Zusammenfassung: Knochenmarkfibrose (BMF) ist ein histologischer Befund bei einer Vielzahl von Krankheiten, einschließlich Malignomen, endokrinen Störungen, Autoimmunerkrankungen und Infektionen. Autoimmun-Myelofibrose (AIMF) ist eine seltene Ätiologie von BMF; es kann sekundär zu einer definierten Autoimmunerkrankung sein, oder es kann primär in Abwesenheit einer klinisch diagnostizierten Autoimmunerkrankung, aber das Vorhandensein von serologischen Anzeichen von Autoantikörpern sein., Die Unterscheidung zwischen primärer Myelofibrose (PMF) und nicht-neoplastischer AIMF ist von größter Bedeutung, da Prognose und Therapieoptionen unterschiedlich sind. Diese Unterscheidung kann jedoch durch überlappende Befunde in den beiden Krankheitseinheiten erschwert werden. Hier, mit dem Fall eines Patienten mit BMF in der Einstellung von idiopathischer thrombozytopenischer Purpura und autoimmuner hämolytischer Anämie, präsentieren wir einen systematischen Ansatz zur Unterscheidung zwischen PMF und AIMF.,
Einführung
Knochenmarkfibrose (BMF) kann aus einer Vielzahl von Zuständen entstehen, die von Malignomen bis hin zu nicht neoplastischen Entitäten wie Infektionen, endokrinen Störungen und Autoimmunerkrankungen reichen (Tabelle 1).1 BMF wird häufig bei hämatologischen Malignomen beobachtet, einschließlich myeloproliferativer Neoplasmen (MPNs), myelodysplastischem Syndrom (MDS), Mastzellerkrankungen und selten bei lymphoproliferativen Störungen. Die häufigste Ursache für BMF ist die primäre Myelofibrose (PMF).,2,3 Es ist jedoch wichtig anzumerken, dass BMF auch mit der klinischen Anwendung von Thrombopoietin-Rezeptor-Agonisten in Verbindung gebracht wurde.4
Autoimmun-Myelofibrose (AIMF) ist eine seltene Ätiologie von BMF und wird am häufigsten von anderen Autoimmunerkrankungen wie systemischem Lupus erythematodes und rheumatoider Arthritis begleitet. Wenn BMF mit einer definierten Autoimmunerkrankung assoziiert ist, wird es als sekundäre AIMF bezeichnet.5 In Ermangelung einer primären Autoimmunerkrankung, BMF, aber das Vorhandensein von serologischen Anzeichen von Autoimmunität, wird es als primäre AIMF bezeichnet., Primäre AIMF ist häufig mit gutartigen hämatologischen Zuständen wie autoimmunhämolytischer Anämie, idiopathischer thrombozytopenischer Purpura (ITP) und Evans-Syndrom assoziiert.6 Studien haben gezeigt, dass bis zu 40% der Patienten mit ITP BMF haben, wobei die Mehrheit eine minimale Retikulinfibrose aufweist.7,8
Es ist zwingend erforderlich, AIMF von PMF zu unterscheiden, da sich der klinische Verlauf, die prognostische Implikation und die Behandlungsmöglichkeiten erheblich unterscheiden., Die Fähigkeit, zwischen den beiden Krankheitseinheiten zu unterscheiden, wird häufig durch überlappende pathologische Merkmale und die Tatsache erschwert, dass Autoimmunanomalien, wie das Vorhandensein von Autoimmunserenologien, in beiden Entitäten identifiziert werden können.,9 Zytokinabhängige Mechanismen treiben BMF sowohl in AIMF als auch in PMF an; Die vorherrschende Quelle von Zytokinen—einschließlich des transformierenden Wachstumsfaktors beta (TGF-β), Interferon-Gamma (IFN-γ), Interleukin 8 (IL-8), IL-2, IL-17 und Lipocalin—2 (LCN2) – unterscheidet sich wahrscheinlich von Zytokinen, die aus Lymphoidaggregaten stammen, die AIMF antreiben, und von Megakaryozyten und Thrombozyten, die Fibrose in PMF vermitteln.1,10-12 Letztendlich ist Clonalität ein definierendes Merkmal von PMF, und in 90% der Fälle wird eine Treibermutation (JAK2, MPL oder CALR) gefunden.,13,14
