Linfoma anaplásico de grandes células T/null

linfoma anaplásico de grandes células T/null

linfoma anaplásico de grandes células T (ALCL) é uma doença rara mas potencialmente curável que muitas vezes apresenta sintomas sistémicos como febre, suores nocturnos e perda de peso. A ALCL afecta frequentemente doentes com menos de 40 anos e pode ser confundida com linfoma de Hodgkin ou linfoma difuso primário de grandes células B. A ALCL ocorre tanto como uma variante cutânea sistémica e primária. As duas variantes têm histórias naturais e paradigmas de tratamento muito diferentes., Um dos preditores mais importantes de um melhor resultado do tratamento com ALCL sistêmico, mas não com ALCL cutâneo, é a presença da proteína ALK (linfoma anaplástico cinase).tem a certeza que o seu doente tem um linfoma anaplásico de células T/null? O que esperas encontrar?

Existem duas variantes de linfoma anaplástico de grandes células T( ALCL), uma variante sistémica e uma variante cutânea primária.a ALCL sistémica apresenta-se geralmente com linfadenopatia indolor. Sintomas B, tais como suores nocturnos e perda de peso não intencional estão presentes na maioria dos pacientes., Em média, a ALCL afecta doentes mais jovens do que outros linfomas não-Hodgkin e representa aproximadamente 40% dos linfomas não-Hodgkin em doentes pediátricos. O envolvimento Extranodal ocorre em 40 a 60% dos doentes com envolvimento comum da pele, osso, tecido mole e pulmão. Muitos pacientes terão falta de ar como resultado de adenopatia mediastinal volumosa e/ou efusões pleurais.,

é muito importante distinguir o envolvimento cutâneo com a ALCL sistémica da ALCL cutânea primária, uma vez que esta última tem uma história natural muito mais indolente e é tratada de forma muito diferente da doença sistémica. No entanto, deve presumir-se que qualquer doente que apresente envolvimento cutâneo tem uma doença sistémica até prova em contrário.,

Cuidado com a de outras condições que podem mimetizar anaplásico de grandes T/nulo linfoma de células:

Distinguir ALCL de outros linfomas

Hodgkin e ALCL pode ser morfologicamente e immunophenotypically similares e ambos afetam desproporcionalmente os pacientes mais jovens. Como resultado, deve ter-se cuidado ao fazer o diagnóstico correto. A variante mediastinal do linfoma difuso de grandes células B também afeta uma demografia de pacientes semelhante à ALCL e pode compartilhar características patológicas, tais como a expressão de CD30., A ALCL cutânea primária deve ser distinguida da ALCL sistémica com envolvimento cutâneo, uma vez que as duas entidades são tratadas de forma muito diferente e têm histórias naturais diferentes.a ALCL também pode imitar doenças infecciosas ou reumatológicas devido à presença de febres e erupção cutânea. Além disso, populações de células T clonais (bem como populações de células B clonais) estão por vezes presentes nos gânglios linfáticos ou no sangue periférico de doentes com condições reumatológicas ou infecciosas., Caso contrário, os doentes saudáveis com mais de 60 anos podem também, por vezes, ter populações benignas de células T clonais no sangue periférico. A presença de adenopatia generalizada, a falta de evidência empírica de infecção, tais como culturas de sangue positivas, e uma avaliação serológica negativa para a doença reumatológica muitas vezes pode excluir rapidamente condições que imitam linfoma.a biopsia tecidular é obrigatória para estabelecer o diagnóstico de ALCL.

