PMC (Polski)

tomografia komputerowa 50-letniej kobiety z zastoinową ophthalmopatią Gravesa-Basedowa (GO) wykazuje łagodne powiększenie mięśni pozagałkowych i poszerzenie przedziału tłuszczowego oczodołu. (Góra) widok osiowy. (Dolny) Widok koronalny.

nasilenie proptozy wydaje się być bardziej związane z objętością tkanki tłuszczowej oczodołu i tkanki łącznej niż z objętością mięśni.,2 Ta rozszerzona objętość tkanki tłuszczowej wynika zarówno z obrzęku związanego z kwasem hialuronowym, jak i pojawienia się populacji nowo zróżnicowanych komórek tłuszczowych w tych tkankach.3

W GO opisane powyżej charakterystyczne zmiany histologiczne w tkankach oczodołu sugerują, że fibroblast oczodołu stanowi komórkę docelową. Jednak zamiast być jednorodną populacją komórek, fibroblasty wykazują niezwykłą heterogeniczność fenotypową., Jedna subpopulacja tych komórek może wytwarzać kwas hialuronowy i prostanoidy zapalne; inne komórki (określane jako „fibroblasty preadipocytów” lub „preadipocyty”) mogą różnicować się w Dojrzałe adipocyty. Pierwsza subpopulacja znajduje się w tkankach łącznych, a druga, preadipocyty, znajduje się głównie w oczodołowej komorze tłuszczowej., Te fenotypowe różnice między fibroblastami w obrębie orbity mogą pomóc wyjaśnić, dlaczego u niektórych pacjentów z GO dominuje choroba mięśni oczu (choć z okazjonalnymi dowodami na gromadzenie się tłuszczu w mięśniach), a u innych występuje ekspansja przedziału tkanki tłuszczowej jako główna cecha choroby.4

fibroblasty mają również szeroki wachlarz fenotypów specyficznych dla tkanek, które prawdopodobnie wpływają na pozornie selektywne zaangażowanie skóry przednich kończyn dolnych, określanych jako dermopatia tarczycy („pretibial”)., Stan ten jest widoczny u około 15% pacjentów Graves o ciężkim GO i jest znacznie mniej powszechne w Graves nadczynność tarczycy ogólnie. Rzeczywiście, to odkrycie jest klinicznym markerem ciężkiej okulistyki.5 zmiany histologiczne w podskórnych tkankach łącznych w dermopatii tarczycy wydają się podobne do tych w obrębie orbity GO, ale bez zwiększenia objętości tkanki tłuszczowej.

wczesne badania fibroblastów orbitalnych koncentrowały się na cytokinach, ich wpływie na biologię fibroblastów orbitalnych i fenotypowych różnicach między fibroblastami z orbity a skórą.,1 na przykład fibroblasty oczodołowe leczone interferonem γ lub leukoreguliną syntetyzują wysoki poziom kwasu hialuronowego, ale podobnie traktowane fibroblasty skórne wytwarzają tylko niewielkie ilości.6 nowsze badania koncentrowały się na szczególnej wrażliwości fibroblastów orbitalnych na indukcję CD40 za pomocą leczenia interferonem-γ. Receptor ten jest ważnym aktywatorem limfocytów B, który jest związany przez CD154, receptor wyrażany na wysokim poziomie przez limfocyty T., Ligacja CD40 / CD154 powoduje, że fibroblasty wytwarzają kilka mediatorów zapalenia, w tym interleukinę (IL)-1, IL-6 i IL-8 oraz syntetyzują wysoki poziom kwasu hialuronowego.7

fibroblasty Preadipocytów wykazują również regionalne różnice w ekspresji genów specyficznych dla adipocytów i różnią się ich potencjałem adipogennym; agoniści receptora aktywowanego proliferatorem peroksysomu (PPAR)-γ zwiększają różnicowanie fibroblastów preadipocytów z miejsc podskórnych, ale te z miejsc omenalnych są oporne na te środki.,8 badanie takich różnic specyficznych dla depot w fenotypie fibroblastów może pomóc wyjaśnić, dlaczego pacjenci z GO mają rozszerzone orbitalne tkanki tłuszczowe, bez dowodów na zaangażowanie innych magazynów tkanki tłuszczowej i dlaczego dolne kończyny są częściej dotknięte niż inne regiony skóry.

