ogólne
ogólne
receptory muskarynowe reagujące na naturalny ligand acetylocholina mają szeroką dystrybucję tkankową i biorą udział w kontroli licznych centralnych i obwodowych odpowiedzi fizjologicznych, a także są głównym celem leków w chorobach człowieka. Od pewnego czasu wiadomo, że ta rodzina receptorów sprzężonych z białkiem G składa się z pięciu członków oznaczonych jako M1-M5 . Rodzina genów jako całość wykazuje 26.,3% ogólnej tożsamości aminokwasowej, przy czym różnice między podtypami receptorów są obserwowane głównie w obrębie pętli wewnątrzkomórkowych. Trzecia pętla wewnątrzkomórkowa jest szczególnie zmienna, wykazując jedynie 2,7% tożsamości pomiędzy receptorami, w porównaniu ze średnią tożsamością 66% znalezioną w zachowanych domenach transmembranowych. Klasycznie receptory te są podzielone na dwie szerokie grupy w oparciu o ich pierwotną skuteczność sprzęgania z białkami G., Dlatego receptory m2 i M4-muskarynowe są w stanie łączyć się z wrażliwymi na toksyny krztuścowe białkami Gi/o, a receptory M1, M3 i M5-muskarynowe łączą się z białkami Gq/11 . Jest jednak jasne, że rodzina receptorów muskarynowych może łączyć się z szeroką gamą różnorodnych szlaków sygnałowych, z których niektóre są pośredniczone przez białka G, a inne, które są niezależne od białek G.
farmakologia receptora muskarynowego
ortosteryczna kieszeń wiążąca rodziny receptorów muskarynowych jest silnie zachowana, co bardzo utrudnia rozwój agonistów i antagonistów specyficznych dla podtypów., Tabela 1 przedstawia powinowactwa wiążące niektórych z najczęściej stosowanych ligandów receptora muskarynowego i podkreśla niewielki stopień swoistości podtypu tych leków. Na przykład w przypadku pirenzepiny antagonista ten wykazuje 44-krotną selektywność dla receptora M1-muskarynowego nad receptorem M2, ale tylko 17,9 i 3,5-krotną selektywność dla podtypów receptora m3 i M4-muskarynowego . Podobnie daryfenacyna, która jest powszechnie uważana za selektywną M3 i jest dopuszczona do stosowania klinicznego w leczeniu nadmiernie aktywnego pęcherza moczowego, wykazuje ≤10-krotną selektywność w stosunku do receptorów M1/M4 / M5 .,
próby wytworzenia nowych ligandów muskarynowych koncentrowały się ostatnio na rozwoju allosterycznych regulatorów, które działają w miejscach nie konserwowanych i dlatego oferują perspektywę selektywności podtypu . Poprzez celowanie w allosteryczne miejsca receptorów muskarynowych, zawarte w pętlach pozakomórkowych i pozakomórkowych regionach Helis transmembranowych, modulatory allosteryczne są w stanie regulować powinowactwo wiązania ligandów w miejscu ortosterycznym., Na przykład w obecności allosterycznego modulatora tiochromu zwiększa się powinowactwo acetylocholiny do receptora M4-muskarynowego, ale nie ma to wpływu na powinowactwo acetylocholiny do innych podtypów receptora muskarynowego . Ponadto odnotowano również agonistów podtypu-selektywnych, które wiążą się z receptorem i aktywują go poprzez domeny wiążące odmienne od ortosterycznego miejsca wiązania. Należą do nich wysoce selektywne agonisty allosteryczne M1 AC-42 i TBPB ., Te nowe agoniści mają znaczny potencjał terapeutyczny, ale jak ich właściwości sygnałowe w porównaniu do leków ortosterycznie działających dopiero zaczynają być badane .
