klinisk farmakologi
verkningsmekanism
Linaclotid är strukturellt relaterad till humant guanylin och uroguanylin och fungerar som en guanylatcyklas-C (GC-c) agonist. Både linaklotid och dess aktiva metabolit binder till GC – C och verkar lokalt på tarmepitelets luminala yta. Aktivering av gc-c resulterar i en ökning av både intracellulära och extracellulära koncentrationer av cykliskt guanosinmonofosfat (cGMP)., Förhöjning i intracellulär cGMP stimulerar utsöndringen av klorid och bikarbonat i tarmlumen, huvudsakligen genom aktivering av cystisk fibros transmembranledare regulator (CFTR) jonkanal, vilket resulterar i ökad tarmvätska och accelererad transitering. I djurmodeller har linaclotid visat sig både påskynda GI-transitering och minska tarmsmärta.
i en djurmodell av visceral smärta minskade linaclotid sammandragningen av bukmusklerna och minskade aktiviteten hos smärtavkännande nerver genom att öka extracellulär cGMP.,
farmakodynamik
mat effekt
att ta LINZESS omedelbart efter hög fetthalt frukost resulterade i lösare avföring och en högre avföring frekvens jämfört med att ta det i fastande tillstånd . I kliniska prövningar administrerades LINZESS på tom mage, minst 30 minuter före frukost.
farmakokinetik
Absorption
LINZESS absorberas minimalt med försumbar systemisk tillgänglighet efter oral administrering., Koncentrationer av linaklotid och dess aktiva metabolit i plasma ligger under kvantifieringsgränsen efter orala doser på 145 mcg eller 290 mcg administrerades. Därför kan standard farmakokinetiska parametrar såsom areal under kurvan (AUC), maximal koncentration (Cmax) och halveringstid (t½) inte beräknas.
Livsmedelseffekt
varken linaklotid eller dess aktiva metabolit detekterades i plasma efter administrering av LINZESS 290 mcg en gång dagligen i 7 dagar både i icke-matat och matat tillstånd hos friska försökspersoner.,
Distribution
eftersom plasmakoncentrationer av linaklotid efter rekommenderade orala doser inte är mätbara förväntas linaklotid inte distribueras till vävnader i någon kliniskt relevant utsträckning.
Elimination
Metabolism
Linaklotid metaboliseras i mag-tarmkanalen till dess huvudsakliga aktiva metabolit genom förlust av den terminala tyrosindelen. Både linaklotid och metaboliten bryts proteolytiskt ned i tarmlumen till mindre peptider och naturligt förekommande aminosyror.,
utsöndring
aktiv peptidåtervinning i avföringsproverna av matade och fastade friska försökspersoner efter administrering av LINZESS 290 mcg en gång dagligen i sju dagar i genomsnitt ca 5% (fastade) och ca 3% (matade) och allt som den aktiva metaboliten.,
specifika populationer
nedsatt njur-och leverfunktion
nedsatt njur-eller leverfunktion förväntas inte påverka clearance av linaklotid eller den aktiva metaboliten eftersom linaklotidmetabolism uppträder i mag-tarmkanalen och plasmakoncentrationerna är inte mätbara i plasma efter administrering av den rekommenderade dosen.
Läkemedelsinteraktionsstudier
inga läkemedelsinteraktionsstudier har utförts med LINZESS. Systemisk exponering av läkemedel och aktiv metabolit är försumbar efter oral administrering.,
Linaklotid interagerar inte med cytokrom P450-enzymsystemet baserat på resultaten från in vitro-studier. Dessutom interagerar linaklotid inte med vanliga efflux-och upptagstransportörer (inklusive effluxtransportören P-glykoprotein (P-gp)). Baserat på dessa in vitro-data förväntas inga läkemedelsinteraktioner genom modulering av CYP-enzymer eller vanliga transportörer.,
kliniska studier
colon irritabile med Förstoppning (IBS-C)
effekten av LINZESS för behandling av symtom på IBS-C fastställdes i två dubbelblinda, placebokontrollerade, randomiserade, multicenterstudier på vuxna patienter (försök 1 och 2). Totalt 800 patienter i studie 1 och 804 patienter i studie 2 fick behandling med LINZESS 290 mcg eller placebo en gång dagligen och utvärderades för effekt., Alla patienter uppfyllde Rom II-kriterierna för IBS och krävdes under baselineperioden på 2 veckor för att uppfylla följande kriterier:
- ett medelvärde för buksmärta på minst 3 på ett numeriskt betygsskala på 0 till 10 poäng
- mindre än 3 fullständiga spontana tarmrörelser (CSBMs) per vecka och
- mindre än eller lika med 5 SFB per vecka.,
försöksdesignerna var identiska under de första 12 veckorna och skilde sig därefter endast i den studien 1 inkluderade en 4-veckors randomiserad utsättningsperiod (RW) och studie 2 fortsatte i ytterligare 14 veckor (totalt 26 veckor) av dubbelblind behandling. Under prövningarna fick patienterna fortsätta med stabila doser av laxermedel i bulk eller avförings mjukgörare men fick inte ta laxermedel, vismut, prokinetiska medel eller andra läkemedel för att behandla IBS-C eller kronisk förstoppning.
