FARMACOLOGIE CLINICĂ
Mecanismul De Acțiune
Linaclotide este legat structural umane guanylin și uroguanylin și funcționează ca un guanilat ciclaza-C (GC-C) agonist. Atât linaclotida, cât și metabolitul său activ se leagă de GC-C și acționează local pe suprafața luminală a epiteliului intestinal. Activarea GC-C are ca rezultat o creștere a concentrațiilor intracelulare și extracelulare de guanozin monofosfat ciclic (GMPc)., Altitudine în gmpc intracelular stimulează secreția de clorură și bicarbonat în lumenul intestinal, în principal prin activarea fibroza chistica transmembranar conductanța de reglementare (CFTR) canal de ioni, rezultând în creșterea lichidul intestinal și tranzit accelerat. La modelele animale, s-a demonstrat că linaclotida accelerează tranzitul GI și reduce durerea intestinală.într-un model animal de durere viscerală, linaclotida a redus contracția musculară abdominală și a scăzut activitatea nervilor sensibili la durere prin creșterea cGMP extracelular.,
Farmacodinamie
Alimente Efect
Având LINZESS imediat după ridicat de grăsimi micul dejun a dus la looser scaune și o mai mare frecventa scaun, comparativ cu administrarea în condiții de repaus alimentar . În studiile clinice, LINZESS a fost administrat pe stomacul gol, cu cel puțin 30 de minute înainte de micul dejun.
farmacocinetică
absorbție
LINZESS este absorbit minim, cu disponibilitate sistemică neglijabilă după administrarea orală., Concentrațiile plasmatice ale linaclotidei și ale metabolitului său activ sunt sub limita de cuantificare după administrarea orală a unor doze de 145 mcg sau 290 mcg. Prin urmare, parametrii farmacocinetici standard cum sunt aria de sub curbă (ASC), concentrația maximă (Cmax) și timpul de înjumătățire plasmatică (t½) nu pot fi calculați.nici linaclotida, nici metabolitul său activ nu au fost detectate în plasmă după administrarea LINZESS 290 mcg o dată pe zi, timp de 7 zile, atât la subiecți sănătoși, cât și la subiecți fără hrană.,având în vedere că concentrațiile plasmatice de linaclotidă după dozele orale recomandate nu sunt măsurabile, nu este de așteptat ca linaclotida să fie distribuită în țesuturi într-o măsură relevantă clinic.
eliminare
metabolizare
Linaclotida este metabolizată în tractul gastrointestinal la metabolitul său principal, activ, prin pierderea părții terminale a tirozinei. Atât linaclotida cât și metabolitul sunt degradate proteolitic în lumenul intestinal până la peptide mai mici și aminoacizi naturali.,
Excreția
peptide Active de recuperare în probele de scaun de hrănit și au postit subiecți sănătoși după administrarea de LINZESS 290 micrograme o dată pe zi timp de șapte zile, în medie de aproximativ 5% (à jeun) și aproximativ 3% (fed), și tot sub formă de metabolit activ.,
Populații Specifice
Insuficiență Renală Și Hepatică
insuficiență Renală sau hepatică nu este de așteptat să afecteze clearance-ul de linaclotide sau metabolitul activ pentru linaclotide metabolismul are loc în tractul gastro-intestinal și concentrațiile plasmatice nu sunt măsurabile în plasmă după administrarea în doza recomandată.
