Experimentelles Design
Das übergeordnete Ziel der Studie war es zu beurteilen, ob VCVS DBS die kognitiven Kontrollfähigkeiten des Menschen und kortikale neuronale Schwingungen moduliert, die für diese Fähigkeiten relevant sind. Dies war ein within-subjects design, das dem einzelnen Fächern abgeschlossen identisch Messprotokolle mit der stimulation auf und ab., Dieses design eine höhere statistische power (im Vergleich mit alternativen Konstruktionen, bei denen die DBS Themen wäre ein Vergleich mit nicht-implantierten Kontrollen) durch die Aufnahme hierarchische/mixed-Modellierung und-Steuerung für die erhebliche Heterogenität der therapieresistenten psychiatrischen Patienten. Unsere vordefinierten Hypothesen waren, dass:
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DBS die kognitive Kontrolle des Menschen verbessern würde, was sich in einer erhöhten Leistung im DBS UNTER der Bedingung widerspiegelt.,
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DBS würde die Leistung von Theta-Schwingungen, hauptsächlich im lateralen präfrontalen Kortex und im dorsalen anterioren cingulären Kortex, angesichts der spezifischen Rolle dieser Schwingungen bei der Entscheidungsfindung und Reaktionshemmung erhöhen.
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Der Grad der DBS-induzierten Veränderung der obigen Sätze würde einen Teil seines Wirkmechanismus erklären, der durch die Vorhersage des klinischen Ergebnisses bestimmt wird.
Diese Analysen wurden nicht vorregistriert. Zum Zeitpunkt der Datenerfassung und Studienkonzeption war die Vorregistrierung kein allgemein verfügbarer Dienst.,
Themen
Vierzehn Probanden mit VCVS DBS zugestimmt Teilnahme an den Experimenten. Alle hatten VCVS-DBS-Implantate für eine vorherige klinische Studie (NCT00640133, NCT00837486 oder NCT00555698) erhalten, wobei die Einstiegskriterien in48, 49 angegeben waren. Alle waren Rechtshänder. Die Stichprobe umfasste sechs Männer und acht Frauen, im Alter in Ihren 30er–70er Jahre zum Zeitpunkt der Daten-Erhebung, mit einem minimum von 6 Monaten Exposition zu chronischen stimulation und maximal 7 Jahren. Probanden waren überwiegend implantiert wurde für MDD, aber 2/14 eine primäre Anzeige der Zwangsstörung mit komorbider MDD., Die meisten hatten zumindest teilweise klinische Reaktion auf DBS. Die informierte Zustimmung zur Studienteilnahme wurde von einem Arzt eingeholt, der nicht der primäre DBS-Kliniker des Probanden war, nachdem die vollständige Art und die möglichen Folgen der Studie erläutert wurden. Alle Studienverfahren entsprechen den geltenden staatlichen und institutionellen ethischen Richtlinien. Die Studienverfahren wurden vom Massachusetts General Hospital Institutional Review Board überprüft und genehmigt.
Experimentelles Protokoll
Um die kognitive Flexibilität zu untersuchen, verwendeten wir eine modifizierte Version des MSIT (Haupttext Abb. 1a)., Das MSIT erfordert, dass Subjekte identifizieren, welche einer Reihe von drei Zahlen sich von ihren Nachbarn unterscheidet. Themen müssen halten Sie drei Finger Ihrer rechten hand in Position gebracht über Antwort Schlüssel entsprechend den Ziffern 1-3. In Kontrollversuchen (ohne Interferenz) befindet sich das Ziel in der gleichen räumlichen Position wie der entsprechende Antwortschlüssel, und die flankierenden Ziffern sind keine gültigen Antworten (dh sie sind 0s). In Interferenzversuchen ist das Ziel relativ zu seinem entsprechenden Tastendruck außerhalb der Position und wird von anderen lebensfähigen Zielen flankiert., Es wurde gezeigt, dass MSIT eine robuste funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRT)25 und elektrophysiologische Veränderungen erzeugt, wobei ein signifikanter (Interferenzkontroll–) Unterschied häufig auf individueller Subjektebene nachweisbar ist. Wir stellen fest, dass diese spezifische Operationalisierung der kognitiven Kontrolle, Leistung bei einer Konfliktaufgabe, nur einer von vielen möglichen experimentellen Ansätzen ist. Kognitive Kontrolle wird in vielen Situationen hervorgerufen, einschließlich Annäherungsvermeidungskonflikt50, Switch-Stay-Entscheidungen16, 51 und möglicherweise auch in emotional bewerteter Selbstregulierung52., Der spezifische Vorteil von MSIT besteht darin, dass es nachweislich statistisch robuste Effekte auf Subjektebene sowohl auf Verhaltens-als auch auf neuronaler Ebene induziert, was unsere Fähigkeit zur Erkennung von DBS-induzierten Unterschieden verstärkt. Wir fügten eine emotionale Interferenzdimension hinzu, basierend auf der Hypothese, dass Probanden mit schwerer behandlungsresistenter Krankheit aufmerksam auf negative Bilder voreingenommen wären. Vor jeder MSIT-Studie wurde ein Bild präsentiert, das aus dem International Affective Picture System (IAPS53) ausgewählt wurde., Das Bild blieb während der Versuchsdauer teilweise durch den MSIT-Stimulus verdeckt auf dem Bildschirm. Aus dem gesamten IAPS-Datensatz wurde eine feste Teilmenge von 144 Bildern ausgewählt, um den Bereich der verfügbaren Valenzwerte (positiv, neutral und negativ) und der emotionalen Erregung abzudecken.