oprócz tych fenotypowych różnic między fibroblastami, unikalne cechy anatomiczne orbity i kończyn dolnych wydają się mieć znaczenie kliniczne w chorobie Gravesa-Basedowa.,9 nieugięta Orbita kostna predysponuje do kompresji niskociśnieniowych kanałów żylnych, zwiększając ciśnienie wsteczne i obrzęk okołooczodołowy. Podobnie, długotrwałe stanie przyczynia się do kompromisu kanałów w kończynach dolnych, najprawdopodobniej przyczyniając się do zależnego obrzęku obserwowanego w dermopatii tarczycy. Ponadto, indywidualna zmienność anatomiczna, taka jak kształt Orbit lub zmiany w naczyniach żylnych lub limfatycznych, może wystawiać niektóre osoby z chorobą Gravesa-Basedowa na szczególne ryzyko rozwoju ciężkiej choroby GO lub dermopatii.,

ścisły związek kliniczny między nadczynnością tarczycy Gravesa i GO10 oraz korelacja między stymulującym tarczycę poziomem autoprzeciwciał a aktywnością kliniczną GO11 sugerują, że u podłoża obu tych stanów może leżeć działanie immunoreaktywne wobec receptora tyreotropiny (TSHR). Koncepcja, że orbitalna tkanka tłuszczowa wyrażająca tshr może być celowana w GO, rozwinęła się z wczesnych badań wykazujących Wiązanie tyreotropiny (TSH) z tłuszczem świnki morskiej i tkankami Retro-orbitalnymi lub z orbitalnymi błonami tkanki łącznej świń., Ekspresja tego receptora w ludzkiej tkance tłuszczowej została po raz pierwszy zasugerowana w badaniach wykazujących regulację lipolizy przez fizjologiczne poziomy TSH u ludzkiego płodu i nowo narodzonych adipocytów, ale nie u dorosłych adipocytów.Wyniki te uwzględniały TSH i jego receptor w prawidłowej regulacji termogenezy we wczesnym okresie poporodowym.

warunkiem udziału TSHR jako autoantygenu w GO jest ekspresja tego białka w dotkniętych tkankach orbitalnych. Badania mające na celu identyfikację TSHR w tkankach orbitalnych zostały przeprowadzone przez kilka laboratoriów przy użyciu wielu różnych podejść., Wyniki tych badań były ogólnie zgodne i wykazały obecność mRNA i białka tshr w próbkach orbitalnej tkanki tłuszczowej i hodowli pochodnych od pacjentów z GO i od pacjentów bez GO.13-15 jednak dodatkowe badania wykazały, że poziomy tshr są w rzeczywistości wyższe w orbitalnej tkance tłuszczowej u pacjentów z GO niż u pacjentów bez GO, co sugeruje, że zwiększona ekspresja TSHR w orbicie może być zaangażowana w rozwój choroby.,Koncepcja ta jest dodatkowo poparta odkryciem dodatniej korelacji między poziomami mRNA tshr u pacjentów z GO w tkankach tłuszczowych wyciętych podczas operacji dekompresji a wskaźnikiem aktywności klinicznej pacjentów.Podobnie tshr wydaje się być bardziej obfity w dermopatii przedtrzonowej niż w normalnej skórze przedtrzonowej.9

związek między adipogenezą a ekspresją TSHR wydaje się również obecny w hodowlach orbitalnych fibroblastów preadipocytów poddawanych różnicowaniu in vitro., Poziomy tshr mRNA, jak również leptin i adiponectin mRNA (kodowanie genów wyrażonych wyłącznie przez dojrzałych adipocytów, używany tutaj jako markery różnicowania), są około dziesięciokrotnie wyższe w kulturach zawierających dojrzałych adipocytów niż w niezróżnicowanych kulturach.18,19 podobnie, ekspresja tych genów jest zwiększona w orbitalnych próbkach tkanki tłuszczowej od pacjentów GO, w porównaniu z normalnymi próbkami tkanek, i istnieją znaczące dodatnie korelacje między poziomami mRNA odpowiadającymi TSHR i tymi kodującymi leptynę i adiponektynę.,20 wzięte razem, te wyniki sugerują, że adipogeneza jest wzmocniona w orbitach pacjentów z GO i że zwiększona ekspresja TSHR jest konsekwencją tego procesu.