studii privind interacțiunile medicamentoase
nu s-au efectuat studii privind interacțiunile medicamentoase cu LINZESS. După administrarea orală, expunerile sistemice la medicament și metabolit activ sunt neglijabile.,Linaclotida nu interacționează cu sistemul enzimatic al citocromului P450 pe baza rezultatelor studiilor in vitro. În plus, linaclotida nu interacționează cu transportorii comuni de eflux și absorbție [inclusiv transportorul de eflux glicoproteina P (P-gp)]. Pe baza acestor date in vitro nu se anticipează interacțiuni medicamentoase prin modularea enzimelor CYP sau a transportorilor comuni.,
Studiile Clinice
Sindromul de Colon Iritabil Cu Constipatie (IBS-C)
eficacitate de LINZESS pentru gestionarea simptomelor IBS-C a fost stabilit în două dublu-orb, placebo-controlat, randomizat, multicentric studii la pacienți adulți (Studiile 1 și 2). Un total de 800 pacienți din Studiul 1 și 804 pacienți din studiul 2 au primit tratament cu LINZESS 290 mcg sau placebo o dată pe zi și au fost evaluați pentru eficacitate., Toți pacienții au întâlnit la Roma II criterii pentru OI și au fost necesare, timpul de 2 săptămâni perioada de referință, să îndeplinească următoarele criterii:
- o durere abdominală scor de cel puțin 3 de la 0 la 10 puncte numerice scala de evaluare
- mai mult de 3 complet spontan mișcările intestinului (CSBMs) pe săptămână , și
- mai mică sau egală cu 5 SBMs pe săptămână.,
proces modele au fost identice prin primele 12 săptămâni, și, ulterior, diferea doar în acel Proces 1 inclus de 4 săptămâni, randomizat retragere (RW) perioada și studiul 2 a continuat timp de 14 săptămâni suplimentare (în total 26 de săptămâni) de tratament dublu-orb. În timpul testelor clinice, pacienții au fost permis să continue în doze stabile de laxative vrac sau laxative dar nu au fost permis să ia laxative, bismut, agenți prokinetici, sau alte medicamente pentru a trata IBS-C sau constipatie cronica.
Eficacitate de LINZESS a fost evaluată folosind generală de răspuns analize și de a schimba-frombaseline obiective., Rezultatele pentru obiectivele finale s-au bazat pe informațiile furnizate zilnic de pacienți în jurnale.cele 4 criterii finale principale de evaluare a eficacității au fost bazate pe un pacient care a răspuns săptămânal fie pentru cel puțin 9 din primele 12 săptămâni de tratament, fie pentru cel puțin 6 din primele 12 săptămâni de tratament. Pentru 9 din 12 săptămâni primar combinat raspuns final, un pacient a trebuit să aibă cel puțin o reducere de 30% față de valoarea inițială medie dureri abdominale, de cel puțin 3 CSBMs și o creștere de cel puțin 1 CSBM de bază, toate în aceeași săptămână, pentru cel puțin 9 din primele 12 săptămâni de tratament., Fiecare dintre cele 2 componente din cele 9 din cele 12 săptămâni care au răspuns la tratament combinat, durerea abdominală și CSBMs, a fost, de asemenea, un criteriu final principal.
Pentru 6 din 12 săptămâni primar combinat raspuns final, un pacient a trebuit să aibă cel puțin o reducere de 30% față de valoarea inițială în dureri abdominale și o creștere de cel puțin 1 CSBM de bază, toate în aceeași săptămână, pentru cel puțin 6 din primele 12 săptămâni de tratament. Pentru a fi considerat un răspuns la această analiză, pacienții nu trebuie să aibă cel puțin 3 CSBMs pe săptămână.,
rezultatele privind eficacitatea pentru 9 din 12 săptămâni și 6 din 12 săptămâni responder obiective sunt prezentate în Tabelele 3 și 4, respectiv. În ambele studii, proporția pacienților care au răspuns la LINZESS 290 mcg a fost semnificativ statistic mai mare decât în cazul placebo.,
Tabel 3: Eficacitatea Ratele de Răspuns în Două studii Placebo-controlate IBS-C Studii: cel Puțin 9 din 12 Săptămâni
Tabel 4: Eficacitatea Ratele de Răspuns în Două studii Placebo-controlate IBS-C Studii: cel Puțin 6 din 12 Săptămâni
În fiecare proces, ameliorare față de valoarea inițială în dureri abdominale și CSBM frecvență a fost văzut în primele 12 săptămâni de tratament perioade. Pentru modificarea față de valoarea inițială a scalei durerii abdominale în 11 puncte, LINZESS 290 mcg a început să se separe de placebo în prima săptămână. Efectele maxime au fost observate în săptămânile 6 -9 și s-au menținut până la sfârșitul studiului., Diferența medie de tratament față de placebo în săptămâna 12 a fost o scădere a scorului durerii cu aproximativ 1,0 puncte în ambele studii (utilizând o scală de 11 puncte). Efectul maxim pe CSBM frecvență a avut loc în prima săptămână, și pentru modificarea față de valoarea inițială în CSBM frecvență la săptămâna a 12-a, diferența între placebo și LINZESS a fost de aproximativ 1,5 CSBMs pe săptămână, în ambele studii.,
În fiecare proces, în plus față de îmbunătățiri în dureri abdominale și CSBM frecvență în primele 12 săptămâni ale perioadei de tratament, au fost observate îmbunătățiri în următoarele, atunci când LINZESS a fost comparat cu placebo: SBM frecvența , consistența scaunului , și cantitatea de strecurat cu mișcările intestinului .
