choroby., Chociaż jest wiele, co możesz zrobić, aby zmniejszyć ryzyko choroby dziąseł, Cortexyme ma nadzieję, że może zatrzymać lub nawet odwrócić Alzheimera za pomocą cząsteczek, które opracowała, które blokują gingipainy. Firma odkryła, że podawanie niektórych z nich myszom z infekcjami P. gingivalis zmniejszyło infekcję mózgu, zatrzymało produkcję amyloidu, zmniejszyło zapalenie mózgu, a nawet uratowało uszkodzone neurony. „To daje nadzieję na leczenie lub zapobieganie chorobie Alzheimera pewnego dnia,” mówi Singhrao.,

Cortexyme poinformował w zeszłym roku, że najlepsze z blokerów gingipainy przeszły wstępne testy bezpieczeństwa u ludzi i weszły do mózgu. Wydaje się również, aby poprawić objawy u uczestników z Alzheimerem. firma rozpocznie większe badania jeszcze w tym roku.

firma planuje również przetestować lek przeciwko samej chorobie dziąseł. Wysiłki na rzecz walki skłoniły zespół w Melbourne do opracowania szczepionki na P. gingivalis, która rozpoczęła testy w 2018 roku., Szczepionka na choroby dziąseł byłaby mile widziana – a jeśli powstrzyma również chorobę Alzheimera, wpływ byłby ogromny.

to pierwsze dni dla tej nowej hipotezy, a jeśli dążenie do leków uwalniających amyloid w ciągu ostatnich kilku dekad nauczyło nas czegoś, mówi Vissel, to jest to, że złożona choroba może nie mieć prostego mechanizmu. Nawet jeśli P. gingivalis jest potwierdzona jako przyczyna Alzheimera, nie wiemy jeszcze, czy okaże się jedyną przyczyną lub jednym z kilku czynników przyczyniających się do choroby.,

„Pogląd, że patogeny mogą być jedną z kilku ścieżek prowadzących do choroby Alzheimera, pasuje do moich obecnych myśli o amyloidzie i tau będących krytycznymi reakcjami mózgu na obrażenia, zamiast inicjatorów.”

dlatego lata starań o leczenie Alzheimera poprzez usunięcie tych białek przyniosły niewiele rezultatów: są to objawy choroby, a nie jej przyczyna. „Jest to kolejny punkt zwrotny w zrozumieniu, że infekcje i stany zapalne mogą być w sercu choroby Alzheimera.,”