jedyny zwierzęcy model choroby Gravesa-Basedowa, w którym odnotowano zmiany oczne sugerujące GO, został opracowany przez wielu i współpracowników.Przeszczepiono komórki T myszy od zwierząt syngenejskich uodpornionych białkiem fuzyjnym TSHR lub zaszczepionych tshr cDNA., U tych zwierząt zgłaszano zapalenie tarczycy i przeciwciała anty-TSHR, ale nadczynność tarczycy nie wystąpiła i nie wytworzono autoprzeciwciał stymulujących tarczycę, co ograniczało przydatność badania jako zwierzęcego modelu choroby Gravesa-Basedowa. Autorzy opisali jednak obrzęk tkankowy, dysocjację włókien mięśniowych, Minimalne nacieki limfocytowe oraz obecność immunoreaktywności tshr w tkankach tłuszczowych oczodołu u większości uodpornionych zwierząt. Niestety, chociaż wyniki badań histopatologicznych okazały się obiecujące, u myszy nie rozwinęły się żadne charakterystyczne objawy kliniczne GO., Szczególnie interesujący jest niedawny artykuł tych autorów, w którym kwestionowali zasadność zmian tarczycy i oczu zgłoszonych w ich poprzednich badaniach.Niemniej jednak, częściowy sukces tego modelu sugeruje, że przeniesienie komórek T przygotowanych przez tshr może mieć potencjał do indukcji choroby oka i wspiera koncepcję, że TSHR może być ważnym orbitalnym autoantygenem.,

ostatnie badania Pritcharda i associates23 wykazały, że fibroblasty u pacjentów z chorobą Gravesa-Basedowa są aktywowane przez immunoglobuliny (IgG) od tych samych dawców w celu syntezy cząsteczek, które stymulują infiltrację aktywowanych komórek T w obszary zapalne. Proces ten odbywa się za pośrednictwem receptora insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1R), co sugeruje, że pacjenci z GO mają krążące autoprzeciwciała skierowane przeciwko temu receptorowi.,Aktywacja tego receptora stymulowana IgG nie wydaje się jednak ograniczać do fibroblastów z orbity i skóry przedtrzonowej, ponieważ fibroblasty uzyskane z różnych miejsc w tych grobach zachowywały się podobnie. Wyniki te sugerują, że IGF-1R może stanowić drugi autoantygen w chorobie Gravesa-Basedowa, odgrywający ważną rolę w handlu limfocytami., Stosunkowo ograniczone zaangażowanie skóry okołoporodowej i przedtrzonowej w pozatroidalne objawy choroby Gravesa-Basedowa można częściowo wyjaśnić szczególną wrażliwością fibroblastów z tych miejsc na stymulację cytokinami i innymi czynnikami immunologicznymi.

gdyby można było przewidzieć pacjentów z nadczynnością tarczycy Gravesa, u których rozwinęłyby się znaczące powikłania oczne, pacjentom tym można było zaproponować wczesne leczenie środkami nieodpowiednimi dla pacjentów o niższym ryzyku., W przyszłości próbki biopsji skóry od pacjentów z chorobą Gravesa-Basedowa mogą dostarczyć użytecznych informacji dotyczących aktywności w tkankach oczodołów pacjentów. Jednakże, aby ten test predykcyjny mógł zostać opracowany, cechy muszą być zidentyfikowane w tych tkankach lub hodowli komórek pochodnych, które odróżniają Graves pacjentów, którzy później rozwijać GO od tych, którzy nie. Kilka odpowiedzi in vitro fibroblastów skórnych od pacjentów Gravesa w rzeczywistości wykazano, że różnią się od normalnych, w tym opracowanie immunomodulujące cząsteczki w odpowiedzi na leczenie Gravesa IgG.,Jednak żadna dotychczas opisana cecha nie rozróżnia podgrup pacjentów Gravesa z GO lub bez GO. Wspiera to koncepcję, że czynniki środowiskowe lub mechaniczne, takie jak uraz tkanek lub kształt oczodołu i objętość, mogą być ważne w rozwoju choroby oczu.9