Jeder Versuchsblock enthielt 72 Kontroll-und 72 Störversuche. Wir haben jedem Versuchstyp positive, neutrale und negative IAPS-Bilder in einer gegengewichteten Weise zugewiesen, so dass jedes Bild einmal in einem Steuerelement und einmal in einem Interferenzkontext dargestellt wurde., Die 144 Bilder wurden zwischen diesen beiden 144-Testblöcken so aufgeteilt, dass die mittleren paarweisen quadrierten Unterschiede zwischen den Bildbewertungen minimiert wurden, wenn der Rang nach ihrer Wertigkeit geordnet wurde. Um Antwortsätze oder Gewöhnung zu verhindern, wurde die Versuchssequenz in jedem Block pseudo-randomisiert, so dass die Probanden nie mehr als zwei Versuche hintereinander hatten, die dieselbe Wertigkeit, Interferenzstufe oder den gewünschten Antwortfinger hatten. Dieses stark verschachtelte Versuchsdesign sollte höhere Anforderungen an kognitive Kontrollsysteme stellen, indem die Vorhersagbarkeit der Reize verringert wurde. Wie in Abb., 1a, Themen betrachtet die IAPS Bild allein für 400 ms, vorgestellt wurden, mit der MSIT Impulse gegeben und bis zu 1500 ms zu reagieren, und anschließend eine Fixierung Kreuz für 3-5 s (randomisierte mit einer gleichmäßigen Verteilung). Sie wurden angewiesen, das Blinzeln der Augen während des Versuchs zu minimieren und während der Fixierungsperiode frei zu blinken. Vor der Datenerhebung führten die Probanden einen Block von 20 Studien durch, in denen sie korrektes/falsches Feedback erhielten, gefolgt von einem weiteren Block von 40 Studien ohne Feedback., Sie wiederholten diese Praxis bei Bedarf, bis sie über 90% korrekte Antworten erreichten (verpasste Studien als falsch zählen).
Viele unserer Probanden hatten zuvor negative Lebenserfahrungen mit spezifischen Assoziationen zu Themen, die in IAPS vorgestellt wurden. Um diese starken subjektiven/eigenwilligen Interpretationen in dieser kleinen Stichprobe zu kontrollieren, haben wir individuelle Bildbewertungen gesammelt. Nach jedem block abgeschlossen war, wurden Themen re-präsentiert wird mit jedem IAPS-Bild-und angesichts von 25 s zu rate, das Bild emotional an., Wir verwendeten das gleiche Manikin-System zur Selbsteinschätzung, das ursprünglich für die Entwicklung des IAPS54 verwendet wurde und das jedem Bild eine Wertigkeit von 1 bis 9 (am negativsten bis am positivsten) und eine Erregungsbewertung von 1 bis 9 (überhaupt nicht erregend bis hoch erregend) zuweist. Sowohl die MSIT-als auch die Post-Task-IAPS-Bewertungsbilder wurden mit der Psychophysics Toolbox (http://psychtoolbox.org) unter MATLAB 2013a präsentiert.,
Elektroenzephalographische Daten wurden bei 1450 Hz (Nexstim eXimia EEG) von 60 Kanälen erfasst, die gemäß dem internationalen 10-20-System und der Standardkappe des Herstellers angeordnet sind. Die Bodenelektrode wurde auf den Nasenrücken gelegt. Ein diagonaler bipolarer Elektro-Okulogrammkanal wurde um das rechte Auge gelegt. Kanäle, die bereit waren, <5 kΩ Impedanz. Die genaue Position jedes Kanals wurde nach der Kappenvorbereitung und vor den Aufnahmen digitalisiert., Wir haben auch die Nasion und beide präaurikulären Punkte sowie 100 zusätzliche Kopfhautpunkte digitalisiert, die keinem EEG-Sensor entsprechen, um die Qualität der MRT-zu-Digitalisierungs-Koregistrierung zu verbessern. In vier Fächer, in die neben der Aufgabe, Daten, die wir gesammelt 1 min jeder die Augen offen und die Augen geschlossen, ausruhen Daten nur nach jeder Aufgabe-block und vor dem IAPS-self-assessment-Bewertungen.
