inhibitory ACE
inhibitory ACE są jedną z najczęściej przepisywanych klas leków, ponieważ są stosowane w nadciśnieniu tętniczym, niewydolności serca i białkomoczu (32). Pierwszy zgłoszony przypadek zapalenia trzustki wywołanego inhibitorem ACE obserwowano po zastosowaniu enalaprylu (15, 31, 54). Inne przypadki zapalenia trzustki wywołanego lizynoprylem (13, 28, 42, 53), opublikowano także kaptopryl (38), ramipryl (41)i peryndopryl (27).,
w jednym badaniu kontrolnym stosowanie inhibitora ACE wiązało się ze zwiększonym ryzykiem ostrego zapalenia trzustki, przy współczynniku szans wynoszącym 1, 5. Ryzyko zwiększało się wraz z większymi dawkami dobowymi i było największe w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia (22).
uważa się, że zapalenie trzustki związane z inhibitorami ACE odzwierciedla miejscowy obrzęk naczynioruchowy gruczołu, związany prawdopodobnie ze wzrostem bradykininy wtórnym do jej zmniejszonej degradacji., Receptory angiotensyny II regulują wydzielanie trzustki i mikrokrążenie, a te działania mogą przyczyniać się do patogenezy wywołanego przez inhibitory ACE zapalenia trzustki (73).Jednak inhibitory ACE, w szczególności kaptopryl, wykazały ważną rolę w zmniejszaniu przepuszczalności naczyń w doświadczalnym ciężkim ostrym zapaleniu trzustki u szczurów, zmniejszając ekspresję metaloproteinazy matrycowej 9. Nie są jeszcze dostępne badania na ludziach, aby potwierdzić te eksperymentalne dowody i opracować docelową terapię., Podsumowując, istnieją kontrowersje na temat roli inhibitorów ACE w DIP, ponieważ mogą one wywoływać łagodne zapalenie trzustki u ludzi, ale mogą zmniejszać nasilenie eksperymentalnego AP u zwierząt.
leki przeciwcukrzycowe
metformina, biguanid powszechnie stosowany w cukrzycy typu 2, jest uważany za bezpieczny lek z minimalnymi skutkami ubocznymi i tylko kilka dokumentów (opis przypadku) dane sugerują, że metformina jest związana z DIP. Wśród opublikowanych przypadków postulowane mechanizmy to przedawkowanie narkotyków, kumulacja leków i ostra niewydolność nerek wywołana wymiotami (12, 23, 52)., Dlatego też metformina została sklasyfikowana jako możliwe DIP.
terapie oparte na Inkretynie, takie jak agoniści glukagonopodobni peptyd-1 (GLP-1) i inhibitory di-peptydylopeptydazy-4 (DPP-4) stały się ważnymi opcjami terapeutycznymi w leczeniu cukrzycy typu 2. Proponowane mechanizmy działania obejmują zwiększenie zależnego od glukozy wydzielania insuliny z komórek trzustki, przywrócenie pierwszej fazy odpowiedzi insulinowej, zahamowanie wydzielania glukagonu i opóźnienie opróżniania żołądka. Podczas stosowania agonisty GLP-1 zgłaszano występowanie ostrego zapalenia trzustki (5, 44, 48, 75, 83) i inhibitor DPP-4 (30, 46).,W ciągu ostatnich kilku lat po wprowadzeniu do obrotu zgłaszanie tych działań niepożądanych do FDA spowodowało, że producenci kładli nacisk na ostre zapalenie trzustki, a później na kontrolę terapii opartych na inkretynie u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie (37).
Ostatnio kilka badań metanalizy i kohortowych wykazało, że częstość występowania zapalenia trzustki u pacjentów przyjmujących inkretyny jest niska i że leki te nie zwiększają ryzyka zapalenia trzustki (3, 20, 21, 26, 29, 39, 50, 56). Li i in., nie stwierdzono związku pomiędzy stosowaniem terapii opartych na GLP-1 A zapaleniem trzustki w samokontroli przypadków w dużej bazie danych obserwacyjnych z danych dotyczących 1,2 mln pacjentów (50). Nawet badania na zwierzętach nie wykazały objawów ostrego zapalenia trzustki u agonistów GLP-1/inhibitorów DPP-4(6, 45, 80, 81, 86).Niedawna metaanaliza randomizowanych i nierandomizowanych badań potwierdziła, że ryzyko AP w terapii opartej na inkretynie nie jest zwiększone (49).
