Limfomul Anaplastic cu celule mari t/null

limfomul Anaplastic cu celule mari t/null

limfomul Anaplastic cu celule mari t (ALCL) este o boală rară, dar potențial curabilă, care prezintă adesea simptome sistemice precum febră, transpirații nocturne și scădere în greutate. ALCL afectează frecvent pacienții cu vârsta sub 40 de ani și poate fi confundat cu limfomul Hodgkin sau limfomul primar difuz mediastinal cu celule B mari. ALCL apare atât ca o variantă sistemică, cât și ca o variantă cutanată primară. Cele două variante au istorii naturale și paradigme de tratament foarte diferite., Unul dintre cei mai importanți predictori ai unui rezultat mai bun al tratamentului cu ALCL sistemic, dar nu ALCL cutanat, este prezența proteinei ALK (kinaza limfomului anaplazic).

sunteți sigur că pacientul dumneavoastră anaplazic mare T / limfom cu celule nule? Ce ar trebui să vă așteptați să găsiți?

există două variante de limfom anaplazic cu celule T mari (ALCL), o variantă sistemică și o variantă cutanată primară.

ALCL sistemic prezintă, în general, limfadenopatie nedureroasă. Simptomele B, cum ar fi transpirațiile nocturne și pierderea neintenționată în greutate, sunt prezente la majoritatea pacienților., ALCL afectează în medie pacienții mai tineri decât alte limfoame non-Hodgkin și reprezintă aproximativ 40% din limfoamele non-Hodgkin la pacienții pediatrici. Implicarea extranodală apare la 40 până la 60% dintre pacienții cu piele, oase, țesuturi moi și plămâni fiind site-uri comune de implicare. Mulți pacienți vor avea dificultăți de respirație ca urmare a adenopatiei mediastinale voluminoase și/sau a efuziunilor pleurale.,este foarte important să distingem implicarea cutanată cu ALCL sistemic de ALCL cutanat primar, deoarece acesta din urmă are o istorie naturală mult mai indolentă și este tratat foarte diferit de boala sistemică. Cu toate acestea, orice pacient care prezintă o afectare cutanată trebuie să se presupună că are o boală sistemică până când se dovedește altfel.,

Feriți-vă de alte afecțiuni care pot imita limfomul anaplastic cu celule mari t/null:

distingerea ALCL de alte limfoame

limfomul Hodgkin și ALCL pot fi similare morfologic și imunofenotipic și ambele afectează în mod disproporționat pacienții mai tineri. Drept urmare, trebuie să se facă prudență în efectuarea diagnosticului corect. Varianta mediastinală a limfomului difuz cu celule B mari afectează, de asemenea, un pacient similar demografic ca ALCL și poate împărtăși caracteristici patologice, cum ar fi expresia CD30., ALCL cutanat primar trebuie distins de ALCL sistemic cu implicare cutanată, Deoarece cele două entități sunt tratate foarte diferit și au istorii naturale diferite.ALCL poate imita, de asemenea, boli infecțioase sau reumatologice datorită prezenței febrei și erupțiilor cutanate. De asemenea, populațiile de celule T clonale (precum și populațiile de celule B clonale) sunt uneori prezente în ganglionii limfatici sau sângele periferic al pacienților cu afecțiuni reumatologice sau infecțioase., În caz contrar, pacienții sănătoși cu vârsta peste 60 de ani pot avea, de asemenea, uneori populații benigne de celule T clonale în sângele periferic. Prezența adenopatiei răspândite, lipsa dovezilor empirice de infecție, cum ar fi culturile de sânge pozitive și o evaluare serologică negativă pentru boala reumatologică pot adesea exclude rapid condițiile care imită limfomul.biopsia tisulară este obligatorie pentru stabilirea diagnosticului de ALCL.ALCL, limfomul Hodgkin și limfomul primar mediastinal cu celule mari B (PMLBCL) au toate asemănări clinice, morfologice și imunofenotipice., Toate cele trei boli au tendința de a afecta pacienții mai tineri și de a prezenta adenopatie mediastinală voluminoasă și/sau efuziuni pleurale. Toate cele trei entități pot exprima CD30. Există mai multe modalități de a distinge aceste boli.limfomul Hodgkin exprimă frecvent CD15, care este aproape universal absent în limfomul ALCL și mediastinal difuz cu celule B mari (DLBCL). Limfomul Hodgkin exprimă adesea Pax-5 și BOB-1 care nu sunt exprimate în ALCL, deși ambele entități pot exprima Oct-1., Patruzeci până la 60% dintre pacienții cu ALCL vor avea un t(2;5), iar până la alte 20% vor avea translocații variante, cum ar fi t(1;2), t(2;3) și inv(2). Niciuna dintre aceste anomalii citogenetice nu este frecventă în limfomul Hodgkin sau în limfomul primar mediastinal mare cu celule B (PMLBCL). Ca urmare a acestor translocații, ALCL va exprima adesea proteina ALK și va avea frecvent, deși nu întotdeauna, markeri ai celulelor T, cum ar fi CD2, CD3, CD4, CD5 sau CD 7, care nu sunt exprimate nici pe limfomul Hodgkin, nici pe DLBCL., ALCL nu trebuie să exprime markerul de celule B CD20 care este exprimat în PMLBCL și ocazional în limfomul Hodgkin. Membrana epitelială antigen-1 (EMA) este frecvent exprimată pe ALCL, dar nu exprimată în PMLBCL sau limfom Hodgkin.

