när man studerar sambanden mellan genotyp och fenotyp är det viktigt att undersöka den statistiska förekomsten av fenotyper i en grupp kända genotyper., Med andra ord, med tanke på en grupp kända genotyper för ett drag, hur många identiska genotyper visar den relaterade fenotypen? Du kan bli förvånad över att lära sig att, för vissa egenskaper, fenotypen kanske inte förekommer så ofta som genotypen. Till exempel säger alla i befolkningen W bär samma allelkombinationer för ett visst drag, men endast 85% av befolkningen visar faktiskt fenotypen som förväntas från dessa allelkombinationer. Andelen genotyper som faktiskt visar förväntade fenotyper kallas penetrance. Således är penetrationen i föregående exempel 85%., Detta värde beräknas från att titta på populationer vars genotyper vi känner till.
faktum är att stora befolkningsstudier är nödvändiga för att mäta penetrance, och studier av penetrance hjälper oss att förutsäga hur sannolikt det är att ett drag kommer att vara uppenbart hos dem som bär de underliggande allelerna. I allmänhet, när vi vet att genotypen är närvarande men fenotypen inte är observerbar, visar egenskapen ofullständig penetrans. I grund och botten är allt som visar mindre än 100% penetrance ett exempel på ofullständig penetrance., Därför, även om penetrationen av ett drag är ett statistiskt beräknat värde baserat på utseendet av en fenotyp bland kända genotyper, är ofullständig penetrance helt enkelt en kvalitativ beskrivning om en grupp kända genotyper.
ett specifikt exempel på ofullständig penetrering är den mänskliga bensjukdom osteogenesis imperfecta (OI). Majoriteten av personer med denna sjukdom har en dominerande mutation i en av de två generna som producerar typ 1 kollagen, COL1A1 eller COL1A2. Kollagen är en vävnad som stärker ben och muskler och flera kroppsvävnader., Människor med OI har svaga ben, blåaktig färg i ögonens vita och en mängd olika lidanden som orsakar svaghet i leder och tänder. Men sjukdomen påverkar inte alla som har COLIA1 och COLIA2 mutationer på samma sätt. Faktum är att vissa människor kan bära mutationen men har inga symptom. Således kan familjer omedvetet överföra mutationen från en generation till nästa genom någon som bär mutationen men uttrycker inte oi-fenotypen.,
ofullständiga penetrance exempel som OI visar att även monogena sjukdomar inte har förutsägbara uttrycksmönster i en population. Finns det ett sätt att förklara denna oförutsägbarhet? Låt oss tänka på det. Om två personer har samma dominerande mutation i COL1A1, varför kan bara en av dem faktiskt visa oi-symptom? Kan det ha att göra med andra gener som räddar den dåliga effekten av en muterad kollagengen? Kan det vara så att de som har OI helt enkelt uttrycka mer muterat kollagen än den person som är opåverkad?, För att överväga de möjliga förklaringarna för ofullständig penetrans måste vi komma ihåg hur många steg det finns mellan gentranskription och proteinuttryck.
Observera att uttrycket av andra gener, såsom transkriptionella eller translationella regulatorer, kan påverka den slutliga effekten av en genprodukt. Allt som stör vägen från transkription till proteinaktivering är känd som en epigenetisk faktor. Det finns faktiskt flera punkter där en annan genprodukt kan ingripa i stadierna före produktionen av ett protein., Störningar i dessa steg kan stoppa produktionen helt, skapa en förändrad form av proteinet som aldrig kan vara aktivt eller göra något antal andra saker som gör genen tyst. Så, det sista steget i ett aktivt protein återspeglar många olika processer som leder till aminosyrasekvensen och den ultimata proteinformen, som alla kan störas av andra gener. Dessutom kan vissa gener upp-eller nedreglera transkriptionshastigheter, vilket förändrar den totala mängden protein som produceras., Således kan gener som påverkar den slutliga formen och uttrycksmängden av en annan gen vara inflytelserika vid bildandet av fenotypen härledd från den reglerade genen (Figur 1).
Så, om så många olika möjliga modifieringspunkter för en genprodukt finns, hur kan vi begränsa frågan om vad som orsakar ofullständig penetrans? Intressant har vissa forskare faktiskt försökt att göra detta genom att observera hur de genetiska mutationerna som orsakar OI påverkar möss. Dessa utredare införde en muterad form av COL1A1 i möss och uppfödde dem så att de alla innehöll denna mutation., Mössen påverkades på liknande sätt som de med humant OI: många hade svår bensvaghet och flera benfrakturer, även vid födseln. Faktum är att när forskarna undersökte musbenen noggrant fann de att 70% av mössen med den muterade COL1A1-genen visade tecken på OI (benfrakturer); de återstående 30% verkade dock helt normala. I dessa möss utan oi-fenotyp fanns samma mängd COL1A1-uttryck som i de möss som visade fenotypen., Dessutom använde utredarna en renrasig stam av möss som hade liten variation i deras genom till att börja med. Detta innebär att det genetiska sammanhanget där COL1A1 uttrycktes inte varierade bland de studerade mössen. Trots det faktum att alla möss hade extremt liknande genom och alla uttryckte samma mängd COL1A1, visade 30% av dem ingen oi-fenotyp. Dessa resultat fortsätter att vara förbryllande.
därför kan inte ens de kraftfulla experimentella teknikerna som för närvarande finns tillgängliga förklara penetrance., De två mest populära förklaringarna för ofullständig penetrans, genetisk bakgrund och varierande uttrycksnivåer, förklarade inte bristen på fenotyp hos 30% av mössen (Pereira et al., 1994).