statyny
chociaż statyny są ogólnie dobrze tolerowane, wiadomo, że są związane z zapaleniem trzustki.,
DIP jest rzadkim działaniem niepożądanym leczenia statyną, ale udokumentowano go głównie w doniesieniach dotyczących przypadków z udziałem atorwastatyny (11, 77), fluwastatyny (85), rozuwastatyny (17, 47), symwastatyny (40, 67, 69) i prawastatyny (4,10), co prowadzi do wniosku, że zapalenie trzustki wywołane statynami może być działaniem klasowym (74). Zapalna odpowiedź immunologiczna, bezpośrednia toksyczność komórkowa i efekt metaboliczny zostały postulowane, mimo że mechanizm działania pozostaje słabo zdefiniowany., Zapalenie trzustki wywołane statyną może wystąpić w dowolnym momencie, ale wydaje się być bardzo rzadkie na początku leczenia i częściej występuje po miesiącach leczenia. Singh i Loke postulowali, że istnieją różnice w profilach bezpieczeństwa różnych statyn, które mogą korelować ze stopniem, w jakim hamują one CYPA4 cytochromu P450, jak również ze stopniem ich lipofilności (76).,
Ostatnio większe badania podważyły korelacje dokonane przez wcześniejsze doniesienia o przypadkach, a zamiast tego wykazały łagodne działanie ochronne u użytkowników statyny, jak wcześniej wykazano w zwierzęcych modelach ostrego zapalenia trzustki (18), gdzie statyny wydają się zmniejszać cytokiny zapalne i aktywację neutrofili płucnych w ciężkim modelu ostrego zapalenia trzustki (2).
5-ASA i pochodne
od 1989 opisano zapalenie trzustki wywołane mezalaminą (71). Kilka preparatów mezalaminy były zaangażowane w wywołanie zapalenia trzustki, zarówno doustnie i poprzez lewatywę, i sulfasalazyna., Wydaje się, że istnieje mechanizm nadwrażliwości i zapalenie trzustki występuje zwykle po kilku dniach lub tygodniach (krótkie opóźnienie).
zaproponowano większą częstość występowania zapalenia trzustki w przypadku nowych preparatów mezalaminy, w tym MMX. Jednak ostatnie badanie farmako-epidemiologiczne wykazało podobną częstość występowania w porównaniu z opóźnionym lub kontrolowanym uwalnianiem, co uzasadnia formalną ocenę bezpieczeństwa po wprowadzeniu produktu do obrotu., Dobrze ustalono, że nowsze leki są dokładniej monitorowane pod kątem działań niepożądanych (AEs) i że te AEs są częściej zgłaszane niż w przypadku leków, które były długotrwale stosowane (70).
antybiotyki
Metronidazol ma prawdopodobny związek z ostrym zapaleniem trzustki(16, 19, 60, 63, 64, 79), chociaż mechanizm DIP jest nadal nieznany. Mechanizm spekulacyjny może być wytwarzanie wolnych rodników, odpowiedź zapalna o podłożu immunologicznym i efekty metaboliczne (79)., Stowarzyszenie opiera się na raportach przypadków, 3 z nich z pozytywnym testem rechallenge (czas opóźnienia 1-7 dni) (16, 19, 64).w Populacyjnym badaniu przypadków kontrolnych, Nørgaard et al. wykazano, że metronidazol był związany z trzykrotnym zwiększonym ryzykiem ostrego zapalenia trzustki (63). Ponadto stosowanie metronidazolu w połączeniu z innymi lekami stosowanymi w leczeniu H. pylori (PPI, antybiotyki) w ciągu 30 dni przed przyjęciem wiązało się z ośmiokrotnie zwiększonym ryzykiem ostrego zapalenia trzustki.