există o variantă a limfomului difuz cu celule B mari (DLBCL) care este CD20 negativ și exprimă EMA, precum și proteina ALK. Cu toate acestea, din punct de vedere morfologic, ALK+ DLBCL are, de obicei, plasmacytic diferențiere și este CD138+ prin imunofenotipare. Niciuna dintre aceste caracteristici nu ar fi văzută în ALCL.,diferențierea ALCL sistemică de ALCL cutanat primar se bazează în mare parte pe motive clinice. ALCL cutanat primar poate fi confirmat atunci când examenul fizic, studiile radiografice și o biopsie a măduvei osoase nu prezintă dovezi de boală diseminată. De asemenea, ALCL cutanat primar nu exprimă de obicei proteina ALK sau EMA.

care indivizi sunt cei mai expuși riscului de a dezvolta limfom anaplazic cu celule mari t/null:

ALCL sistemic reprezintă aproximativ 2,5% din limfoamele non-Hodgkin diagnosticate în America de Nord în fiecare an, cu aproximativ 1.500 de cazuri diagnosticate anual., Vârsta mediană a pacienților cu ALCL sistemic primar este mijlocul anilor 30. există o distribuție bimodală a vârstei, cu vârfuri în copilărie/adolescență și din nou la vârsta adultă târzie. Adulții cu ALCL sistemic ALK negativ au o vârstă mediană mai mare (58 ani) decât pacienții cu ALCL ALK pozitiv (34 ani).se pare că există o predominanță masculină, în special în cazurile ALK pozitive, în care raportul masculin/feminin este de aproximativ 3:1. Într-o serie, predominanța masculină a cazurilor ALK pozitive a fost deosebit de izbitoare la pacienții cu vârsta sub 30 de ani, cu un raport masculin/feminin de 6,5:1.,infecția cu HIV pare a fi un factor de risc pentru limfoamele cu celule T, inclusiv ALCL, cu o incidență de 15 ori la persoanele infectate cu HIV. Pacienții care au suferit transplant de celule stem hematopoietice sau transplant de organe solide pot prezenta un risc mai mare de ALCL, deși marea majoritate a afecțiunilor limfoproliferative post-transplant sunt de origine celulară B.,unele rapoarte au sugerat că virusul Epstein-Barr (EBV) este important în patogeneza ALCL, deși alte rapoarte au respins acest lucru și nu există o legătură clară între mononucleoza clinică și dezvoltarea ulterioară a ALCL.ALCL cutanat primar este mai puțin frecventă cu doar câteva sute de cazuri diagnosticate în fiecare an și afectează un demografic similar cu ALCL sistemic negativ ALK, cu o vârstă mediană la diagnosticul de 55.