ALCL, linfoma de Hodgkin e linfoma primário das grandes células B do mediastino (PMLBCL) todos partilham semelhanças clínicas, morfológicas e imunofenotípicas., Todas as três doenças têm uma tendência a afetar pacientes mais jovens e a apresentar adenopatia mediastinal volumosa e / ou efusões pleurais. Todas as três entidades podem expressar CD30. Existem várias maneiras de distinguir essas doenças.linfoma de linfócitos

Hodgkin expressa frequentemente o CD15, que está quase universalmente ausente no linfoma difuso difuso de grandes células B (DLBCL). Linfoma de Hodgkin muitas vezes expressa Pax-5 e BOB-1 que não são expressos em ALCL, embora ambas as entidades podem expressar Oct-1., Quarenta a 60% dos pacientes com ALCL terão um t(2;5), e até outros 20% terão translocações variantes como t(1;2), t(2;3) e inv (2). Nenhuma destas anomalias citogenéticas é comum no linfoma de Hodgkin ou no linfoma primário mediastino de grandes células B (PMLBCL). Como resultado destas translocações, ALCL muitas vezes expressa a proteína ALK e frequentemente, embora nem sempre, tem marcadores de células T como CD2, CD3, CD4, CD5, ou CD 7 que não são expressos em qualquer linfoma Hodgkin ou DLBCL., A ALCL não deve expressar o marcador de células B CD20 que é expresso em PMLBCL e ocasionalmente no linfoma de Hodgkin. O antigénio da membrana epitelial-1 (EMA) é frequentemente expresso em ALCL, mas não expresso em linfoma de Pmlbcl ou Hodgkin.

Existe uma variante do linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) que é CD20 negativo e expressa EMA, bem como a proteína ALK. No entanto, morfologicamente, ALK+ DLBCL geralmente tem diferenciação plasmacítica e é CD138+ por imunofenotipagem. Nenhuma destas características seria vista em ALCL.,a distinção entre a ALCL sistémica e a ALCL cutânea primária baseia-se, em grande parte, em razões clínicas. A ALCL cutânea primária pode ser confirmada quando o exame físico, os estudos radiográficos e uma biópsia da medula óssea não mostram sinais de doença disseminada. Além disso, a ALCL cutânea primária geralmente não expressa a proteína ALK ou EMA.

quais os indivíduos que estão em maior risco de desenvolver linfoma anaplástico de grandes células T/null:

ALCL sistémica é responsável por aproximadamente 2,5% dos linfomas não-Hodgkin diagnosticados na América do Norte a cada ano, com cerca de 1.500 casos diagnosticados anualmente., A Idade Média dos pacientes com ALCL sistêmica primária é de 30 anos. existe uma distribuição da idade bimodal, com picos na infância/adolescência e novamente no final da idade adulta. Adultos com ALCL sistémica negativa com ALK têm uma idade média mais elevada (58 anos) do que os doentes com ALCL positiva com ALK (34 anos).parece haver uma predominância masculina, particularmente em casos ALK positivos, em que a relação homem/mulher é de aproximadamente 3:1. Em uma série, a predominância masculina de casos positivos de ALK foi especialmente marcante em pacientes com menos de 30 anos, com uma razão homem/mulher de 6,5:1.,

A infecção pelo VIH parece ser um factor de risco para os linfomas das células T incluindo a LCL, com uma incidência de 15 vezes em indivíduos infectados pelo VIH. Os doentes que foram submetidos a transplantação de células estaminais hematopoiéticas ou transplantação de órgãos sólidos podem estar em maior risco para a ALCL, embora a grande maioria das perturbações linfoproliferativas pós-transplante sejam de origem de células B.,

alguns relatórios têm sugerido que o vírus Epstein-Barr (EBV) é importante na patogênese da ALCL, embora outros relatos tenham refutado isso, e não há uma ligação clara entre a mononucleose clínica e o desenvolvimento subsequente da ALCL.

