ao estudar as relações entre o genótipo e o fenótipo, é importante examinar a ocorrência estatística de fenótipos num grupo de genótipos conhecidos., Em outras palavras, dado um grupo de genótipos conhecidos por uma característica, quantos genótipos idênticos mostram o fenótipo relacionado? Você pode ficar surpreso ao saber que, para algumas características, o fenótipo pode não ocorrer tão frequentemente como o genótipo. Por exemplo, digamos que todo mundo na população w carrega as mesmas combinações alélicas para uma determinada característica, mas apenas 85% da população realmente mostra o fenótipo esperado dessas combinações alélicas. A proporção de genótipos que realmente mostram fenótipos esperados é chamada penetrance. Assim, no exemplo anterior, a penetração é de 85%., Este valor é calculado a partir da análise de populações cujos genótipos conhecemos. de fato, grandes estudos populacionais são necessários para medir a penetração, e estudos de penetração nos ajudam a prever quão provável é que um traço será evidente naqueles que carregam os alelos subjacentes. Em geral, quando sabemos que o genótipo está presente, mas o fenótipo não é observável, o traço mostra penetração incompleta. Basicamente, qualquer coisa que mostre menos de 100% de penetração é um exemplo de penetração incompleta., Portanto, embora a penetração de um traço é um valor estatisticamente calculado com base na aparência de um fenótipo entre os genótipos conhecidos, a penetração incompleta é simplesmente uma descrição qualitativa sobre um grupo de genótipos conhecidos.um exemplo específico de penetração incompleta é a doença óssea humana Osteogénese Imperfeita (OI). A maioria das pessoas com esta doença tem uma mutação dominante em um dos dois genes que produzem colagénio tipo 1, COL1A1 ou COL1A2. O colagénio é um tecido que fortalece ossos, músculos e múltiplos tecidos corporais., As pessoas com OI têm ossos fracos, cor azulada no branco de seus olhos, e uma variedade de aflições que causam fraqueza em suas articulações e dentes. No entanto, esta doença não afeta todos os que têm mutações COLIA1 e COLIA2 da mesma forma. Na verdade, algumas pessoas podem carregar a mutação, mas não têm sintomas. Assim, as famílias podem sem saber transmitir a mutação de uma geração para a seguinte através de alguém que carrega a mutação mas não expressa o fenótipo OI., exemplos de penetração incompleta como a OI demonstram que mesmo as doenças monogênicas não têm padrões de expressão previsíveis em uma população. Há alguma maneira de explicar esta imprevisibilidade? Vamos pensar nisso. Se duas pessoas têm a mesma mutação dominante na COL1A1, porque é que apenas uma delas pode apresentar sintomas de OI? Pode ter a ver com outros genes que resgatam o mau efeito de um gene de colagénio mutante? Será que aqueles que têm OI simplesmente expressam mais colágeno mutado do que a pessoa que não é afetada?, Para considerar as possíveis explicações para a penetração incompleta, temos que lembrar quantos passos há entre a transcrição genética e a expressão proteica.
Note que a expressão de outros genes, tais como reguladores transcritionais ou translacionais, pode influenciar o efeito final de um produto genético. Qualquer coisa que interfira com a via desde a transcrição até a ativação proteica é conhecido como um fator epigenético. Com efeito, existem múltiplos pontos em que um outro produto genético pode intervir nas fases anteriores à produção de uma proteína., A interferência nessas fases pode parar completamente a produção, criar uma forma alterada da proteína que pode nunca estar ativa, ou fazer qualquer número de outras coisas que torna o gene silencioso. Assim, a fase final de uma proteína ativa reflete muitos processos diferentes que levam à sequência de aminoácidos e à forma proteica final, todos os quais podem ser interferidos por outros genes. Além disso, alguns genes podem aumentar ou diminuir as taxas de transcrição, o que altera a quantidade total de proteína produzida., Assim, genes que afetam a forma final e a quantidade de expressão de outro gene podem ser influentes na formação do fenótipo derivado do gene regulado (Figura 1).então, se existem tantos pontos de modificação diferentes para um produto genético, como podemos reduzir a questão do que causa a penetração incompleta? Curiosamente, alguns cientistas realmente tentaram fazer isso observando como as mutações genéticas que causam OI afetam ratos. Estes investigadores introduziram uma forma mutante de COL1A1 em ratos e criaram-nos para que todos contivessem esta mutação., Os ratos foram afetados de formas semelhantes às do OI humano: muitos tinham fraqueza óssea grave e múltiplas fraturas ósseas, mesmo no nascimento. Na verdade, quando os pesquisadores examinaram os ossos do rato de perto, eles descobriram que 70% dos ratos com o gene mutante COL1A1 mostraram evidência de OI (fraturas ósseas); no entanto, os restantes 30% pareciam completamente normais. Nestes ratos sem fenótipo OI, havia a mesma quantidade de expressão COL1A1 como naqueles ratos que mostraram o fenótipo., Além disso, os investigadores usaram uma estirpe de ratos de raça pura que tinha pouca variabilidade nos seus genomas para começar. Isto significa que o contexto genético no qual o COL1A1 foi expresso não variou entre os ratos estudados. No entanto, apesar do fato de que todos os ratos tinham genomas extremamente semelhantes e todos eles expressaram a mesma quantidade de COL1A1, 30% deles não mostraram nenhum fenótipo OI. Estes resultados continuam a ser desconcertantes. por conseguinte, mesmo as poderosas técnicas experimentais actualmente disponíveis não podem explicar a penetração., As duas explicações mais populares para a penetração incompleta, fundo genético e níveis de expressão variáveis, não explicaram a falta de fenótipo em 30% dos ratos (Pereira et al., 1994).