Alle Probanden absolvierten zunächst einen MSIT-Block, eine Ruhezustandserfassung und eine Bildbewertung mit eingeschaltetem DBS in den üblichen klinischen Einstellungen (DBS ON)., Direkt nach MSIT, aber vor Ruhestatus-und Bildbewertungsblöcken absolvierten die Probanden auch 15 Minuten des Aufwands für die Aufgabe (EEfRT)27. Ein ausgebildeter Arzt deaktivierte dann die bilateralen implantierten Neurostimulatoren, und das Subjekt ruhte für mindestens 1 h, ohne die EEG-Kappe zu entfernen. In Tierversuchen reichte ein stündiger Entzug der chronischen Stimulation aus, um robuste Veränderungen der neuronalen Aktivität hervorzurufen, die eine Rebound-/gegenregulatorische Reaktion zu sein schienen55., Dieser Rebound-Effekt endet nicht innerhalb einer Stunde, sondern bleibt über einen längeren Zeitraum bestehen, wie klinische Studien belegen, in denen Patienten über eine Woche nach Absetzen der DBS langsam zurückfallen56. Das Vorhandensein dieses Rebound-Effekts sollte die durch chronische Stimulation verursachten neurologischen Veränderungen hervorheben oder verstärken. Nach der erneuten Vorbereitung aller hochohmigen Kanäle führten die Probanden vor der Reaktivierung des Neurostimulators erneut MSIT -, EEfRT -, Ruhezustand-und Bildbewertungen (DBS OFF Condition) durch., Themen waren bekannt, Ihre Gerät status, da waren die Experimentatoren, obwohl kein Thema erfahrene negativen psychologischen Konsequenzen aus der Studie manipulation.
EEG-Vorverarbeitung
EEG-Analysen verwendet, die minimum-norm-Schätzung (MNE)-Python suite57. Offline wurden EEG-Daten bandpassgefiltert zwischen 0,5 und 50 Hz, dann Epo-Daten. Dies entfernt effektiv das DBS-Artefakt, wie in unserer und anderen früheren Arbeit gezeigt37, 58, da die Stimulatoren aller Probanden über der Grenzfrequenz eingestellt waren., Harmonische Frequenzen der DBS-Stimulation wären in ähnlicher Weise vollständig außerhalb des Passbandes dieses Filters und außerhalb aller in dieser Arbeit analysierten Frequenzbänder. Siehe Tabelle 1 für die Stimulationsfrequenzen einzelner Probanden. Wir entfernten Augäpfel und Muskelartefakte mit Signalraumprojektion59. Wir schneiden dann Versuche/Epochen aus den kontinuierlichen Daten. Stimulus-locked-Analysen verwendeten Daten von 1,5 s vor dem IAPS Beginn bis zum 3.4 s nach IAPS Beginn (1500 ms nach Ende der Studie). Response-Locked-Analysen verwendet -1,5 s vor bis 1,5 s nach der Antwort., Amplitudenabstoßung (Schwellenwert = ± 150 µV) bei Versuchen mit Restartefakten. Schließlich konvertierten wir alle Studien so, dass sie sich relativ zum Ausgangswert änderten, definiert als 0,5 s bis 0,1 s vor Beginn des IAPS. Für Zeitbereichsanalysen haben wir den Mittelwert dieses Fensters von allen Versuchen für dieses spezifische Thema subtrahiert; Für Frequenzdomänen haben wir Daten relativ zur Basislinie in Dezibel (dB) konvertiert.