ALCL cutânea primária é pouco comum com apenas algumas centenas de casos diagnosticados a cada ano e afeta uma demografia semelhante à ALCL sistémica negativa ALK, com uma idade média no diagnóstico de 55 anos.

não existe um padrão de herança familiar conhecido com qualquer variante da ALCL e não existem exposições ambientais claramente identificadas que desencadeiem a doença.,recentemente, a Food and Drug Administration (FDA) determinou que existe uma ligação entre implantes mamários protéticos e uma variante única da ALCL. Os doentes que desenvolvem a ALCL neste contexto apresentam normalmente um seroma tardio e não resolvedor. O diagnóstico de ALCL é geralmente feito quando o fluido seroma é aspirado ou drenado. Apesar de ser ALK negativo, a doença é geralmente indolente e o tratamento inicial consiste em remover os implantes protéticos., A terapêutica sistémica deve ser reservada a doentes que apresentem evidência de doença fora da mama ou doença recorrente/persistente após a remoção das próteses. As fatalidades neste cenário são raras. Não é necessário um rastreio especial para o linfoma e a remoção empírica dos implantes mamários na ausência de sintomas.que estudos laboratoriais deve encomendar para ajudar a fazer o diagnóstico e como deve interpretar os resultados?

teste inicial

uma biópsia dos gânglios linfáticos excisional é preferível para fazer o diagnóstico., Uma biópsia da agulha central pode ser aceitável desde que haja tecido suficiente para estudos de histologia, citometria de fluxo, citogenética e rearranjo genético. Um aspirado fino de agulha é quase sempre inadequado para estabelecer o diagnóstico. Biópsia de lesões cutâneas e / ou uma biópsia da medula óssea também pode ajudar a estabelecer o diagnóstico.os testes laboratoriais úteis incluem uma contagem sanguínea completa para avaliar sequelas de envolvimento da medula óssea, tais como anemia e trombocitopenia.ocasionalmente, as células de linfoma circulantes serão visíveis no esfregaço do sangue periférico.,um LDH elevado é sugestivo de linfoma e prognóstico de impacto. Um LDH normal não exclui linfoma, nem um LDH elevado estabelece conclusivamente o diagnóstico.o teste do VIH é importante, uma vez que o VIH é um factor de risco para o linfoma e a infecção aguda pelo VIH pode apresentar-se com muitos dos mesmos sintomas que a ALCL, incluindo febre, perda de peso e linfadenopatia.,um perfil metabólico abrangente é importante para avaliar a insuficiência renal e hepática como resultado de obstrução mecânica dos ureters e canais biliares, respectivamente, ou de envolvimento direto dos órgãos com linfoma. A insuficiência da função dos órgãos também pode afectar a selecção e a dosagem da quimioterapia. Hiperfosfatemia, hiperuricemia, hipercaliemia e/ou insuficiência renal podem sugerir síndrome de lise tumoral espontânea a partir de uma ALCL agressiva.,se estiver a ser considerada quimioterapia, uma vez que a maioria dos quimioterapeutas são teratogénicos, particularmente se administrados no primeiro trimestre. Os machos devem ser aconselhados sobre o banco de esperma e advertidos que muitos homens serão transitoriamente inférteis como resultado da doença em si, especialmente se eles têm sintomas “B”, tais como suores nocturnos e perda de peso não intencional.,se estiver planeada quimioterapia à base de antraciclinas, os doentes devem ter uma avaliação da função ventricular esquerda através de ecocardiograma ou varrimento de aquisição multi-gado (MUGA).uma punção lombar para contagem celular, diferencial, citologia, citometria de fluxo, proteínas e glucose só é necessária se houver evidência clínica ou radiográfica de envolvimento do sistema nervoso central (SNC). A punção lombar não se justifica de outro modo, dado que a ALCL não afecta habitualmente o sistema nervoso central.,existem vários testes importantes utilizados pelo patologista para estabelecer o diagnóstico de ALCL.morfologicamente, tanto a ALCL cutânea como sistémica consistem em grandes células blásticas com núcleos que frequentemente têm forma de carapaça de cavalo ou rim com núcleos proeminentes e citoplasma abundante. ALCL pode conter um grande número de células semelhantes a Reed-Sternberg e, portanto, pode ser confundido para linfoma de Hodgkin.