nu există un model cunoscut de moștenire familială cu nici o variantă de ALCL și nu există expuneri de mediu identificate în mod clar care să declanșeze boala.,recent, Food and Drug Administration (FDA) a stabilit că există o legătură între implanturile mamare protetice și o variantă unică de ALCL. Pacienții care dezvoltă ALCL în acest cadru prezintă, de obicei, un serom cu debut tardiv, care nu se rezolvă. Diagnosticul de ALCL se face în general atunci când lichidul serom este aspirat sau drenat. În ciuda faptului că este ALK negativ, boala este în general indolentă, iar tratamentul inițial constă în îndepărtarea implanturilor protetice., Terapia sistemică trebuie rezervată pacienților care prezintă dovezi de boală în afara sânului sau boală recurentă/persistentă după îndepărtarea protezelor. Decese în acest cadru sunt rare. Screening-ul Special pentru limfom și îndepărtarea empirică a implanturilor mamare în absența simptomelor nu este necesară.

ce studii de laborator ar trebui să comandați pentru a ajuta la stabilirea diagnosticului și cum ar trebui să interpretați rezultatele?

testare inițială

o biopsie excizională a ganglionilor limfatici este preferată pentru a face diagnosticul., O biopsie cu ac de bază poate fi acceptabilă atâta timp cât există suficient țesut pentru studii de histologie, citometrie de flux, citogenetică și rearanjare genetică. Un aspirat cu ac fin este aproape întotdeauna inadecvat pentru a stabili diagnosticul. Biopsia leziunilor cutanate și / sau o biopsie a măduvei osoase poate ajuta, de asemenea, la stabilirea diagnosticului.testele de laborator utile includ un număr complet de sânge pentru a evalua sechelele implicării măduvei osoase, cum ar fi anemia și trombocitopenia.celulele limfomului circulant ocazional vor fi vizibile pe frotiul din sângele periferic.,

un LDH crescut este sugestiv pentru limfom și prognosticul impacturilor. Un LDH normal nu exclude limfomul și nici un LDH crescut nu stabilește în mod concludent diagnosticul.testarea HIV este importantă, deoarece HIV este un factor de risc pentru limfom și infecția acută cu HIV poate prezenta multe dintre aceleași simptome ca ALCL, inclusiv febră, scădere în greutate și limfadenopatie.,un profil metabolic cuprinzător este important de evaluat pentru insuficiența renală și hepatică ca urmare a obstrucției mecanice a ureterelor și respectiv a canalelor biliare sau a implicării directe a organelor cu limfom. Funcția afectată a organelor poate afecta, de asemenea, selecția și dozarea chimioterapiei. Hiperfosfatemia, hiperuricemia, hiperkaliemia și / sau insuficiența renală pot sugera sindromul de liză tumorală spontană de la un ALCL agresiv.,

teste suplimentare dacă se confirmă un diagnostic de ALCL

femelele de vârstă reproductivă trebuie supuse unui test de sarcină seric sau urinar dacă se are în vedere chimioterapia, deoarece majoritatea chimioterapeuticelor sunt teratogene, în special dacă se administrează în primul trimestru. Bărbații ar trebui să fie consiliați cu privire la banca de spermă și au avertizat că mulți bărbați vor fi infertili tranzitoriu ca urmare a bolii în sine, mai ales dacă au simptome „B”, cum ar fi transpirațiile nocturne și pierderea neintenționată în greutate.,dacă este planificată chimioterapia pe bază de antracicline, pacienții trebuie să aibă o evaluare a funcției ventriculului stâng fie prin ecocardiogramă, fie prin scanare cu achiziție multiplă (MUGA).o puncție lombară pentru numărul de celule, diferențial, citologie, citometrie de flux, proteine și glucoză este necesară numai dacă există dovezi clinice sau radiografice ale afectării sistemului nervos central (SNC). Puncția lombară nu este justificată altfel, având în vedere că ALCL nu afectează în mod obișnuit sistemul nervos central.,

