Receptory acetylocholinowe (muskarynowe) / wprowadzenie / BPS / IUPHAR Przewodnik po farmakologii

ogólne

receptory muskarynowe reagujące na naturalny ligand acetylocholina mają szeroką dystrybucję tkankową i biorą udział w kontroli licznych centralnych i obwodowych odpowiedzi fizjologicznych, a także są głównym celem leków w chorobach człowieka. Od pewnego czasu wiadomo, że ta rodzina receptorów sprzężonych z białkiem G składa się z pięciu członków oznaczonych jako M1-M5 . Rodzina genów jako całość wykazuje 26.,3% ogólnej tożsamości aminokwasowej, przy czym różnice między podtypami receptorów są obserwowane głównie w obrębie pętli wewnątrzkomórkowych. Trzecia pętla wewnątrzkomórkowa jest szczególnie zmienna, wykazując jedynie 2,7% tożsamości pomiędzy receptorami, w porównaniu ze średnią tożsamością 66% znalezioną w zachowanych domenach transmembranowych. Klasycznie receptory te są podzielone na dwie szerokie grupy w oparciu o ich pierwotną skuteczność sprzęgania z białkami G., Dlatego receptory m2 i M4-muskarynowe są w stanie łączyć się z wrażliwymi na toksyny krztuścowe białkami Gi/o, a receptory M1, M3 i M5-muskarynowe łączą się z białkami Gq/11 . Jest jednak jasne, że rodzina receptorów muskarynowych może łączyć się z szeroką gamą różnorodnych szlaków sygnałowych, z których niektóre są pośredniczone przez białka G, a inne, które są niezależne od białek G.

farmakologia receptora muskarynowego

ortosteryczna kieszeń wiążąca rodziny receptorów muskarynowych jest silnie zachowana, co bardzo utrudnia rozwój agonistów i antagonistów specyficznych dla podtypów., Tabela 1 przedstawia powinowactwa wiążące niektórych z najczęściej stosowanych ligandów receptora muskarynowego i podkreśla niewielki stopień swoistości podtypu tych leków. Na przykład w przypadku pirenzepiny antagonista ten wykazuje 44-krotną selektywność dla receptora M1-muskarynowego nad receptorem M2, ale tylko 17,9 i 3,5-krotną selektywność dla podtypów receptora m3 i M4-muskarynowego . Podobnie daryfenacyna, która jest powszechnie uważana za selektywną M3 i jest dopuszczona do stosowania klinicznego w leczeniu nadmiernie aktywnego pęcherza moczowego, wykazuje ≤10-krotną selektywność w stosunku do receptorów M1/M4 / M5 .,

próby wytworzenia nowych ligandów muskarynowych koncentrowały się ostatnio na rozwoju allosterycznych regulatorów, które działają w miejscach nie konserwowanych i dlatego oferują perspektywę selektywności podtypu . Poprzez celowanie w allosteryczne miejsca receptorów muskarynowych, zawarte w pętlach pozakomórkowych i pozakomórkowych regionach Helis transmembranowych, modulatory allosteryczne są w stanie regulować powinowactwo wiązania ligandów w miejscu ortosterycznym., Na przykład w obecności allosterycznego modulatora tiochromu zwiększa się powinowactwo acetylocholiny do receptora M4-muskarynowego, ale nie ma to wpływu na powinowactwo acetylocholiny do innych podtypów receptora muskarynowego . Ponadto odnotowano również agonistów podtypu-selektywnych, które wiążą się z receptorem i aktywują go poprzez domeny wiążące odmienne od ortosterycznego miejsca wiązania. Należą do nich wysoce selektywne agonisty allosteryczne M1 AC-42 i TBPB ., Te nowe agoniści mają znaczny potencjał terapeutyczny, ale jak ich właściwości sygnałowe w porównaniu do leków ortosterycznie działających dopiero zaczynają być badane .

tak więc potencjalną korzyścią terapeutyczną allosterycznych modulatorów / agonistów jest to, że wykazują one selektywność podtypu w sposób, który nie jest osiągalny z ligandami ortosterycznymi. Ponadto allosteryczne modulatory, które działają poprzez regulację powinowactwa naturalnego ligandu, będą miały potencjał, aby być aktywne tylko wtedy, gdy i gdzie występuje acetylocholina, a zatem zmniejszyć potencjalne skutki uboczne .,