effekten av LINZESS utvärderades med hjälp av övergripande respondanalyser och ändpunkter för förändring av frombaseline., Resultaten för endpoints baserades på information som gavs dagligen av patienter i dagböcker.
de 4 primära effektvariablerna baserades på att en patient svarade varje vecka för antingen minst 9 av de första 12 veckorna av behandlingen eller minst 6 av de första 12 veckorna av behandlingen. För de 9 av 12 veckors kombinerade primära effektmåttet var en patient tvungen att minska minst 30% Från utgångsvärdet av genomsnittlig buksmärta, minst 3 CSBMs och en ökning med minst 1 CSBM från utgångsvärdet, alla under samma vecka, under minst 9 av de första 12 veckorna av behandlingen., Var och en av de 2 komponenterna i 9 av 12 veckors kombinerade responder endpoint, buksmärta och CSBMs, var också en primär endpoint.
för de 6 av 12 veckors kombinerade primära responderendpointen måste en patient ha minst en 30% minskning från baseline av genomsnittlig buksmärta och en ökning med minst 1 CSBM från baseline, alla under samma vecka, under minst 6 av de första 12 veckorna av behandlingen. För att betraktas som responder för denna analys behövde patienterna inte ha minst 3 CSBMs per vecka.,
effektresultaten för 9 av 12 veckor och 6 av 12 veckors responders endpoints visas i tabell 3 respektive 4. I båda studierna var andelen patienter som svarade på LINZESS 290 mcg statistiskt signifikant högre än med placebo.,tabell 3: Effekt responsfrekvens i de två placebokontrollerade IBS-C-studierna: minst 9 av 12 veckor
tabell 4: effekt responsfrekvens i de två placebokontrollerade IBS-C-studierna: minst 6 av 12 veckor
i varje studie sågs förbättring från utgångsvärdet av buksmärtor och csbm-frekvens under de första 12 veckorna av behandlingsperioderna. För förändring från baslinjen i 11-punkts buksmärtsskala började LINZESS 290 mcg skilja sig från placebo under den första veckan. Maximal effekt sågs vid vecka 6-9 och bibehölls till slutet av studien., Den genomsnittliga behandlingsskillnaden från placebo vid vecka 12 var en minskning av smärtpoängen på ungefär 1, 0 poäng i båda studierna (med en 11-gradig skala). Maximal effekt på csbm-frekvensen inträffade under den första veckan och för förändring från baslinjen i csbm-frekvensen vid vecka 12 var skillnaden mellan placebo och LINZESS ungefär 1, 5 CSBMs per vecka i båda studierna.,
i varje studie, förutom förbättringar av buksmärta och csbm-frekvens under de första 12 veckorna av behandlingsperioden, observerades förbättringar i följande när LINZESS jämfördes med placebo: SFB-frekvens , avföringskonsistens och mängd ansträngning med tarmrörelser .
under den 4-veckors randomiserade karensperioden i studie 1, re-randomiserades patienter som fick LINZESS under 12-veckorsbehandlingsperioden för att få placebo eller kontinuerlig behandling på LINZESS 290 mcg., Hos LINZESSBEHANDLADE patienter som randomiserats till placebo återgick csbm-frekvensen och svårighetsgraden av buksmärtor till utgångsläget inom 1 vecka och resulterade inte i någon försämring jämfört med utgångsvärdet. Patienter som fortsatte med LINZESS bibehöll sitt svar på behandlingen under de ytterligare 4 veckorna. Patienter med placebo som tilldelades LINZESS hade en ökning av csbm-frekvensen och en minskning av buksmärtnivåerna som liknade de nivåer som observerades hos patienter som tog LINZESS under behandlingsperioden.,
kronisk idiopatisk förstoppning (CIC)
effekten av LINZESS för behandling av symtom på CIC fastställdes i två dubbelblinda, placebokontrollerade, randomiserade, multicenter kliniska studier på vuxna patienter (studierna 3 och 4). Totalt 642 patienter i Rättegång 3 och 630 patienter i Rättegången 4 fick behandling med LINZESS 145 mcg, 290 mcg, eller placebo en gång dagligen och utvärderas för effektivitet. Alla patienter uppfyllde modifierade Rom II-kriterier för funktionell förstoppning., Modifierade Rom II-kriterier var mindre än 3 spontana tarmrörelser (SFB) per vecka och 1 av följande symtom i minst 12 veckor, som inte behöver vara på varandra följande, under de föregående 12 månaderna:
- anstränga under större än 25% av tarmrörelserna
- Lumpy eller hårda avföring under större än 25% av tarmrörelserna
- känsla av ofullständig evakuering under större än 25% av tarmrörelserna
patienterna krävdes också ha mindre än 3 CSBMs per vecka och mindre än eller lika med 6 SFB per vecka under en tvåveckorsperiod., Patienterna uteslöts om de uppfyllde kriterierna för IBS-C eller hade fekal impaktion som krävde akutbehandling.