Die morphologischen Kriterien, die AIMF anstelle von PMF begünstigen, wie von Vergara-Lluri und Kollegen vorgeschlagen, sind die folgenden:
1. Seltenheit oder Fehlen einer leukoerythroblastischen Reaktion im peripheren Blut, einschließlich Fehlen von Tränenzellen, nukleierten roten Blutkörperchen (RBCs) und Blasten;
2. Fehlen von peripherer Eosinophilie oder Basophilie;
3. Leichter BMF-Grad (normalerweise MF1);
4. Fehlen von Osteosklerose und Knochenveränderungen;
5., Vorhandensein von hyperzellulärem Knochenmark, gekennzeichnet durch erythroide und megakaryozytäre Hyperplasie (vs granulozytäre Hyperplasie bei PMF);
5. Vorhandensein von lymphatischen Aggregaten; und
6. Fehlen von dysplastischen Merkmalen in einer der Linien, insbesondere den Megakaryozyten.15
Diese Kriterien unterscheiden AIMF von PMF; Die Unterscheidung kann jedoch nebulös bleiben, wenn nicht alle Kriterien erfüllt sind., In diesen Szenarien ist es entscheidend, das gesamte klinische Bild im Kontext zu betrachten, einschließlich der klinischen Präsentation, der Zeitlinie des Krankheitsverlaufs, der Bewertungsergebnisse für Autoantikörper, der pathologischen Befunde des Knochenmarks und der Ergebnisse chromosomaler/genetischer Studien. Hier stellen wir einen Fall von vermuteter AIMF mit assoziierter autoimmunvermittelter hämolytischer Anämie und ITP vor, um den Unterscheidungsprozess zwischen PMF und AIMF zu veranschaulichen.
Fall
Klinischer Vortrag
Ein 57-jähriger Mann stellte sich unserer Klinik zur Konsultation bezüglich chronischer Thrombozytopenie vor., Es wurde festgestellt, dass er 15 Jahre zuvor eine Thrombozytenzahl von 10.000/µL hatte, verfolgte jedoch keine Bewertung. Er war zur Nachsorge ohne blutende Komplikationen verschwunden. Nach 10 Jahren wurde eine Hypothyreose diagnostiziert und Levothyroxin eingeleitet. Er war zu diesem Zeitpunkt noch thrombozytopenisch und erhielt die Diagnose ITP; Es wurde keine Behandlung eingeleitet. Vor einigen Monaten präsentierte er seinem lokalen Hämatologen Beschwerden über Dyspnoe, Schwindel, Benommenheit, Schwellungen des Knöchels und leichte Blutergüsse. Es wurden keine konstitutionellen Symptome berichtet. Es wurde festgestellt, dass er einen Hämoglobinspiegel von 6 hat.,8 g/dl und eine Thrombozytenzahl von 1000 / µL, mit einer normalen Anzahl weißer Blutkörperchen und Differential. Er erhielt eine Transfusion von gepackten roten Blutkörperchen und Blutplättchen, was zur Auflösung seiner präsentierenden Symptome führte.
Laboruntersuchung
Der Patient wurde auf Hinweise auf hämatologische Erkrankungen und rheumatologische Erkrankungen untersucht; die entsprechenden Laborergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt.,
Pathologie
Die manuelle Überprüfung des peripheren Abstrichs ergab keine Hinweise auf Leukoerythroblastose (nukleierte rote Blutkörperchen, unreife Granulozytenzellen) und keine Hinweise auf Agglutination, Rouleaux oder Polychromasie. Ein Knochenmark-Aspirationsverfahren führte zu einem trockenen Taping-Ergebnis. Die Biopsieprobe zeigte hyperzelluläres Knochenmark (90%) mit trilinealer Hämatopoese und vollständiger Reifung; Es wurde auch ein unverhältnismäßiger Anstieg atypischer Megakaryozyten beobachtet, die einzeln und in Clustern beobachtet wurden, wobei Pleomorphismus durch hypolobierte und fokal hyperlobierte Kerne gekennzeichnet war., Mehrere kleine lymphozytische Aggregate enthielten CD3+ T-Lymphozyten und CD20+ B-Lymphozyten. Es gab keine Hinweise auf Dysplasie oder überschüssige Plasmazellen. Die Retikulinfärbung zeigte eine moderate bis ausgeprägte Retikulinfibrose (MF2-3/3), und die Trichromfärbung war negativ für die Kollagenfibrose.