teste specifice de patologie utile în ALCL

există mai multe teste importante utilizate de patolog pentru a stabili diagnosticul de ALCL.din punct de vedere morfologic, ALCL cutanat și sistemic constau din celule blastice mari cu nuclee care sunt frecvent în formă de cal sau rinichi cu nucleoli proeminenți și citoplasmă abundentă. ALCL poate conține un număr mare de celule asemănătoare Reed-Sternberg și astfel poate fi confundat pentru limfomul Hodgkin.ALCL este de obicei pozitiv pentru CD30, CD45 și EMA, dar spre deosebire de limfomul Hodgkin, ALCL este aproape întotdeauna CD15 negativ., Limfom Hodgkin multe ori își exprimă Pax5 și BOB1 care nu sunt exprimate în ALCL, deși ambele entități pot exprima Oct1. Aproximativ 60% din ALCL vor exprima unul sau mai multe antigene asociate celulelor T, cum ar fi CD3, CD4, CD5 sau CD7, dar restul cazurilor pot avea fenotipul „nul” și nu pot exprima antigene ale celulelor T. Antigenele celulelor B precum CD20 nu sunt exprimate, ceea ce poate fi util în diferențierea ALCL de limfomul primar difuz mediastinal cu celule B mari, o altă mimică morfologică a ALCL care poate fi CD30 pozitiv.,aproximativ 40 până la 60% din ALCL cu au un t(2;5), cu până la alte 20% având translocații variante, cum ar fi t(1;2), t(2;3) și inv (2). Toate acestea pot duce la exprimarea proteinei ALK care are implicații terapeutice prognostice și emergente în ALCL. ALCL cutanat primar este de obicei ALK negativ și nu exprimă EMA, dar este altfel morfologic similar cu ALCL sistemic. Studiile de rearanjare a genei receptorului celulelor T demonstrează o rearanjare clonală în peste 80% din cazuri., Cu toate acestea, o rearanjare a genei receptorului clonal al celulelor T nu este neapărat diagnosticul limfomului cu celule T și nici absența unei rearanjări clonale identificabile nu exclude definitiv diagnosticul limfomului cu celule T.furnizorii trebuie să ia în considerare întregul spectru clinic și patologic al prezentării pacientului în stabilirea sau excluderea unui diagnostic de ALCL.

ce studii imagistice (dacă există) vor fi utile în efectuarea sau excluderea diagnosticului de limfom anaplazic cu celule mari t/nule?,tomografia computerizată (CT) scanările pieptului, abdomenului și pelvisului sunt utile, atât pentru stabilirea diagnosticului, cât și pentru stadializarea extinderii limfomului. Adenopatia larg răspândită sau voluminoasă este mai sugestivă pentru limfom decât carcinomul, afecțiunile infecțioase sau inflamatorii.scanarea tomografiei cu emisie de pozitroni (PET) nu este, în general, utilă în stabilirea diagnosticului, deoarece afecțiunile inflamatorii și alte tipuri de cancer care se prezintă într-un mod similar cu ALCL vor fi adesea fluorodeoxiglucoză (FDG) pozitive., PET poate fi util ca bază pentru a evalua povara bolii în timpul și câteva săptămâni după terminarea chimioterapiei pentru a evalua răspunsul, deși acest lucru rămâne să fie validat.scanările CT ale gâtului sunt opționale, dar majoritatea bolilor la nivelul gâtului pot fi urmate în mod adecvat de palpare. CT sau RMN al capului / creierului este necesar numai dacă există semne sau simptome de implicare a SNC, deoarece ALCL la adulți afectează rar SNC.

dacă decideți că pacientul are limfom anaplazic cu celule mari t/null, ce terapii ar trebui să inițiați imediat?,

odată ce diagnosticul de ALCL este stabilit definitiv, pacienții trebuie să inițieze chimioterapia, cu excepția cazului în care au comorbidități care împiedică administrarea chimioterapiei.dacă pacienții sunt foarte simptomatici, corticosteroizii cum ar fi prednison sau dexametazonă pot fi inițiați în intervalul dintre biopsia diagnostică și primirea rezultatelor., Înainte de inițierea corticosteroizilor în acest cadru, clinicianul trebuie să fie sigur că a fost obținut suficient țesut pentru ca patologul să efectueze toate testele necesare pentru stabilirea diagnosticului, deoarece corticosteroizii ar putea ascunde rezultatele unei biopsii viitoare dacă biopsia inițială nu a produs suficient material pentru a stabili un diagnostic.dacă pacientul prezintă semne de sindrom activ de liză tumorală, acesta trebuie hidratat și inițiat pe alopurinol. În cazuri rare, rasburicaza poate fi necesară dacă acidul uric este foarte mare., O orientare generală ar fi să se ia în considerare rasburicaza dacă acidul uric inițial este peste 10 sau există dovezi de nefropatie indusă de acid uric, cum ar fi o creștere inexplicabilă a creatininei în prezența hiperuricemiei.