ALCL é geralmente positivo para CD30, CD45 e EMA, mas ao contrário do linfoma de Hodgkin, ALCL é quase sempre CD15 negativo., Linfoma de Hodgkin muitas vezes expressa Pax5 e BOB1 que não são expressos em ALCL, embora ambas as entidades podem expressar Oct1. Cerca de 60% da ALCL irá expressar um ou mais antigénios associados a células T, como CD3, CD4, CD5 ou CD7, mas o restante dos casos pode ter o fenótipo “nulo” e expressar antigénios sem células T. Os antigénios das células B, como o CD20, não são expressos, o que pode ser útil para diferenciar a ALCL do linfoma difuso difuso primário das células B, Outro mímico morfológico da ALCL que pode ser CD30 positivo.,

Cerca de 40 a 60% de ALCL com um T (2; 5), com até 20% com translocações variantes como t(1;2), t(2;3), e inv (2). Tudo isso pode levar à expressão da proteína ALK, que tem implicações terapêuticas prognósticas e emergentes na ALCL. ALCL cutâneo primário é geralmente ALK negativo e não expressa EMA, mas é morfologicamente semelhante à ALCL sistémica. Estudos de rearranjo do gene do receptor da célula T demonstram um rearranjo clonal em mais de 80% dos casos., No entanto, um rearranjo do gene do receptor clonal das células T não é necessariamente um diagnóstico do linfoma das células T, nem a ausência de um rearranjo clonal identificável exclui definitivamente o diagnóstico do linfoma das células T.os prestadores devem considerar todo o espectro clínico e patológico da apresentação do paciente ao estabelecer ou excluir um diagnóstico de ALCL.que estudos de imagem (se existirem) serão úteis para fazer ou excluir o diagnóstico de linfoma anaplástico de grandes células T/null?,tomografia computadorizada (TC) tomografia do tórax, abdômen e pélvis são úteis, tanto para estabelecer o diagnóstico e estadiamento da extensão do linfoma. Adenopatia generalizada ou volumosa é mais sugestivo de linfoma do que carcinoma, doenças infecciosas ou inflamatórias.tomografia de emissão de positrões (PET) não é geralmente útil para fazer o diagnóstico, uma vez que as condições inflamatórias e outros cancros que se apresentam de forma semelhante à ALCL serão muitas vezes fluorodeoxiglicose (FDG) positiva., O PET pode ser útil como base para avaliar a carga da doença durante e várias semanas após a conclusão da quimioterapia para avaliar a resposta, Embora esta ainda esteja por validar.os TAC do pescoço são opcionais, mas a maior parte da doença no pescoço pode ser seguida adequadamente por palpação. A TC ou a IRM da cabeça/cérebro só são necessárias se existirem sinais ou sintomas de envolvimento do SNC, uma vez que a ALCL em adultos raramente afecta o SNC.se decidir que o doente tem linfoma anaplásico de células T/nulas, que terapias deve iniciar imediatamente?,

Uma vez estabelecido definitivamente o diagnóstico de ALCL, os doentes devem iniciar a quimioterapia, a menos que tenham co-morbilidades que excluam a administração de quimioterapia.se os doentes forem muito sintomáticos, podem iniciar-se corticosteróides tais como a prednisona ou a dexametasona no intervalo entre a biópsia de diagnóstico e a recepção dos resultados., Antes de iniciar corticosteróides, nesta definição, o médico deve estar confiante de que uma quantidade suficiente de tecido foi obtido para o patologista para executar todos os testes necessários para estabelecer o diagnóstico, uma vez que os corticosteróides poderia obscurecer os resultados de um futuro biópsia se a inicial biópsia não produzir material suficiente para estabelecer um diagnóstico.se o doente tiver sinais de síndrome de lise tumoral activa, deve ser hidratado e iniciada com alopurinol. Em circunstâncias raras, pode ser necessário rasburicase se o ácido úrico for muito elevado., Uma orientação geral seria considerar a rasburicase se o ácido úrico inicial for superior a 10 ou se houver evidência de nefropatia induzida por ácido úrico, tal como uma elevação inexplicável na creatinina na presença de hiperuricemia.terapias mais definitivas?