porady dotyczące rzucenia palenia stanowią centralny punkt poradnictwa dla pacjentów w zakresie zapobiegania GO. Obecni lub byli palacze stanowią 64% pacjentów Graves z GO, 48% osób bez jawnego GO i tylko 28% zdrowych osób.,Ponadto palenie tytoniu jest w znacznym stopniu związane z rozwojem cięższej GO,26 z niepowodzeniem leczenia immunosupresyjnego,27 oraz z nasileniem GO po terapii radiojodyną w nadczynności tarczycy. Efekty te nie wydają się być związane ze zmianami behawioralnymi związanymi z nadczynnością tarczycy lub z różnicami w wieku, płci lub wykształceniu palaczy w porównaniu z niepalącymi.,Chociaż mechanizmy leżące u podstaw tego związku pozostają niejasne, mogą one obejmować wpływ niedotlenienia oczodołu oraz wpływ wolnych rodników w dymie tytoniowym na proliferację fibroblastów oczodołu.28 palaczy ma niższy poziom antagonistów receptora IL-1 niż niepalący, co może niekorzystnie wpływać na proces choroby oczodołu.29.11.2011 19: 29,

zgłaszano również stosowanie profilaktycznych kortykosteroidów w leczeniu nadczynności tarczycy Gravesa-Basedowa jednocześnie z leczeniem radiojodyną w celu zapobiegania progresji GO u pacjentów z istniejącą chorobą oczu.10 teoretyczne podstawy tej koncepcji są takie, że zniszczenie tkanki tarczycy przez radiojodynę może spowodować uwolnienie TSHR, co może zwiększyć odpowiedź immunologiczną skierowaną przeciwko temu antygenowi na komórki orbitalne. Rzeczywiście, Wykazano, że poziom autoprzeciwciał ukierunkowanych na TSHR w krążeniu zwiększa się natychmiast po terapii radiojodyną.,Bartalena i skojarzenia10 porównały zmiany w oku u pacjentów z nadczynnością tarczycy przydzielonych losowo do grupy otrzymującej radiojodynę, metimazol w monoterapii lub zarówno radiojodynę, jak i jednocześnie prednizon stosowany profilaktycznie. Badacze ci odkryli, że choroba oczu pogorszyła się w ciągu sześciu miesięcy u 15% pacjentów otrzymujących terapię radiojodyną, u 2,7% pacjentów otrzymujących tylko leki przeciwtarczycowe i u żadnego z pacjentów otrzymujących zarówno radiojodynę, jak i prednizon. Wśród pacjentów, u których stan oczu pogorszył się po terapii radiojodą, 74% miało wcześniej stwierdzone objawy GO, a większość z nich to palacze., Chociaż zmiany w oku były w większości łagodne i powróciły do wartości wyjściowych w ciągu dwóch do trzech miesięcy w 65% przypadków, ośmiu pacjentów (5%) w grupie otrzymującej radiojodynę wymagało dodatkowego leczenia choroby oka. Autorzy doszli do wniosku, że każdemu pogorszeniu GO po terapii radiojodyną można zapobiec poprzez jednoczesne leczenie kortykosteroidami i że należy to rozważyć u pacjentów z istniejącym GO, zwłaszcza palaczy.

kilka nowych metod leczenia GO wynika logicznie z obecnego zrozumienia patogenezy (Rysunek 4)., Badania z kilku laboratoriów podkreślają patogenną rolę zarówno cytokin typu Th-1, jak i pochodnych makrofagów we wczesnej patogenezie choroby.Dlatego też przeciwciała monoklonalne skierowane na cytokiny prozapalne i chemokiny mogą być szczególnie obiecujące. W szczególności biologiczne czynniki blokujące czynnik martwicy nowotworu (TNF)-α (infliksymab, adalimumab lub etanercept) lub receptor IL-1 (anakinra) są atrakcyjnymi teoretycznymi wyborami., Środki te są skuteczne w reumatoidalnym zapaleniu stawów i leczeniu choroby Leśniowskiego-Crohna i są one przedmiotem badań w leczeniu tak różnorodnych warunków, jak zapalenie błony naczyniowej oka, sarkoidoza, śródmiąższowa choroba płuc, choroba przeszczep vs gospodarz i zespół Sjögrena. Jednak, chociaż leki te zrewolucjonizowały leczenie kilku chorób zapalnych o podłożu immunologicznym, istnieje coraz więcej dowodów na to, że hamowanie TNF wiąże się z poważnymi skutkami ubocznymi. Szczególnie niepokojące są doniesienia o kilku przypadkach poważnych zakażeń, w tym reaktywacji Mycobacterium tuberculosis.,Ponadto w związku z antagonistami TNF-α opisano chłoniaka, zaburzenia demielinizacyjne, hepatotoksyczność, niedokrwistość aplastyczną i Zespół toczniopodobny. W przyszłości zastosowanie wiedzy dotyczącej zmienności genetycznej i polimorfizmów receptora TNF/TNF może pomóc w ukierunkowaniu terapii anty-TNF-α u pacjentów, u których najbardziej prawdopodobne są korzyści i najmniej prawdopodobne skutki uboczne.,