tak więc potencjalną korzyścią terapeutyczną allosterycznych modulatorów / agonistów jest to, że wykazują one selektywność podtypu w sposób, który nie jest osiągalny z ligandami ortosterycznymi. Ponadto allosteryczne modulatory, które działają poprzez regulację powinowactwa naturalnego ligandu, będą miały potencjał, aby być aktywne tylko wtedy, gdy i gdzie występuje acetylocholina, a zatem zmniejszyć potencjalne skutki uboczne .,
receptor Muskarynowy fizjologiczna rola
rola receptorów muskarynowych w skurczu mięśni gładkich, szczególnie dróg oddechowych, jelita krętego, tęczówki i pęcherza moczowego, jest uważana za klasyczną odpowiedź muskarynową, za pośrednictwem której pośredniczą głównie receptory muskarynowe m3, wyrażone w komórkach mięśni gładkich . Wraz z receptorami Muskarynowymi M3 w mięśniach gładkich występuje często większa populacja receptorów muskarynowych M2, które wydają się odgrywać znacznie mniejszą rolę w odpowiedzi na skurcze mięśni gładkich ., Natomiast receptory muskarynowe m2 wyrażone w sercu odgrywają głęboką rolę w kontroli skurczu miocytów serca . Tutaj uwalnianie acetylocholiny z nerwów przywspółczulnych pochwy zmniejsza częstotliwość bicia serca prawie wyłącznie poprzez działanie na receptory m2-muskarynowe . Wydzielanie zewnątrzwydzielnicze, zwłaszcza śliny, a jak wykazano ostatnio, insuliny, odbywa się głównie za pośrednictwem receptorów muskarynowych M3, z mniejszą rolą odgrywaną przez receptory M1, szczególnie w zbawieniu .,
pokolenie transgenicznych myszy nokautujących receptory muskarynowe, u których ablowano geny M1-M5, ujawniło liczne nowe funkcje receptorów muskarynowych . Myszy znokautujące receptory muskarynowe są żywotne i płodne bez większych wad fizjologicznych, co pozwala na badanie fizjologicznej roli tych receptorów u dorosłych myszy in vivo. Szczególnie intrygujące były liczne fenotypy behawioralne i neurologiczne, ujawniające ważną rolę neuromodulacyjną odgrywaną przez tę rodzinę receptorów., Myszy nokautujące receptory M1-muskarynowe wykazują wyraźny wzrost aktywności ruchowej, co sugeruje wpływ na pamięć i uczenie się i może stanowić model deficytów uczenia się w warunkach takich jak nadpobudliwość z deficytem uwagi . Dalsze fenotypy lokomotoryczne obserwuje się u zwierząt znokautujących receptory M4-muskarynowe, gdzie uważa się, że podtyp tego receptora pośredniczy w hamowaniu aktywności lokomotorycznej prążkowia za pośrednictwem dopaminy ., Receptory m2-muskarynowe wyrażone w ośrodkach termoregulacyjnych podwzgórza prawdopodobnie biorą udział w regulacji temperatury ciała, podczas gdy receptory m3-muskarynowe modulują apetyt poprzez regulację neuronów hormonu koncentracji melaniny (MCH) w podwzgórzowym ośrodku żywienia .,
receptory muskarynowe jako cele leków
zgodnie z większym zrozumieniem neuromodulacyjnej roli receptorów muskarynowych nastąpił większy nacisk na możliwość, że ta rodzina receptorów może być skutecznym celem terapeutycznym w wielu chorobach neurologicznych i psychiatrycznych . Historycznie ten nacisk koncentrował się na chorobie Alzheimera, która jest związana z utratą unerwienia cholinergicznego w korze mózgowej i hipokampie, i jest obecnie leczona przez zwiększenie transmisji cholinergicznej poprzez farmakologiczne hamowanie aktywności cholinesterazy., Podczas gdy przez wiele lat uważano, że leczenie to ma korzystny wpływ na stymulację podtypu receptora M1-muskarynowego, prace na myszach knockoutowych receptora M1 sugerowały, że podtyp tego receptora może nie odgrywać tak ważnej roli w Poznaniu, jak wcześniej sądzono . Tak więc, nowe leki przeciw Alzheimerowi, które celują w inne podtypy receptorów muskarynowych, takie jak receptory M2 -, M4-i M5-muskarynowe, są teraz pod bardziej intensywnym rozważaniem., Co ciekawe, modulacja receptora muskarynowego transmisji dopaminergicznej dostarczyła impulsu do rozwoju ligandów receptora muskarynowego w leczeniu schizofrenii i choroby Parkinsona . W obu przypadkach skupiono się na receptorach muskarynowych M1 i M4, gdzie wykazano, że agoniści tych receptorów mogą być korzystni w schizofrenii, a antagoniści mogą być korzystni w chorobie Parkinsona.,
oprócz potencjału terapeutycznego polegającego na celowaniu w określone receptory muskarynowe w zaburzeniach OUN, nadal istnieje znaczny potencjał terapeutyczny w rozwoju ligandów muskarynowych do bardziej klasycznych celów choroby skoncentrowanych na muskarynach. Na przykład, w przypadku przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) i astmy, które są obecnie leczone nieselektywnymi antagonistami muskarynowymi ipratropium i tiotropium , mogą wystąpić znaczące korzyści kliniczne wynikające z rozwoju selektywnych ligandów receptora muskarynowego M2 i M3., Podobnie, w pęcherzu nadreaktywnym, poprawa selektywności ligandów receptora muskarynowego pomogłaby zmniejszyć niepożądane skutki uboczne . Tabela 2 (zaadaptowana z ref ) zawiera listę potencjalnych zastosowań terapeutycznych związków, które są specjalnie ukierunkowane na podtypy receptorów muskarynowych.