wysoce agresywny, niezróżnicowany mały okrągły, niebieskokomórkowy guz stopy z unikalnymi mutacjami SMARCA1, KAT6A i NAV3

streszczenie

nowotwory charakteryzujące się histologicznie monotonnymi, drobnymi, okrągłymi, niebieskimi komórkami (SRBCs) należą do heterogenicznej grupy nowotworów określanej często jako rodzina Ewingów.guzy., Najczęstszym potwierdzeniem molekularnym tych nowotworów jest fuzja pomiędzy genem EWSR1 na chromosomie 22 a rodziną czynników transkrypcyjnych ETS, w tym genem FLI1 (11q24) i ERG (21q22), które są zaangażowane w rozwój różnych tkanek, a także w progresję nowotworu. W tym artykule przedstawiamy przypadek wysoce agresywnego guza pozaskeletalowego SRBC obejmującego stopę 24-letniego mężczyzny z jedynym molekularnym odkryciem mutacji w genach KAT6A, NAV3 i SMARCA1 z wysoką ekspresją markerów tkanek miękkich (COL1A1, COL1A2, COL3A1) i MYC mRNA., Według naszej wiedzy, ten unikalny wzorzec mutacyjny nie został wcześniej opisany w SRBCs.

wprowadzenie

nowotwory złośliwe o monotonnych małych okrągłych komórkach wysokiego stopnia, pierwotnie opisane w 1921 roku jako „mięsak okrągłokomórkowy” o nieznanym pochodzeniu , występują głównie jako pierwotne guzy długich kości rurkowych u dzieci i młodzieży, ale mogą być również pozaskaletalowe. Histologicznie podobne nowotwory z rozbieżnymi wzorcami ekspresji genów są często określane jako rodzina guzów podobnych do Ewinga., Guzy te są często związane z niektórych charakterystycznych immunohistochemicznych, genetycznych i molekularnych markerów.

Fuzje genetyczne związane z translokacją chromosomów pomiędzy EWSR1 na chromosomie 22 a genem FLI1 na chromosomie 11 i innymi genami kodującymi ETS family of transcription factor (EWS-ETS) są uważane za cechę genetyczną ludzkiego mięsaka Ewinga . Ponadto status epigenetyczny genów reagujących na regulację transkrypcji przez EWS-ETS jest ważny dla rozwoju mięsaka Ewinga i jego fenotypowej manifestacji ., W retrospektywnym badaniu dużej kohorty niezaklasyfikowanych mięsaków ze składnikiem o okrągłych komórkach wykazano, że 10% zawiera Fuzje „CIC-DUX4” lub „BCOR-CCNB3” lub inne zmiany w układzie „CIC”. Niezróżnicowane mięsaki drobnokomórkowe pozbawione tych markerów molekularnych i genetycznych, jak w tym przypadku, były również określane jako „guzy podobne do Ewinga”.

opis przypadku

27-letni mężczyzna z 3-miesięczną historią „kalusa” w lewej stopie, który z czasem powiększył się, stając się bardziej czerwony, wyjątkowo delikatny i bolesny w ciągu ostatnich kilku dni. Zmiany, 1.,5 cm średnicy, dotyczyła podeszwowej powierzchni przodostopia, gdzie wiązała się z bólem opisanym jako ostry, nasilający się pod wpływem nacisku podczas chodzenia. Ból zmniejszył się wraz z odpoczynkiem, ale był delikatny, opuchnięty, ciepły i czerwony. Pacjent skarżył się na gorączkę i dreszcze w domu.

po badaniu fizykalnym, jedyne znaczące wyniki obejmowały chorobliwą otyłość i „małe czerwone delikatne zmiany „przypominające” ropień lub gromadzenie płynów w dolnej części stopy ” (rys. 1). Zdjęcie rentgenowskie stopy pacjenta interpretowano jako „obrzęk tkanek miękkich”(rys. 2). Pacjent był leczony antybiotykami w celu uzyskania wstępnego wrażenia zapalenia tkanki łącznej i posocznicy.