tetracykliny zostały przypisane jako czynnik sprawczy w ostrym zapaleniu trzustki., Wczesne doniesienia o ostrym zapaleniu trzustki po podaniu tetracykliny były związane z zaburzeniami czynności wątroby przypisywanymi zdolności leku do wywoływania zwyrodnienia tłuszczowego tego narządu (59). W kolejnych latach opisywano przypadki zapalenia trzustki wywołanego tetracykliną, nawet u pacjentów, u których nie stwierdzono zaburzeń czynności wątroby. Duże szwedzkie badanie farmako-epidemiologiczne wykazało stosunek szans 1,6 wśród obecnych użytkowników tetracykliny po dostosowaniu do potencjalnych czynników zakłócających (51).,
w badaniach klinicznych fazy 3 i 4 McGovern i wsp. zdefiniowano zapalenie trzustki jako niezbyt częste u leczonych pacjentów, z występowaniem < 1%. Należy zachować ostrożność podczas ścisłego monitorowania pacjentów z przeszłym ostrym lub przewlekłym zapaleniem trzustki, chociaż udokumentowano bezpieczeństwo stosowania leku nawet u tych pacjentów (55).,
kwas walproinowy (VPA)
od czasu wprowadzenia VPA w 1979 roku, leku powszechnie przepisywanego w przypadku uogólnionej i ogniskowej padaczki, migreny, bólu neuropatycznego i choroby afektywnej dwubiegunowej, odnotowano przypadki zbiegającego się zapalenia trzustki(9, 14, 57, 65, 72), często z udziałem dzieci. Ostre zapalenie trzustki rzadko występuje u dzieci, a w przeciwieństwie do przypadków u dorosłych, częściej wiąże się z lekami. Częste działania niepożądane związane z VPA są zazwyczaj łagodne, ale mogą wystąpić poważniejsze działania niepożądane., Należą do nich hepatotoksyczność, encefalopatia hiperamonemiczna, zaburzenia krzepnięcia i zapalenie trzustki. Ewentualne powiązanie między VPA i zapaleniem trzustki skłoniło Amerykańskie Stowarzyszenie żywności i leków do wydania ostrzeżenia pudełkowego dla wszystkich produktów VPA w 2000 roku. W ostatnim przeglądzie systematycznym Pellock et al.(66) poinformował, że w wielu badaniach i sprawozdaniach dotyczących przypadków pojawiło się kilka mylących elementów i możliwych alternatywnych etiologii, co doprowadziło do wniosku, że przypadkowe ostre zapalenie trzustki jest zdarzeniem rzadkim, ale określonym i specyficznym., Najczęściej występuje w pierwszym roku leczenia i podczas zwiększania dawki.
3. Wnioski
polekowe zapalenie trzustki jest rzadkim i trudnym do zdiagnozowania zjawiskiem. Tylko nieliczne przypadki związane z ostrym zapaleniem trzustki są związane z lekami, a prezentacja kliniczna i mechanizmy uszkodzenia trzustki nie są dobrze znane lub kontrowersyjne. Diagnoza DIP pozostaje możliwa lub prawdopodobna u wielu pacjentów. Kilka z tych leków są stosowane w chorobach związanych z zapaleniem trzustki (TJ zapalnych chorób jelit, dyslipidemia)., Ustąpienie zapalenia trzustki po odstawieniu leku (test de-challange) może poprawić diagnozę DIP. Jednak trudno jest ustalić bezpośrednią korelację między ustępowaniem objawów a odstawieniem leku. Ponowne wyzwanie testy mogą być wykonywane w niektórych przypadkach, ale jest ściśle zależna od nasilenia wskaźnika zapalenia trzustki.
klinicznie ważne jest wykluczenie jakiejkolwiek alternatywnej możliwej etiologii, aby uniknąć niepotrzebnego odstawienia leku. Jednakże, leki podejrzewane o wywołanie zapalenia trzustki należy przerwać lub wymienić z lekiem alternatywnym, jeśli to możliwe., U pacjentów z poprzednimi epizodami zapalenia trzustki należy unikać stosowania leków, nawet prawdopodobnie związanych z zapaleniem trzustki. Znajomość leków powszechnie związanych z ostrym zapaleniem trzustki (Tabela 3) może prowadzić do wcześniejszego podejrzenia rozpoznania DIP i szybszego przerwania podawania leku u pacjentów, u których nie można znaleźć przyczyny AP.