Durata de 4 săptămâni, randomizat, perioada de retragere în Proces 1, pacienții care au primit LINZESS în timpul celor 12 săptămâni de tratament au fost re-randomizați pentru a primi placebo sau continuetreatment pe LINZESS 290 mcg., În LINZESS tratați pacienții re-randomizați la placebo, CSBM frecvența și abdominale-dureri de severitate a revenit la valorile inițiale în termen de 1 săptămână și nu duce la agravarea comparativ cu momentul inițial. Pacienții care au continuat tratamentul cu LINZESS și-au menținut răspunsul la tratament timp de 4 săptămâni suplimentare. Pacienți tratați cu placebo, care au fost alocate LINZESS avut o creștere în CSBM frecvență și o scădere în dureri abdominale niveluri, care au fost similare cu nivelurile observate la pacienții care iau LINZESS în timpul perioadei de tratament.,
constipație cronică idiopatică (CIC)
eficacitatea LINZESS pentru tratamentul simptomelor CIC a fost stabilită în două studii clinice dublu-orb, controlate cu placebo, randomizate, multicentrice, la pacienți adulți (studiile 3 și 4). Un total de 642 pacienți din studiul 3 și 630 pacienți din studiul 4 au primit tratament cu LINZESS 145 mcg, 290 mcg sau placebo o dată pe zi și au fost evaluați pentru eficacitate. Toți pacienții au îndeplinit criteriile Roma II modificate pentru constipație funcțională., Modificat criteriile Roma II au fost mai puțin decât 3 Spontană Mișcările Intestinului (SBMs) pe săptămână și 1 dintre următoarele simptome timp de cel puțin 12 săptămâni, care nu trebuie să fie consecutive, în ultimele 12 luni:
- Strecurat în mai mult de 25% din mișcările intestinului
- Gropite sau scaune tari în mai mult de 25% din mișcările intestinului
- Senzație de evacuare incompletă în timpul mai mult de 25% de tranzit intestinal
Pacienții au fost, de asemenea, trebuie să aibă mai puțin de 3 CSBMs pe săptămână și mai mică sau egală cu 6 SBMs pe săptămână timp de 2 săptămâni perioada de referință., Pacienții au fost excluși dacă au îndeplinit criteriile pentru IBS-C sau au avut impactări fecale care au necesitat tratament în camera de urgență.
desenele de încercare au fost identice în primele 12 săptămâni. Studiul 3 a inclus, de asemenea, o perioadă suplimentară de retragere randomizată (RW) de 4 săptămâni. În timpul studiilor, pacienților li sa permis să continue doze stabile de laxative în vrac sau de înmuiere a scaunelor, dar nu li sa permis să ia laxative, bismut, agenți prokinetici sau alte medicamente pentru tratarea constipației cronice.
eficacitate de LINZESS a fost evaluată folosind un raspuns de analiză și schimbare-la-obiective de referință., Rezultatele pentru obiectivele finale s-au bazat pe informațiile furnizate zilnic de pacienți în jurnale.
UN CSBM raspuns in CIC studii a fost definit ca un pacient care a avut cel puțin 3 CSBMs și o creștere de cel puțin 1 CSBM de referință într-o anumită săptămână, timp de cel puțin 9 săptămâni de 12 săptămâni de tratament. Ratele de răspuns la CSBM sunt prezentate în tabelul 5. Timpul individual, dublu-orb, placebo-controlate, LINZESS 290 mcg nu oferă în mod constant suplimentare semnificative clinic beneficiu de tratament comparativ cu placebo decât cea observată cu LINZESS 145 mcg doza., Prin urmare, doza de 145 mcg este doza recomandată. Numai datele pentru doza aprobată de LINZESS de 145 mcg sunt prezentate în tabelul 5.