terapêutica inicial

linfomas de células T são doenças raras e a maioria dos paradigmas de tratamento são extrapolados a partir dos linfomas de células B agressivos mais comuns. Os doentes devem ser encorajados a participar em ensaios clínicos bem concebidos, se disponíveis.,fora de um ensaio clínico, a maioria dos doentes é tratada com quimioterapia à base de antraciclinas. CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona) administrado de 3 em 3 semanas durante seis ciclos é o regime mais utilizado. O CHOP pode ser administrado a cada 2 semanas, mas não existem provas definitivas de que este esquema melhore o resultado do tratamento na ALCL., Studies of more aggressive regimens such as HyperCVAD (course A: cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, dexamethasone; course B: methotrexate, cytarabine), MegaCHOEP (dose-escalated CHOP plus etoposide), and VIP-reinforced-ABVD (etoposide, ifosfamide, cisplatin alternating with doxorubicin, bleomycin, vinblastine, dacarbazine) have not demonstrated superior outcomes to CHOP.,

uma análise retrospectiva de um ensaio Alemão de linfomas agressivos, incluindo a ALCL, sugeriu que a adição de etoposido ao CHOP (CHOEP) pode melhorar o resultado em doentes com menos de 60 anos de idade com uma LDH normal. É razoável utilizar CHOEP nesta população de pacientes, embora os resultados não tenham sido confirmados em um ensaio randomizado, prospectivo e são contrariados por um segundo ensaio Alemão mostrando nenhum benefício para o MegaCHOEP.,os doentes com doença de fase I ou II localizada devem ser considerados para a radioterapia de campo envolvida após seis ciclos de quimioterapia à base de antraciclinas (CHOP ou CHOEP). A quimioterapia abreviada (três ciclos) seguida de radioterapia não foi validada na fase inicial da doença, a forma como tal abordagem foi avaliada em linfoma difuso de grandes células B. Assim, seis ciclos de quimioterapia antes da radioterapia é preferível.,os doentes com Alcaide cutânea primária podem frequentemente ser tratados com radioterapia local ou, na presença de doença cutânea multifocal, com agentes únicos, tais como metotrexato oral. A quimioterapia multiagente agressiva raramente é necessária e deve ter-se o cuidado de não tratar mais estes doentes.se um doente atingir uma remissão inicial, a decisão relativa ao tratamento subsequente depende do Estado de ALK e do Índice de prognóstico Internacional (IPI). Os doentes com ALC positivo para ALK que entram em remissão completa são geralmente observados., Os doentes com ALCS negativos ALK que entrem em remissão completa (CR) com a terapêutica inicial devem ser estratificados por IPI. Os doentes com IPI de 0 ou 1 geralmente não recebem transplante em primeira remissão, enquanto os doentes com IPI de 2 ou mais devem ser considerados para transplante autólogo em primeira remissão. Os doentes que atingem uma remissão parcial (PR) com a terapêutica inicial devem ser considerados para o tratamento de recurso.,doença recidivante/refractária, independentemente do Estado de ALK, os doentes que não conseguem atingir uma CR inicial, ou que recidivam após uma CR inicial, necessitam de terapêutica de recurso se a sua condição médica o Permitir de outro modo. Tal como com o tratamento inicial, deve oferecer-se aos doentes a participação em ensaios clínicos bem concebidos, uma vez que a terapêutica óptima neste contexto permanece indefinida.,

o único fármaco especificamente aprovado pela FDA para o tratamento do linfoma periférico das células T (PTCL) recidivante/refractário é o antifolato pralatrexato, que tem uma taxa de resposta de 27%, com uma duração média de resposta de pouco mais de 9 meses. No entanto, em doentes com um estado de desempenho adequado e reserva hematológica, deve considerar-se a terapêutica combinada antes da terapêutica com um único fármaco.,

