Co to jest mutacja oporności wielolekowej (MDR1)?
słowo mutacja odnosi się do zmiany kodu genetycznego zwierzęcia. Wyrażenie „multidrug resistance mutation 1 (MDR1)” odnosi się do konkretnej mutacji, która może wystąpić w genie znanym jako gen MDR1, znanym również jako gen ABCB1.
„mutacja w genie MDR1, która czyni je
bardziej wrażliwymi na negatywne skutki
niektórych leków.,”
wiele ras pasterskich (najczęściej Collie i owczarki australijskie) ma mutację w genie MDR1, która czyni je bardziej wrażliwymi na negatywne skutki niektórych leków. Leki te obejmują kilka środków przeciwpasożytniczych (gdy podaje się w dużych dawkach), środek przeciwbiegunkowy loperamid (Imodium®) i kilka leków przeciwnowotworowych. Psy z mutacjami MDR1 wykazują negatywne skutki tych leków w dawkach, które są łatwo tolerowane przez psy bez mutacji.,
dlaczego Gen MDR1 nazywa się genem oporności wielolekowej, jeśli faktycznie czyni zwierzęta bardziej wrażliwymi na lek?
Gen MDR1 koduje produkcję białka znanego jako glikoproteina P. Białko to zostało pierwotnie Odkryte w komórkach nowotworowych. Podczas badań stwierdzono, że niektóre linie komórek nowotworowych są odporne na chemioterapię, która jest skuteczna wobec innych komórek nowotworowych. Dalsze badania wykazały, że te oporne linie komórkowe zawierały białko zwane glikoproteiną p, które siedziało na błonie komórkowej tych komórek nowotworowych i wypompowywało leki chemioterapeutyczne z komórki., W ten sposób glikoproteina p pomogła komórkom nowotworowym oprzeć się działaniu leków chemioterapeutycznych.
„białko to działa jak pompa…pomagając usunąć z komórki
substancje chemiczne i możliwe toksyny.”
z czasem okazało się, że nawet normalne, zdrowe komórki zawierają glikoproteinę P. Białko to działa jak pompa w normalnych komórkach, podobnie jak w komórkach nowotworowych, pomagając usunąć substancje chemiczne i możliwe toksyny z komórki., P-glikoproteina odgrywa szczególnie istotną rolę w barierze krew-mózg, która pomaga utrzymać leki i chemikalia w krwiobiegu przed wejściem do mózgu.
u zwierząt z dwiema funkcjonalnymi kopiami genu MDR1, normalny układ glikoproteiny p pomaga uczynić zwierzęta bardziej odpornymi na działanie zwykłych leków. W rzeczywistości wykazano, że zwierzęta z dwiema funkcjonalnymi kopiami genu MDR1 wymagają wyższego poziomu leków przeciwpadaczkowych, które zwierzęta z jedną lub dwiema zmutowanymi kopiami genu.,
u zwierząt z dwiema zmutowanymi kopiami genu MDR1, jednak wytwarzana glikoproteina p jest nieprawidłowa. Bez funkcjonalnego systemu P-glikoproteiny, leki mogą osiągnąć wyższy poziom w komórce i dlatego te psy są bardziej wrażliwe na niektóre leki.
czym różnią się efekty działania leku u zwierząt z mutacją MDR1?
mutacja leku MDR1 wykazuje swoje najbardziej znaczące działanie na poziomie bariery krew-mózg. Termin „bariera krew-mózg” jest używany do opisania mechanizmu filtrowania, który uniemożliwia niektórym substancjom przenoszonym przez krew przedostanie się do tkanki mózgowej., U psów, które posiadają mutację MDR1, wadliwe P-glikoproteiny pozwalają wyższe poziomy leków do mózgu, zwiększając neurologiczne efekty niektórych leków.
Iwermektyna i inne pokrewne leki (milbemycyna, Selamektyna) są powszechnie stosowane w zapobieganiu i leczeniu pasożytów. Są one wspólne składniki większości psów dirofilariozy preventives. W małych dawkach, takich jak te stosowane w zapobieganiu robaczycyi, iwermektyna jest Bezpieczna nawet dla psów z mutacją MDR1., W dużych dawkach, jednak, takie jak te stosowane w leczeniu pasożytów, takich jak mange demodectic, Iwermektyna może powodować efekty neurologiczne u psów z mutacją MDR1.
Loperamid (Imodium®) jest innym lekiem o potencjalnym działaniu neurologicznym u psów z mutacją MDR1. Lek ten nie wpływa na mózg u większości psów, ze względu na zdolność P-glikoproteiny do pompowania leku z mózgu. Psy z mutacją MDR1, jednak, mogą wystąpić efekty neurologiczne loperamidu.,
„środki uspokajające, takie jak te powszechnie podawane jako
składniki zbilansowanego protokołu znieczulenia,
mogą również wykazywać silniejsze działanie u psów
z mutacją MDR1.”
środki uspokajające, takie jak te powszechnie podawane jako składniki zbilansowanego protokołu znieczulenia (acepromazyna, butorfanol), może również wykazywać silniejsze efekty u psów z mutacją MDR1. Jest to bardzo subtelna różnica w stopniu sedacji i czasie trwania sedacji., Psy te mogą nadal otrzymywać typowe leki znieczulające bezpiecznie; jednak weterynarze mogą zdecydować się na stosowanie niższych dawek u psów, które są podejrzane lub wiadomo, że posiadają mutację MDR1.
leki chemioterapeutyczne mogą również wywoływać cięższe działania niepożądane u psów z mutacją MDR1. Działania te mogą obejmować toksyczność żołądkowo-jelitową i supresję szpiku kostnego, nawet w małych dawkach.
jak pies rozwija mutację MDR1?
mutacja MDR1 polega na delecji czterech par zasad w kodzie genetycznym psa., Ta delecja powoduje, że białko kodowane przez ten gen, glikoproteinę p, jest nienormalnie krótkie.
każdy pies dziedziczy dwie kopie genu MDR1 – po jednej kopii od każdego rodzica. Jeśli pies dziedziczy wadliwą kopię genu od każdego rodzica, brak normalnej produkcji glikoproteiny p doprowadzi do zaobserwowanych efektów mutacji MDR1. Psy, które dziedziczą tylko jeden nieprawidłowy gen MDR1 może również wykazywać łagodne skutki, choć będą one mniej poważne niż pies otrzymujący dwie nieprawidłowe kopie genu.
jakie jest prawdopodobieństwo, że mój pies jest dotknięty mutacją MDR1?,
mutacja MDR1 występuje najczęściej u ras pasterskich. Skutki mutacji różnią się w ciężkości, w zależności od tego, czy pies nosi jedną lub dwie kopie mutacji,
szacuje się, że około 75% Rasowych Collie są dotknięte tą mutacją. Owczarki australijskie mają nieco mniejszą częstość występowania, tylko 50% jest dotknięte w pewnym stopniu. Mieszane rasy psów pasterskich pochodzenia mają 35% szanse na przenoszenie jeden lub więcej zmutowanych kopii genu, podczas gdy tylko 10% Shelties są dotknięte., Inne rasy pasterskie, w tym Border Collie, Owczarki angielskie, owczarki niemieckie i owczarki staroangielskie, mają mniej niż 5% szans na posiadanie wadliwej kopii genu MDR1.