konsultacja chirurgiczna ujawniła głęboko owrzodzoną masę kawitacyjną o galaretowatej zawartości. Wycięta masa, pokryta elipsą skóry, miała wymiary 5,0 cm × 3,5 cm × 3,5 cm. Na odcinku Msza była 2.,5 cm średnicy, jasnobrązowo-biały z czerwono-brązowymi obszarami przebarwień. Śródoperacyjne przygotowanie dotykowe lesionalnej powierzchni cięcia było podejrzane dla małych okrągłych niebieskich komórek (SRBC) guza (rys. 3). Mikroskopowe sekcje zmiany składały się głównie z arkuszy słabo zróżnicowanych komórek nowotworowych złośliwych o umiarkowanie pleomorficznych jądrach pęcherzykowych, niewielkiej wyraźnej cytoplazmie i obfitej aktywności mitotycznej (rys. 4). Nowotwór rozszerzył się do marginesów chirurgicznych resekcji.,

badanie sekwencjonowania nowej generacji (NGS) guza było ujemne dla ekspresji fuzji RNA lub mutacji z udziałem genu EWSR1. Kolejne kompleksowe badania genetyki molekularnej NGS 1400 genów były negatywne dla translokacji, które prowadziły do ekspresji fuzji RNA, nie było dowodów na fuzję RNA. Egzony 1385 genów nowotworowych zostały zsekwencjonowane w laboratoriach Neo-Genomics (La Jolla, CA) i obejmowały 507 genów zaangażowanych w Fuzje i ponad 850 genów zmutowanych lub deregulowanych w nowotworach., Ponadto w badaniu tym uwzględniono 160 bp z 5′ I 3 ' nieprzetłumaczonych regionów każdego docelowego genu.

jako ogólne podsumowanie dostępnych danych i badań tego nowotworu, odnotowano następujące wyniki: (i) ujemne dla specyficznych translokacji chromosomowych; (II) Brak dowodów na fuzję mRNA z udziałem CIC, Dux4, BCOR lub któregokolwiek z badanych 1400 onkogenów; (iii) ujemne dla genów SYT poprzez fluorescencyjną hybrydyzację in situ, (iv) wysoka ekspresja markerów tkanek miękkich (COL1A1, COL1A2, COL3A1), jak również mRNA MYC i MYC. (v) pozytywny dla mutacji w genach Kat6a, nav3 i smarca1., Szczegóły KAT6A, NAV3 i SMARCA1 są następujące:

około 2 miesięcy po chirurgicznym wycięciu guza u pacjenta stwierdzono znacznie powiększony i bolesny nawrót masy (rys. 5). Powtarzające się zdjęcia rentgenowskie stopy wykazały „interwał dużą masę tkanek miękkich” (rys. 6). Trójfazowe badanie jądrowe kości było „podejrzane o zapalenie kości i szpiku lub zajęcie guza kości”.,

w ramach leczenia uzupełniającego pacjent przeszedł powyżej kolana amputację lewej kończyny dolnej, a następnie stwierdzono przerzuty do płuc w ciągu 1 roku od wstępnej diagnozy.

dyskusja

w tym przypadku niezróżnicowanego guza SRBC, jedynymi zidentyfikowanymi mutacjami w guzie były warianty frame shift SMARCA1, KAT6A i NAV3. Wszystkie inne testy, w tym badanie fuzji RNA, 1400 onkogenów z profilem fuzji mięsaka Ewinga NGS, były negatywne., Mimo, że w różnych nowotworach opisano odmienne wyrażenia tych wariantów przesunięcia ramki, nie zostały one, według naszej wiedzy, wcześniej opisane jako jedyne molekularne / genetyczne odkrycia w niezróżnicowanym guzie SRBC, szczególnie z udziałem stopy. Szybko postępujący przebieg tego przypadku, prawdopodobnie częściowo lub całkowicie przypisany wysokiej ekspresji markerów tkanek miękkich (COL1A1, COL1A2, COL3A1), jak również myc mRNA, wskazuje na bardzo agresywny charakter tego guza., Dodatkowe badania z możliwymi retrospektywnymi badaniami molekularnymi i mutacyjnymi takich guzów SRBC są potrzebne do wyjaśnienia i zrozumienia ich zróżnicowanej patogenezy i klasyfikacji.

konflikt interesów

Brak ogłoszeń.