terapii mai definitive?

terapia inițială

limfoamele cu celule T sunt boli rare și majoritatea paradigmelor de tratament sunt extrapolate din limfoamele cu celule B agresive mai frecvente. Pacienții trebuie încurajați să participe la studii clinice bine concepute, dacă sunt disponibile.,în afara unui studiu clinic, majoritatea pacienților sunt tratați cu chimioterapie pe bază de antracicline. CHOP (ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină, prednison) administrat la fiecare 3 săptămâni timp de șase cicluri este regimul cel mai frecvent utilizat. CHOP poate fi administrat la fiecare 2 săptămâni, dar nu există dovezi definitive că acest program îmbunătățește rezultatul tratamentului în ALCL., Studies of more aggressive regimens such as HyperCVAD (course A: cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, dexamethasone; course B: methotrexate, cytarabine), MegaCHOEP (dose-escalated CHOP plus etoposide), and VIP-reinforced-ABVD (etoposide, ifosfamide, cisplatin alternating with doxorubicin, bleomycin, vinblastine, dacarbazine) have not demonstrated superior outcomes to CHOP.,

o analiză retrospectivă a unui studiu German de limfoame agresive, inclusiv ALCL, a sugerat că adăugarea de etoposid la CHOP (CHOEP) poate îmbunătăți rezultatul la pacienții cu vârsta sub 60 de ani cu un LDH normal. Este rezonabil de a utiliza CHOEP la această populație de pacienți, deși rezultatele nu au fost confirmate într-un studiu randomizat, studiu prospectiv și sunt contrazise de o secundă germană proces prezintă nici un beneficiu pentru MegaCHOEP.,pacienții cu boală localizată în stadiul I sau II trebuie luați în considerare pentru radioterapia pe teren implicată după șase cicluri de chimioterapie pe bază de antracicline (CHOP sau CHOEP). Chimioterapia abreviată (trei cicluri) urmată de radioterapie nu a fost validată în boala în stadiu incipient, așa cum a fost evaluată o astfel de abordare în limfomul difuz cu celule B mari. Astfel, sunt preferate șase cicluri de chimioterapie înainte de radioterapie.,pacienții cu ALCL cutanat primar pot fi adesea tratați cu radioterapie locală sau în prezența bolii cutanate multifocale, agenți unici, cum ar fi metotrexatul oral. Chimioterapia agresivă multiagent este rareori necesară și trebuie să aveți grijă să nu tratați excesiv acești pacienți.terapia Post-remisiune dacă un pacient obține o remisiune inițială, decizia privind tratamentul ulterior depinde de statusul ALK și de indicele internațional de Prognostic (IPI). Pacienții cu ALCL pozitiv ALK care intră într-o remisiune completă sunt în general observați., Pacienții cu ALCL ALK negativ care intră într-o remisiune completă (RC) cu terapie inițială trebuie stratificați prin IPI. Cei cu un IPI de 0 sau 1, în general, nu li se oferă transplant în prima remisie, în timp ce pacienții cu un IPI de 2 sau mai mare trebuie luați în considerare pentru transplantul autolog în prima remisie. Pacienții care obțin o remisiune parțială (PR) cu terapie inițială trebuie luați în considerare pentru tratamentul de salvare.,indiferent de statusul ALK, pacienții care nu reușesc să obțină o CR inițială sau care recidivează după o CR inițială necesită terapie de salvare dacă starea lor medicală permite altfel. Ca și în cazul tratamentului inițial, pacienților trebuie să li se ofere participarea la studii clinice bine concepute, deoarece terapia optimă în acest cadru rămâne nedefinită.,

singurul medicament special aprobat de FDA pentru a trata refractar/recidivat, limfom cu celule T periferice (PTCL) este antifolate pralatrexate, care are o rată de răspuns de 27%, cu o durată medie de răspuns de doar peste 9 luni. Cu toate acestea, la pacienții cu un statut adecvat de performanță și rezervă hematologică, terapia combinată trebuie luată în considerare înainte de terapia cu un singur agent.,Gemcitabina este un medicament deosebit de activ în limfoamele celulelor T în general și este adesea combinată cu medicamente cu platină (din ce în ce mai oxaliplatină, deși istoric cisplatină) cu sau fără corticosteroizi. Alte scheme tradiționale de salvare a limfomului, cum ar fi ICE (ifosfamidă, carboplatină, etoposid) și DHAP (dexametazonă, citarabină, cisplatină) sunt de asemenea utilizate.