Von den 14 Probanden wurden sechs während der Vorverarbeitung von einer weiteren EEG-Analyse ausgeschlossen. Vier Probanden wurden ausgeschlossen, weil ihre EEG-Daten ohne Verwendung eines Digitalisierungssystems aufgezeichnet wurden., Ihre Daten konnten daher nicht genau lokalisiert werden. Zwei weitere Probanden wurden aufgrund erheblicher elektromyographischer Artefakte von der weiteren EEG-Analyse ausgeschlossen, was zur Ablehnung der überwiegenden Mehrheit der Studien nach den oben beschriebenen Qualitätssicherungsverfahren führte. Die EEG-Daten von den verbleibenden acht Probanden war dann einer Quelle Lokalisierung und allen weiteren Analyse beschrieben.
Lokalisierung der EEG-Quelle
Wir rekonstruierten die kortikalen Oberflächen von Probanden aus vorchirurgischen T1-MRT-Bildern mit Freesurfer v5. 360., Die Digitalisierung der EEG-Umlage wurde mit Hilfe des MNE-Kommandozeilen-Tools-Pakets manuell in die anatomische Rekonstruktion des Freesurfers mitregistriert. Dann wurden in MNE-Python die kortikalen Maschen von ~160.000 Scheitelpunkten pro Hemisphäre auf 4098 Dipolstellen (Scheitelpunkte) pro Hemisphäre gesampelt. Wir berechneten eine Vorwärtslösung anhand des Dreifach-Grenzelementmodells 61 mit den inneren und äußeren Schädelflächen, die aus dem Freesurfer-Wasserscheidenalgorithmus rekonstruiert wurden62., Die Dipolamplitude (Stromquellendichte) an jedem kortikalen Ort wurde unter Verwendung der anatomisch eingeschränkten MNEs-Methode63 unter Verwendung einer Pipeline geschätzt, die anderen Berichten über Region of Interest (ROI) – basierte oszillatorische Analyse64 ähnelt., Kurz gesagt, die MNE-Methode findet die maximalen a posteriori Schätzungen der latenten kortikalen Quellen unter Berücksichtigung der beobachteten Sensorquellen, vorausgesetzt (1) die Stromquellenamplituden sind spärlich und normal verteilt mit einer bekannten Quellenkovarianzmatrix und (2) die beobachteten Sensordaten enthalten additives Rauschen mit einer Normalverteilung und einer bekannten räumlichen Kovarianzmatrix. Wichtig ist, dass im Gegensatz zu anderen Beamforming-Methoden die MNE-Methode Schwingungen beibehält, so dass die Schwingungsleistung nach der Quellenlokalisation geschätzt werden kann., Die aktuelle Quellenschätzung jedes Scheitelpunkts enthält eine Dipolorientierung, so dass der Quellzeitverlauf zu einem bestimmten Zeitpunkt entweder positiv oder negativ sein kann. Hier wurden die Orientierungen der Dipole mit den empfohlenen Standardparametern (loose = 0.2, depth = 0.8) auf den Cortex beschränkt. Die Lärm-Kovarianz-Matrizen notwendig für source localization geschätzt pro Thema aus einer baseline der Zeitraum von 500 ms vor Beginn jeder Prüfung. Die empirischen Kovarianzschätzungen wurden über die „Shrunk“ – Methode regularisiert, wie von Engemann und Gramfort65 empfohlen., Einzelne Quellschätzungsdaten wurden dann auf die kortikale Oberfläche von Freesurfer „fsaverage“ abgebildet. Schließlich wurden die Quellenschätzungszeitkurse für einzelne Scheitelpunkte innerhalb einer Reihe von kortikalen Labels kombiniert, die unserem ROIs entsprechen: cingulärer Cortex (rACC, dACC, mCC), Dorso-mPFC (dmPFC/superior frontal gyrus), dorso-lateraler präfrontaler Cortex (DLPFC/mittlerer frontaler Gyrus) und ventrolateraler präfrontaler Cortex (VLPFC/inferior frontal gyrus). Der durchschnittliche Zeitkurs pro ROI wurde mit der „PCA Flip“-Technik in MNE-Python berechnet., Kurz gesagt, Die Singular Value Decomposition (SVD) wird auf die vertexweisen Zeitkurse pro ROI angewendet und der erste rechte Singular Vektor wird extrahiert. Der Zeitverlauf jedes Scheitelpunkts wird dann skaliert und dann umgedreht. Die Skalierung wird durchgeführt, um die Durchschnittliche Leistung der vertex-weiser-Zeit-Kurse. Das Vorzeichen des Zeitverlaufs wird durch Multiplikation mit dem Vorzeichen des