gromadzenie dowodów na udział autoprzeciwciał skierowanych przeciwko TSHR i IGF-1R w GO11,24 sugeruje, że blokowanie wczesnych faz dojrzewania komórek B z ligacją CD20 może być korzystne. Obecnie dostępnym środkiem biologicznym, który może być badany w tym zakresie, jest rytuksymab o działaniu przeciw komórkom B. Środek ten, szeroko stosowany w leczeniu chłoniaka nieziarniczego, jest chimerycznym mysim / ludzkim przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko antygenowi CD20 występującemu na powierzchni normalnych i złośliwych limfocytów B., Uważa się, że działa poprzez indukcję apoptozy komórek B oraz cytotoksyczności komórkowej zależnej od dopełniacza i zależnej od przeciwciał. W niedawnym badaniu rytuksymabu z cyklofosfamidem z prednizolonem lub bez prednizolonu w opornym na leczenie, erozyjnym reumatoidalnym zapaleniu stawów, połączenie rytuksymabu i cyklofosfamidu było dobrze tolerowane i optymalnie skuteczne.Inne obiecujące związki obejmują inhibitory kosztymulacji, takie jak CTLA4-Ig lub alefacept, które blokują „drugi sygnał”niezbędny do aktywacji limfocytów T.,Poprzez ukierunkowanie na ten wczesny etap odpowiedzi immunologicznej, środki te mają teoretyczną przewagę w blokowaniu zarówno produkcji autoprzeciwciał, jak i wydzielania cytokin zapalnych.

leki farmakologiczne, które blokują Wiązanie IGF-1 z jego receptorem lub aktywację docelową IGF-1R, są potencjalnymi kandydatami do terapii GO, ponieważ mogą blokować działanie krążących autoprzeciwciał receptora IGF-1 na komórki orbitalne.Leki te są w fazie aktywnego rozwoju, ponieważ IGF może promować karcynogenezę., Należą do nich przeciwciała anty-IGF-1R, małocząsteczkowe inhibitory kinazy tyrozynowej IGF – 1R i fragmenty antysensowego RNA. Inne pokrewne podejścia do terapii GO mogą obejmować celowanie wczesnych faz adipogenezy w orbitalnych preadipocytach. Jeśli różnicowanie preadipocytów orbitalnych może zostać zablokowane, można zapobiec objawom chorobowym wynikającym ze zwiększonej objętości tkanki tłuszczowej w obrębie orbity.,Ligacja 20 PPAR-γ jest ważna w inicjacji adipogenezy, a agoniści PPAR-γ stymulują zarówno adipogenezę, jak i ekspresję TSHR w hodowanych orbitalnych preadiopocytach.19 dlatego środki, które mogłyby zostać opracowane w celu blokowania ligacji PPAR-γ, byłyby obiecujące terapeutycznie dla GO. Związane z tym doniesienie dotyczy pacjenta z GO, u którego wystąpiła zwiększona proptoza po leczeniu cukrzycy typu 2 agonistą receptora PPAR-γ rozyglitazonem.,Takie leki tiazolidynodionowe, które uczulają tkanki na insulinę poprzez zaangażowanie receptora PPAR-γ, mogą być stosunkowo przeciwwskazane u pacjentów z GO.

Przydatne informacje na temat skuteczności jakiegokolwiek leku (lub kombinacji środków terapeutycznych) w leczeniu lub zapobieganiu GO można uzyskać tylko w prospektywnych, randomizowanych badaniach podwójnie maskowanych. Takie badania będą prawdopodobnie musiały być duże i wieloośrodkowe, jeśli zapobieganie GO jest punktem końcowym, i powinny być zaprojektowane w celu ustalenia konkretnych korzyści terapeutycznych w odniesieniu do skutków ubocznych i kosztów., Równie ważne będzie kontynuowanie badań nad patogenezą GO i dysregulacją układu odpornościowego inicjującą proces choroby oczodołu. Na podstawie tych informacji zostaną opracowane nowe podejścia do przewidywania, zapobiegania lub leczenia GO. Obietnicą podstawowych badań naukowych jest to, że obecne strategie leczenia obejmujące chirurgii i leków immunosupresyjnych z poważnych skutków ubocznych będą przestarzałe.