receptor Muskarynowy fizjologiczna rola

rola receptorów muskarynowych w skurczu mięśni gładkich, szczególnie dróg oddechowych, jelita krętego, tęczówki i pęcherza moczowego, jest uważana za klasyczną odpowiedź muskarynową, za pośrednictwem której pośredniczą głównie receptory muskarynowe m3, wyrażone w komórkach mięśni gładkich . Wraz z receptorami Muskarynowymi M3 w mięśniach gładkich występuje często większa populacja receptorów muskarynowych M2, które wydają się odgrywać znacznie mniejszą rolę w odpowiedzi na skurcze mięśni gładkich ., Natomiast receptory muskarynowe m2 wyrażone w sercu odgrywają głęboką rolę w kontroli skurczu miocytów serca . Tutaj uwalnianie acetylocholiny z nerwów przywspółczulnych pochwy zmniejsza częstotliwość bicia serca prawie wyłącznie poprzez działanie na receptory m2-muskarynowe . Wydzielanie zewnątrzwydzielnicze, zwłaszcza śliny, a jak wykazano ostatnio, insuliny, odbywa się głównie za pośrednictwem receptorów muskarynowych M3, z mniejszą rolą odgrywaną przez receptory M1, szczególnie w zbawieniu .,

pokolenie transgenicznych myszy nokautujących receptory muskarynowe, u których ablowano geny M1-M5, ujawniło liczne nowe funkcje receptorów muskarynowych . Myszy znokautujące receptory muskarynowe są żywotne i płodne bez większych wad fizjologicznych, co pozwala na badanie fizjologicznej roli tych receptorów u dorosłych myszy in vivo. Szczególnie intrygujące były liczne fenotypy behawioralne i neurologiczne, ujawniające ważną rolę neuromodulacyjną odgrywaną przez tę rodzinę receptorów., Myszy nokautujące receptory M1-muskarynowe wykazują wyraźny wzrost aktywności ruchowej, co sugeruje wpływ na pamięć i uczenie się i może stanowić model deficytów uczenia się w warunkach takich jak nadpobudliwość z deficytem uwagi . Dalsze fenotypy lokomotoryczne obserwuje się u zwierząt znokautujących receptory M4-muskarynowe, gdzie uważa się, że podtyp tego receptora pośredniczy w hamowaniu aktywności lokomotorycznej prążkowia za pośrednictwem dopaminy ., Receptory m2-muskarynowe wyrażone w ośrodkach termoregulacyjnych podwzgórza prawdopodobnie biorą udział w regulacji temperatury ciała, podczas gdy receptory m3-muskarynowe modulują apetyt poprzez regulację neuronów hormonu koncentracji melaniny (MCH) w podwzgórzowym ośrodku żywienia .,

receptory muskarynowe jako cele leków

zgodnie z większym zrozumieniem neuromodulacyjnej roli receptorów muskarynowych nastąpił większy nacisk na możliwość, że ta rodzina receptorów może być skutecznym celem terapeutycznym w wielu chorobach neurologicznych i psychiatrycznych . Historycznie ten nacisk koncentrował się na chorobie Alzheimera, która jest związana z utratą unerwienia cholinergicznego w korze mózgowej i hipokampie, i jest obecnie leczona przez zwiększenie transmisji cholinergicznej poprzez farmakologiczne hamowanie aktywności cholinesterazy., Podczas gdy przez wiele lat uważano, że leczenie to ma korzystny wpływ na stymulację podtypu receptora M1-muskarynowego, prace na myszach knockoutowych receptora M1 sugerowały, że podtyp tego receptora może nie odgrywać tak ważnej roli w Poznaniu, jak wcześniej sądzono . Tak więc, nowe leki przeciw Alzheimerowi, które celują w inne podtypy receptorów muskarynowych, takie jak receptory M2 -, M4-i M5-muskarynowe, są teraz pod bardziej intensywnym rozważaniem., Co ciekawe, modulacja receptora muskarynowego transmisji dopaminergicznej dostarczyła impulsu do rozwoju ligandów receptora muskarynowego w leczeniu schizofrenii i choroby Parkinsona . W obu przypadkach skupiono się na receptorach muskarynowych M1 i M4, gdzie wykazano, że agoniści tych receptorów mogą być korzystni w schizofrenii, a antagoniści mogą być korzystni w chorobie Parkinsona.,
oprócz potencjału terapeutycznego polegającego na celowaniu w określone receptory muskarynowe w zaburzeniach OUN, nadal istnieje znaczny potencjał terapeutyczny w rozwoju ligandów muskarynowych do bardziej klasycznych celów choroby skoncentrowanych na muskarynach. Na przykład, w przypadku przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) i astmy, które są obecnie leczone nieselektywnymi antagonistami muskarynowymi ipratropium i tiotropium , mogą wystąpić znaczące korzyści kliniczne wynikające z rozwoju selektywnych ligandów receptora muskarynowego M2 i M3., Podobnie, w pęcherzu nadreaktywnym, poprawa selektywności ligandów receptora muskarynowego pomogłaby zmniejszyć niepożądane skutki uboczne . Tabela 2 (zaadaptowana z ref ) zawiera listę potencjalnych zastosowań terapeutycznych związków, które są specjalnie ukierunkowane na podtypy receptorów muskarynowych.

Share

Dodaj komentarz

Twój adres email nie zostanie opublikowany. Pola, których wypełnienie jest wymagane, są oznaczone symbolem *