linken Singularvektors aus der SVD eingestellt, wodurch sichergestellt wird, dass sich die Phase nicht um 180 Grad von einem Quellzeitverlauf zum nächsten ändert., Ergänzende Tabelle 1 listet diese Beschriftungen und die anatomische Kurzschrift auf, die jeweils im Haupttext/in den Abbildungen verwendet werden. Die anatomischen Labels/ROIs wurden manuell zusammengesetzt, indem mehrere kleinere, zusammenhängende Labels aus der Lausanne 243-Region atlas66 zusammengeführt wurden. Die hier verwendeten Etiketten wurden entwickelt, um sicherzustellen, dass jede kortikale Region einer nahezu gleichen Anzahl von Eckpunkten im Standard-Template-Gehirn entspricht. Wir haben den Etikettensatz ausgewählt, um Regionen abzudecken, die zuvor an der funktionellen Neuro-Bildgebung des MSIT13, 25 beteiligt waren.,
Statistische Analyse—Verhalten
Die primären Verhaltens-Ergebnis in MSIT Themen‘ RT, wie Sie vorab geschult, um sehr niedrige Fehlerraten. Zusammen mit anderen haben wir gezeigt, dass RTs bei Konflikten und Entscheidungsaufgaben durch Gamma besser angenähert werden als durch Gaußsche Verteilungen13,67. Wir analysierten somit Verhalten in einem gemischten Effekte GLM mit der Gammaverteilung und Identity Link-Funktion. Dieses GLM wurde auf der Ebene pro Studie angewendet, so dass wir die Auswirkungen von DBS und versuchsspezifischen Effekten wie Emotionen und kognitiven Störungen modellieren können., Das Mixed Effects-Design, das einen zufälligen Intercept für das Subjekt enthält, steuert speziell die Korrelation innerhalb des Subjekts (Versuche und Sitzungen als wiederholte Maßnahmen). Wir haben Versuche mit fehlenden Antworten, Fehlerversuchen und Versuchen nach Fehlern ausgeschlossen. Wir haben ferner Versuche mit Ausreißer-RTs ausgeschlossen, die wir definiert haben, indem wir eine Gammaverteilung an die RT-Daten jedes Subjekts angepasst und die DBS-EIN-und Ausschaltläufe für diesen Vorverarbeitungsschritt gebündelt haben. Wir haben dann Versuche mit RT>< 0.005 basierend auf der angepassten Verteilung ausgeschlossen. Diese Ansätze schlossen 247 Studien aus (6.,12% der Gesamtmenge, n = 3785 Versuche (in der Analyse beibehalten).
Um die allgemeine RT-Variabilität zwischen den Probanden zu kontrollieren, haben wir GLMs mit einem subjektspezifischen Zufallsabfangen sowie festen Effekten für Experimentvariablen (gemischte Modelle) angegeben. Ähnlich wie bei früheren Berichten, z. B. 28, haben wir das geeignete Modell identifiziert, indem wir das Informationskriterium (AIC) von Akaike während der schrittweisen Addition von Variablen minimiert haben. Wichtig ist, dass die AIC-Minimierung mathematisch gleichbedeutend mit der Konstruktion des Modells durch Kreuzvalidierung außerhalb der Stichprobe ist36, ein Ansatz, den wir in der Biomarkerforschung als wesentlich identifiziert haben38., Wir betrachteten Interferenz, DBS, Valenz und Erregung als mögliche RT-Prädiktoren basierend auf unseren vordefinierten Hypothesen und dem Aufgabendesign. Wir haben auch Interaktionsbedingungen zwischen diesen Haupteffekten getestet. Wir betrachteten die Versuchsnummer innerhalb eines Laufs als störenden Regressor, der Müdigkeit und/oder Lerneffekte kontrolliert. Wurden die Daten am besten erklärt durch ein Modell mit den vorgenannten wichtigsten Effekte, aber keine Interaktion AGB (siehe Haupttext und Ergänzende Abb. 1). Modelle mit anderen Prädiktoren, z. B. RT in der vorhergehenden Studie (ein autoregressiver Effekt), waren nicht identifizierbar., Konflikt und DBS wurden Dummy-codiert, während Valenz, Erregung und Versuchsnummer als kontinuierliche Variablen behandelt wurden. Alle unabhängigen Variablen wurden für die Regression auf das 0-1-Intervall standardisiert, werden jedoch im Artikel nach der Konvertierung zurück in ihre natürlichen Einheiten zur Erleichterung der Interpretation gemeldet.