pacienții care nu au efectuat anterior un transplant autolog și care ulterior au remit trebuie să primească transplant alogen dacă sunt candidați potriviți și dacă este disponibil un donator., Pacienții care nu au suferit transplant autolog în prima remisiune, și care, ulterior, introduceți o remisiune completă ar trebui să fie oferite transplantul autolog, deși datele sunt contradictorii dacă sunt sau nu transplantul autolog este benefic în această setare.

transplantul alogen poate fi de preferat pentru pacienții care nu reușesc să obțină o CR cu terapie de salvare, chiar dacă nu au fost supuși unui transplant autolog anterior., Transplantul de orice fel este mai puțin eficient în stabilirea bolii refractare și, în general, nu ar trebui să fie oferit dacă un pacient nu răspunde la chimioterapia de salvare.un număr de medicamente sunt în prezent studiate sau au fost studiate în PTCL recidivat/refractar. Acestea includ histone deacetylase inhibitori romidepsin și belinostat, proteina de fuziune denileukin diftitox, anti-CD52 anticorpi alemtuzumab, și anti-CD4 anticorpi zanolimumab. Cu toate acestea, nici unul nu este încă aprobat de FDA pentru această indicație., O terapie promițătoare pentru ALCL recidivat / refractar este conjugatul anti-CD30 anticorp-tubulină conjugat brentuximab vedotin. Brentuximab vedotin are o rată de răspuns foarte mare în ALCL recidivat / refractar și este luat în considerare pentru aprobarea FDA. Inhibitorii specifici ai proteinei ALK sunt, de asemenea, în dezvoltare și unul, crizotinib, a arătat promisiune într-un număr foarte mic de pacienți cu ALCL pozitiv ALK.

ce alte terapii sunt utile pentru reducerea complicațiilor?,

pegfilgrastimul sau filgrastimul sunt utile la majoritatea pacienților cărora li se administrează chimioterapie combinată pentru a reduce riscul de neutropenie febrilă.

pacienții cu o încărcătură ridicată a bolii sau cu acid uric crescut trebuie inițiați cu alopurinol în primele 10 până la 14 zile din primul ciclu de chimioterapie și trebuie monitorizați pentru sindromul de liză tumorală.rar, rasburicaza poate fi necesară dacă pacientul are sindrom de liză tumorală severă spontană sau indusă de tratament.

Pacienții tratați pralatrexate nevoie de acid folic și vitamina B12.,

Pacienții tratați cu trimetoprim/sulfametoxazol sau probenecid concomitent cu pralatrexate poate fi la risc crescut de pralatrexate induse de toxicitate, și ar trebui să fie monitorizate în mod corespunzător.

ce ar trebui să spuneți pacientului și familiei despre prognostic?

ALCL este o boală potențial vindecabilă. Prognosticul depinde de statutul ALK și de scorul IPI. Supraviețuirea globală (SG) pentru toți pacienții cu ALCL ALK pozitiv este de 70 până la 90% la 5 ani, cu o supraviețuire fără eșec (FFS) de aproximativ 60%.,

OS și FFS de 5 ani cu ALCL pozitiv ALK și un scor IPI de 0 sau 1 sunt 90% și, respectiv, 80%, dar numai 33% și, respectiv, 25% cu un scor IPI de 4 sau 5. SG și FFS de cinci ani sunt de 49% și 36% pentru toți pacienții cu ALCL negativ ALK. Substratifying în ALK negativ ALCL, pacienții cu un scor IPI de 0 sau 1, au un an 5 OPERARE și FFS de 74% și respectiv 62%, în timp ce ambele valori sunt doar 13%, cu un scor IPI de 4 sau 5.,/p>