gemcitabina é um fármaco particularmente activo em linfomas das células T em geral, e é frequentemente combinado com fármacos de platina (cada vez mais oxaliplatina embora historicamente cisplatina) com ou sem corticosteróides. Outros regimes tradicionais de recuperação de linfomas, tais como gelo (ifosfamida, carboplatina, etoposido) e DHAP (dexametasona, citarabina, cisplatina) também são utilizados.doentes com falência prévia a um transplante autólogo, aos quais deve ser oferecido transplante alogénico, se forem candidatos adequados e se existir um dador disponível., Os pacientes que não foram submetidos a transplante autólogo em primeira remissão, e que, posteriormente, insira uma completa remissão deve ser oferecido o transplante autólogo, embora os dados são conflitantes quanto à existência ou não o transplante autólogo é benéfico nesta definição.a transplantação Alogénica pode ser preferível para doentes que não consigam obter uma CR com terapêutica de recurso, mesmo que não tenham sido submetidos a um transplante autólogo prévio., A transplantação de qualquer tipo é menos eficaz no ambiente de doença refractária e geralmente não deve ser oferecida se um doente não estiver a responder à quimioterapia de salvados.

alguns agentes estão actualmente a ser estudados ou foram estudados no PTCL recidivante/refractário. Estes incluem os inibidores da histona deacetilase romidepsina e belinostato, a proteína de fusão denileukin diftitox, o anticorpo anti-CD52 alemtuzumab e o anticorpo anti-CD4 zanolimumab. No entanto, nenhum deles é ainda aprovado pela FDA para esta indicação., Uma terapêutica promissora para a ALCL recorrente/refractária é o conjugado de brentuximab vedotin, anti-CD30, inibidor de anticorpos-tubulina humanizado. Brentuximab vedotin tem uma taxa de resposta muito elevada na ALCL recidiva/refractária e está a ser considerada para aprovação da FDA. Inibidores específicos da proteína ALK também estão em desenvolvimento e um, crizotinib, tem mostrado promessa em um número muito pequeno de pacientes com ALCS positivo.que outras terapias são úteis para reduzir as complicações?,

Pegfilgrastim ou filgrastim são úteis na maioria dos doentes em quimioterapia de associação para diminuir a possibilidade de neutropenia febril.os doentes com carga elevada da doença ou com ácido úrico elevado devem ser iniciados com alopurinol durante os primeiros 10 a 14 dias do primeiro ciclo de quimioterapia e devem ser monitorizados quanto à síndrome de lise tumoral.raramente, pode ser necessário rasburicase se o doente tiver síndrome de lise tumoral espontânea e grave ou induzida pelo tratamento.os doentes a receber pralatrexato necessitam de suplementos de ácido fólico e de vitamina B12.,os doentes a receber trimetoprim / sulfametoxazol ou probenecide concomitantemente com o pralatrexato podem apresentar um risco acrescido de toxicidade induzida pelo pralatrexato, pelo que devem ser monitorizados em conformidade.o que deve dizer ao paciente e à família sobre o prognóstico?

ALCL é potencialmente uma doença curável. O prognóstico depende do Estado de ALK e da pontuação IPI. A sobrevivência global (OS) para todos os doentes com ALC positivo para ALK é de 70 a 90% aos 5 anos, com uma sobrevivência livre de falência (FFS) de aproximadamente 60%.,

OS 5 anos de SO e FFS com ALK ALCL positivo e uma pontuação IPI de 0 ou 1 são 90% e 80% respectivamente, mas apenas 33% e 25% respectivamente com uma pontuação IPI de 4 ou 5. OS e FFS de cinco anos são 49% e 36% para todos os doentes com ALCS negativos. Substratificando dentro da ALK negativo ALCL, os doentes com uma pontuação IPI de 0 ou 1 têm um SO e FFS de 74% e 62%, respectivamente, durante 5 anos, enquanto ambos os valores são apenas 13% com uma pontuação IPI de 4 ou 5.,/p>