Statistische Analyse – EEG-Modulation durch Aufgabenvariablen und DBS
Für die Zeitbereichsanalyse (Evoked Potential) wurden Sensor-und Quellraumzeitkurse auf das (-0,5, 2,0) s-Zeitfenster für Stimulus-gesperrte Epochen und (-1,0, 1,0) – Fenster für antwort-gesperrte Epochen reduziert., Des Weiteren wurden alle Epochen auf 15 Hz tiefpassfiltriert und um den Faktor 3 abgesampelt. Konfidenzintervalle für geplottete ereignisbezogene Potentiale (ERPs) wurden durch 1000 Bootstrap-Resamplings mit Ersatz berechnet (wobei die Anzahl der Versuche innerhalb jedes Subjekts beibehalten wurde). Alle gezeigten ERPs sind das große Mittel in allen Fächern.
Für die Spektralbereichsanalyse berechneten wir die nicht phasenverschlossene Leistung in drei interessierenden Bändern: Theta (4-8 Hz), Alpha (8-15 Hz) und Beta (15-30 Hz)., Wir haben nicht phasenverschlossene oder induzierte Schwingungen hervorgehoben, weil sie direkter mit proaktiver kognitiver Kontrolle17 zusammenhängen. In versuchsbasierten Analysen von Simon-Effect-Aufgaben waren über 80% der konfliktbedingten / kontrollbedingten Theta-Leistungsänderung nicht phasengesteuert23. Die nicht phase-gesperrte Theta-Leistung korrelierte mit Trial-to-Trial-RTs, mehr als das phasengesperrte Theta, das sich im Time-Domain-ERP widerspiegelte., In einer nicht versuchsstrukturierten kognitiven Kontrollaufgabe schienen Theta-Schwingungen kontinuierlich über den mittleren frontalen Kortex vorhanden zu sein, was zu einer Leistungssteigerung führte, wenn mehr Kontrolle erforderlich war68. Im Gegensatz dazu können phasengesperrte Theta-Schwingungen eher mit fehlerbedingter Leistungsüberwachung zusammenhängen69, ein Phänomen, das hier aufgrund der sehr geringen Anzahl von Fehlerversuchen nicht untersucht wurde.
Um nicht phasenverschlossene Leistungsänderungen zu berechnen, subtrahierten wir zuerst den Mittelwert ERP von jedem Trial23., Die subtrahierte ERP (und die Versuche, von denen sie subtrahiert wurde) wurden für jede Kombination von Subjekt, Zustand (DBS ON/OFF × Interferenz/Konflikt-Studien) und ROI/Sensor berechnet. Alle Diagramme der EEG-Leistung zeigen Daten nach dieser ERP-Entfernung.
Sensor-und quellenlokalisierte Daten wurden dann über Morlet Wavelet Convolution in ihre Zeit-Frequenz-Darstellung zerlegt. Wavelets hatten Basisfrequenzen von 2 bis 50 Hz in 25 logarithmisch getrennten Schritten abgetastet, wobei jedes Wavelet durch drei Zyklen gekennzeichnet war. Die Zersetzung wurde an Einzelversuchsdaten durchgeführt, nicht am Durchschnitt oder ERP., Alle Frequenzleistungsschätzungen wurden auf die durchschnittliche Leistung einer Prä-Stimulus-Baseline (-0,5 s bis -0,1 s) für jedes Frequenzband normalisiert. Wir haben eine dB-Transformation zur Normalisierung verwendet. Die Ausgangsleistung wurde für jedes Subjekt und jede DBS-Bedingung (AUS, EIN) separat berechnet. Die gleiche Prä-Stimulus-Baseline-Periode, die für Stimulus-Locked-Analysen verwendet wurde, wurde auch für Response-Locked-Analysen verwendet. Wir haben dann die Werte innerhalb jedes vordefinierten Frequenzbandes gemittelt, um einen Leistungszeitverlauf pro Versuch für jedes Band zu erhalten. Alle resultierenden Leistungswerte, die in dem Artikel gezeigt wurden, wurden wie oben erwähnt auf dB normalisiert., Alle Macht-und Zeitkurspläne repräsentieren das große Mittel über Themen hinweg.