În Studiile 3 și 4, proporția de pacienți care au fost CSBM răspuns a fost semnificativ statistic mai mare cu LINZESS 145 mcg doza decât cu placebo.Tabelul 5: ratele de răspuns la eficacitate în cele două studii clinice controlate cu Placebo: cel puțin 9 din 12 săptămâni
frecvența CSBM a atins nivelul maxim în săptămâna 1 și a fost demonstrată și în restul perioadei de tratament de 12 săptămâni în studiul 3 și studiul 4., Pentru modificarea medie față de momentul inițial a frecvenței CSBM în săptămâna 12, diferența dintre placebo și LINZESS a fost de aproximativ 1, 5 CSBMs.
În medie, pacienții care au primit LINZESS peste 2 studii au avut semnificativ mai mari îmbunătățiri în comparație cu pacienții tratați cu placebo în scaun frecvență (CSBMs/saptamana si SBMs/săptămână), și consistența scaunului (măsurată prin BSFS).,
În fiecare proces, în plus față de îmbunătățiri în CSBM frecvență în primele 12 săptămâni ale perioadei de tratament, au fost observate îmbunătățiri în fiecare din următoarele, atunci când LINZESS a fost comparat cu placebo: SBM frecvența , consistența scaunului , și cantitatea de strecurat cu mișcările intestinului .
Durata de 4 săptămâni, randomizat, perioada de retragere în Proces 3, pacienții care au primit LINZESS în timpul celor 12 săptămâni de tratament au fost re-randomizați pentru a primi placebo sau de a continua tratamentul pe aceeași doză de LINZESS luate în timpul perioadei de tratament., În LINZESS tratați pacienții re-randomizați la placebo, CSBM și SBM frecvență a revenit la valorile inițiale în termen de 1 săptămână și nu duce la agravarea comparativ cu momentul inițial. Pacienții care au continuat tratamentul cu LINZESS și-au menținut răspunsul la tratament timp de 4 săptămâni suplimentare. Pacienți tratați cu placebo, care au fost alocate LINZESS avut o creștere în CSBM și SBM frecvență similară la nivelurile observate la pacienții care iau LINZESS în timpul perioadei de tratament.,o doză de LINZESS de 72 mcg a fost stabilită într-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, multicentric, la pacienți adulți (studiul 5). Un total de 1223 pacienți au primit tratament cu LINZESS 72 mcg sau placebo o dată pe zi și au fost evaluați pentru eficacitate. Toți pacienții au îndeplinit criteriile Rome III modificate pentru constipație funcțională. Studiul 5 a fost identic cu studiile 3 și 4 în primele 12 săptămâni., Eficacitatea 72 mcg doza a fost evaluată folosind un raspuns de analiză în cazul în care un CSBM de răspuns a fost definit ca un pacient care a avut cel puțin 3 CSBMs și o creștere de cel puțin 1 CSBM de referință într-o anumită săptămână, timp de cel puțin 9 săptămâni de 12 săptămâni de tratament, care a fost la fel ca cel definit în Studiile 3 și 4. Ratele de răspuns pentru CSBM raspuns final a fost de 13% pentru LINZESS 72 de mcg și 5% pentru placebo. Diferența dintre LINZESS 72 mcg și placebo a fost de 9% (IÎ 95%: 4,8%, 12,5%).
o analiză separată a fost efectuată utilizând o definiție alternativă a răspunsului CSBM., În această analiză, CSBM de răspuns a fost definit ca un pacient care a avut cel puțin 3 CSBMs și o creștere de cel puțin 1 CSBM de referință într-o anumită săptămână, timp de cel puțin 9 săptămâni din 12week perioadă de tratament și cel puțin 3 din ultimele 4 săptămâni ale perioadei de tratament. Ratele de răspuns pentru alternative CSBM raspuns final a fost de 12% pentru LINZESS 72 de mcg și 5% pentru placebo. Diferența dintre LINZESS 72 mcg și placebo a fost de 8% (IÎ 95%: 3,9%, 11,5%).