provdesignen var identiska under de första 12 veckorna. Trial 3 inkluderade också en ytterligare 4-veckors randomiserad karenstid (RW). Under prövningarna fick patienterna fortsätta med stabila doser av laxermedel eller avförings mjukgörare men fick inte ta laxermedel, vismut, prokinetiska medel eller andra läkemedel för att behandla kronisk förstoppning.
effekten av LINZESS utvärderades med hjälp av en responderanalys och endpoints för förändring från utgångsvärdet., Resultaten för endpoints baserades på information som gavs dagligen av patienter i dagböcker.
ett csbm-svar i CIC-studierna definierades som en patient som hade minst 3 CSBMs och en ökning med minst 1 CSBM från utgångsvärdet under en given vecka i minst 9 veckor av behandlingsperioden på 12 veckor. Responsfrekvensen för csbm visas i Tabell 5. Under de enskilda dubbelblinda placebokontrollerade studierna erbjöd LINZESS 290 mcg inte konsekvent ytterligare kliniskt meningsfull behandlingsfördel jämfört med placebo än den som observerades med LINZESS 145 mcg-dosen., Därför 145 mcg dosen den rekommenderade dosen. Endast data för den godkända dosen 145 mcg LINZESS presenteras i Tabell 5.
i studierna 3 och 4 var andelen patienter som svarade på CSBM statistiskt signifikant större med dosen LINZESS 145 mcg än med placebo.
tabell 5: effekt-responsfrekvens i de två placebokontrollerade CIC-studierna: minst 9 av 12 veckor
CSBM-frekvensen nådde maximal nivå under vecka 1 och visades också under resten av 12-veckorsperioden i studie 3 och studie 4., Skillnaden mellan placebo och LINZESS var ungefär 1, 5 CSBMs för den genomsnittliga förändringen från utgångsvärdet i csbm-frekvensen vid vecka 12.
i genomsnitt hade patienter som fick LINZESS i de 2 studierna signifikant större förbättringar jämfört med patienter som fick placebo i avföringsfrekvens (csbms/week och SBMs/week) och avföringskonsistens (mätt med bsfs).,
i varje studie observerades, förutom förbättringar av csbm-frekvensen under de första 12 veckorna av behandlingsperioden, förbättringar i vart och ett av följande när LINZESS jämfördes med placebo: SFB-frekvens , pallkonsistens och mängd ansträngning med tarmrörelser .
under den randomiserade karensperioden på 4 veckor i försök 3 randomiserades patienter som fick LINZESS under behandlingsperioden på 12 veckor till att få placebo eller fortsätta behandlingen med samma dos LINZESS som togs under behandlingsperioden., Hos LINZESSBEHANDLADE patienter som åter randomiserats till placebo återgick csbm-och SBM-frekvensen till baslinjen inom 1 vecka och resulterade inte i försämring jämfört med baslinjen. Patienter som fortsatte med LINZESS bibehöll sitt svar på behandlingen under de ytterligare 4 veckorna. Patienter med placebo som tilldelades LINZESS hade en ökning av csbm-och SBM-frekvensen liknande de nivåer som observerades hos patienter som tog LINZESS under behandlingsperioden.,
en 72 mcg dos av LINZESS fastställdes i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, multicenter klinisk studie på vuxna patienter (studie 5). Totalt 1223 patienter fick behandling med LINZESS 72 mikrogram eller placebo en gång dagligen och utvärderades för effekt. Alla patienter uppfyllde modifierade Rom III-kriterier för funktionell förstoppning. Försök 5 var identiskt med försök 3 och 4 under de första 12 veckorna., Effekten av 72 mcg-dosen utvärderades med hjälp av en responsanalys där ett csbm-svar definierades som en patient som hade minst 3 CSBMs och en ökning med minst 1 CSBM från utgångsvärdet under en given vecka i minst 9 veckor från behandlingsperioden på 12 veckor, vilket var detsamma som det som definierades i försök 3 och 4. Svarsfrekvensen för CSBM responder endpoint var 13% för LINZESS 72 mikrogram och 5% för placebo. Skillnaden mellan LINZESS 72 mcg och placebo var 9% (95% CI: 4, 8%, 12, 5%).
en separat analys utfördes med hjälp av en alternativ definition av csbm-responder., I denna analys en CSBM responder definieras som en patient som hade minst 3 CSBMs och en ökning på minst 1 CSBM från baslinjen under en viss vecka i minst 9 veckor 12week behandlingsperioden och på minst 3 av de senaste 4 veckorna av behandlingen period. Svarsfrekvensen för den alternativa CSBM responder endpoint var 12% för LINZESS 72 mikrogram och 5% för placebo. Skillnaden mellan LINZESS 72 mikrogram och placebo var 8% (95% CI: 3,9 procent, 11,5 procent).