Sowohl im Sensor-als auch im Quellraum wurden sowohl Zeitbereichs-als auch frequenzbereichsbezogene EEG-Daten unter Verwendung der Regression70,71 der kleinsten Quadrate analysiert. Die Einzelversuchsspannung oder-leistung zu jedem Zeitpunkt wurde in ein lineares Modell eingegeben, wobei dieselben unabhängigen Variablen wie das Verhaltens-GLM verwendet wurden: Interferenz, DBS, Wertigkeit, Erregung und Versuchsnummer. Wir standardisierten alle unabhängigen Variablen auf das Intervall für dieses Modell auch., Wir betrachteten auch die Möglichkeit, dass Interferenz und DBS auf neuronaler Ebene interagieren könnten, obwohl wir keine Verhaltensinteraktion sahen, und schlossen daher einen DBS × Interferenzinteraktionsterm in diese Regression ein. Um die Wirkung der subjektspezifischen Intercepts im Verhaltensmodell zu replizieren, subtrahierten wir den mittleren Spannungs-oder Leistungszeitverlauf jedes einzelnen Subjekts von den Versuchen dieses Subjekts. Kontraststatistiken (t-Tests) wurden für jedes resultierende Beta-Gewicht (Regressionskoeffizient) an jeder Probe berechnet., Um mehrere statistische Vergleiche (Zeitpunkte) innerhalb jedes ROI/jeder Elektrode zu steuern, führten wir Permutationsinferenz und zeitliche Clusterkorrektur durch72. Wir verwendeten 1000 Permutationen für jede Analyse, verworfene Cluster <50 ms in zeitlicher Ausdehnung und behielten nur Cluster bei, die bei α = 0,05 signifikant waren. Für die Time-Domain-Analyse im Source Space haben wir diese Cluster-p–Werte mithilfe des Benjamini-Hochberg False Discovery Rate (FDR) Step-Down-Verfahrens für alle getesteten ROIs weiter korrigiert., Für die Frequenzbereichsanalyse haben wir dasselbe getan, jedoch gleichzeitig einen einzigen Schritt über ROIs und Frequenzbänder hinweg verwendet. Alle im Artikel gezeigten signifikanten Cluster überlebten diese Korrekturen. Die Ausnahme ist, dass wir bei der Sensor-Raum-Analyse nicht für mehrere Sensoren korrigiert haben, da wir nur einen Sensor für die Zeitdomäne und einen Sensor für die Frequenzdomänenanalyse getestet haben. Die Sensor-Raum-Frequenzbereich-p-Werte wurden erneut für mehrere Bänder korrigiert.,
Statistische Analyse—EEG – /Verhaltens-Veränderungen als Biomarker
Wir stellten die Hypothese auf, dass sowohl im theta-band EEG und MSIT Verhaltensänderungen induziert durch DBS möglicherweise korrelieren mit den Themen “ klinische Reaktion auf VCVS DBS-Behandlung. Wir stellten ferner die Hypothese auf, dass diese Korrelation mit einem positiven klinischen Ansprechen (Verbesserung der Depression) oder mit klinischen Komplikationen (Hypomanie, wie bei Erwachsenen) zusammenhängen könnte., Wir haben diese auf der individuellen Subjektebene quantifiziert: MSIT RT als mittlere (DBS ON–DBS OFF) Differenz und Theta EEG als integrierte Höhe der (DBS ON–DBS OFF) Differenzwelle im VLPFC (anterior inferior frontal gyrus). Das VLPFC-Label wurde als Prädiktorvariable ausgewählt, nachdem die Ergebnisse der vorhergehenden Analysen angezeigt wurden. Die Differenzwelle wurde speziell über den Zeitraum berechnet, in dem wir während der Quellraumanalyse einen signifikanten Cluster gefunden haben., Depression gemessen wurde mit der Montgomery–Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) erfasst, während die Probanden ursprünglichen klinischen Studien, wir haben nicht versucht, die Korrelation mit der OCD-Symptome, weil nur zwei Probanden in der Stichprobe war OCD. Wir verwendeten die Änderung des MADRS von der Präimplantationsgrundlinie zum Tag der Datenerhebung oder zum nächsten klinischen Besuch der Datenerhebung (immer innerhalb von 1 Monat), wenn ein bestimmtes Subjekt die MADRS an diesem Tag nicht abschließen konnte., Hypomania verwendete den gleichen Datensatz wie
Out-of-sample-Vorhersage-Fähigkeit ist wichtig, um zu beurteilen, um vermeintliche psychiatrische biomarkers37,38, aber schwierig zu Messen und in seltenen Populationen wie DBS-Patienten., Als Ersatz haben wir Konfidenzintervalle für die klinischen/Biomarker-Korrelationen generiert, indem wir 1000 Bootstrap-Resamples (mit Ersatz) aus der ursprünglichen Subjektpopulation gezogen haben. Wir haben dieselben Bootstrap-Draws verwendet, um das Konfidenzintervall der Fläche unter der Kurve (AUC) für Receiver-Operator Characteristic (ROC) – Kurven für die Klassifizierung von Hypomanie Present/abwesend und Depression Responder/Nonresponder zu konstruieren. Letzterer verwendete die gleiche Schwelle von 50% MADRS-Verbesserung wie in den klinischen Studien, z. B. bei Patienten.,
Statistische Analyse-Ruhezustandsdaten
Während der MSIT-Leistung beobachtete Theta-Änderungen sind möglicherweise nicht spezifisch für die Aufgabe, sondern können sich aus einer allgemeinen Verschiebung des EEG-Frequenzspektrums während der DBS ergeben. Fünf Probanden trugen mindestens 2 min von Augen-öffnen resting-state-Daten mit DBS-und AUSSCHALTEN. Aus diesen Daten schneiden wir 60 1-s-artefaktfreie Epochen aus den EIN-und AUS-Aufnahmen in jedem Motiv und berechnen dann eine Leistungsspektraldichte (PSD) von 0 bis 30 Hz über die Multitaper-Methode., Wir berechneten die mittlere Leistung innerhalb des Theta–Bereichs (4-8 Hz) der PSD jeder Epoche und testeten dann die Differenz zwischen diesen Verteilungen mit dem Mann-Whitney U-Test. Wir haben diese Analysen an der Theta-Leistung von Sensor Fz durchgeführt, dem höchsten Punkt der höchsten Theta-Leistung während der MSIT-Leistung.
Validierung von MSIT behavioral Ergebnisse in der Epilepsie-Bedienelemente
Eine mögliche Sorge ist, dass jede RT-Ergebnisse, die wir beobachten erklärbar sein durch die Praxis, Wirkungen. Obwohl die EIN-und Ausschaltblöcke um eine Stunde oder länger getrennt waren, behalten die Probanden möglicherweise noch einige prozedurale Erinnerung an die Aufgabe., Um diese Verwirrung zu beheben, analysierten wir Daten von einer Gruppe von Probanden, die mehrere zeitlich begrenzte MSIT-Läufe ohne emotionale Ablenkungen durchführten. Diese Probanden waren Teil einer größeren Studie, die sich mit der Physiologie psychischer Erkrankungen auf Netzwerkebene befasste13. Sie wurden zur stationären elektrophysiologischen Überwachung der medikamentösen refraktären Epilepsie aufgenommen. Während der stationären Behandlung wurden sie täglich angesprochen, um mehrere kognitive Aufgaben, einschließlich MSIT, auszuführen. In diesem Fall haben wir die ursprüngliche Version der Aufgabe verwendet, die die Hintergrund-IAPS-Distraktoren nicht enthält., Aufgrund der Art der klinischen Arbeit an einer stationären Einheit, einschließlich Pausen für Mahlzeiten und klinische Runden, führten diese Probanden häufig einen oder mehrere MSIT-Blöcke mit 64 Studien durch, wobei eine erhebliche Pause dazwischen lag. Dies repliziert effektiv das Design unserer primären Studie, mit Ausnahme der DBS-Manipulation. Wir analysierten Aufgabenblöcke, die vor und nach diesen Pausen in acht Fächern durchgeführt wurden. Für diese Probanden passen wir ihre MSIT-Studie RTs mit einer Gammaverteilung GLM an, die die Hauptkohortenanalyse nachahmte, d.h., unabhängig/predictor-Bedingungen für block – (imitiert das DBS-Begriff), Konflikt -, Probe-Nummer und eine fachspezifische abzufangen. Wie bei der Hauptkohorte gaben alle diese Probanden vor allen Studienverfahren eine vollständige Einwilligung nach Aufklärung. Alle experimentellen Verfahren mit diesen Probanden entsprachen den Anforderungen der staatlichen und institutionellen Ethik und wurden vom Massachusetts General Hospital Institutional Review Board genehmigt.