Auswertung für primäre Myelofibrose
Die Aufarbeitung für ein myeloproliferatives Neoplasma war weitgehend unauffällig. Die Milzgröße war durch axiale Computertomographie normal. Peripheren Blut Zytogenetik zeigte einen normalen Karyotyp., Die Sequenzierung von 44 myeloidrelevanten Genen der nächsten Generation in seinen peripheren Blutzellen ergab eine GATA2-Mutation von unbekannter Bedeutung mit einer Variantenallelfrequenz von 49%, was auf einen Keimlinienursprung hindeutet. JAK2, MPL und CALR waren Wildtyp.
Klinischer Verlauf
Der Patient wurde mit Prednison zu 20 mg täglich für mutmaßliches AIMF getestet. Nach 1 Monat Behandlung waren die anämischen und thrombozytopenischen Zellzahlen auf nahezu normale Werte zurückgekehrt. Das Prednison wurde verjüngt, und der Patient wird verfolgt, um die Haltbarkeit seiner hämatologischen Reaktion sicherzustellen.,
Diskussion
AIMF ist eine eigenständige Einheit, die durch diffuse BMF gekennzeichnet ist, mit erkennbaren morphologischen und klinischen Merkmalen, die sich von denen von PMF unterscheiden. Noch wichtiger ist, dass AIMF ein gutartiger Zustand mit einer guten Prognose ist. BMF wird oft während einer Auswertung ungeklärter Zytopenie entdeckt. Es ist von besonderer Bedeutung, die Ätiologie des BMF zu bestimmen, da die Diagnose die Prognose diktiert und den Therapieplan beeinflusst. PMF ist ein BCR-ABL1-negatives MPN, das bei den meisten Patienten mit einem fortschreitenden klinischen Verlauf und einer schlechten Prognose einhergeht., Das mediane Überleben von Patienten mit PMF und Hochrisikoerkrankungen nach dem International Prognostic Scoring System (IPSS) beträgt weniger als 2 Jahre, und die hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) ist die einzige heilende Option.16,17 AIMF hingegen hat eine günstige Prognose mit Zytopenie, die typischerweise auf einen kurzen Verlauf von Kortikosteroiden anspricht.18 Der hier vorgestellte Fall hebt den Unterscheidungsprozess zwischen PMF und AIMF hervor, wobei die wichtigsten Unterscheidungsmerkmale in Tabelle 3 aufgeführt sind.,Es wird angenommen, dass
Zytokine wie TGF-β, von Thrombozyten abgeleiteter Wachstumsfaktor (PDGF), vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor (VEGF), IFN-γ, IL-8, IL-2, IL-17 und LCN2 sowie eine potenzielle Aktivierung des Komplementsystems zusammenwirken, um die fibrotische Ablagerung zu fördern, aber sie wurden hauptsächlich in einem PMF-Modell untersucht.19 Letztendlich stimuliert das proinflammatorische/profibrogene Milieu nichtklonale Fibroblasten, um übermäßige Mengen an extrazellulärer Matrix zu produzieren, die aus Proteoglykanen besteht, einschließlich Lamininen, Kollagenen und Heparinsulfat, was zur Entwicklung von Fibrose führt., In PMF wird angenommen, dass der maligne Klon diesen Prozess durch pathologische JAK-STAT-Signalisierung steuert, die die Freisetzung entzündlicher und fibrogener Zytokine aus Megakaryozyten fördert. Der Mechanismus, durch den die Zytokinfreisetzung in AIMF stimuliert wird, ist nicht gut verstanden, es wird jedoch angenommen, dass er auf eine aberrante CD8+ – Lymphozytenaktivierung zurückzuführen ist.1,12,20-22
Eine leukoerythroblastische Reaktion im peripheren Blut, die durch Tränenformen, kernförmige RBCs und zirkulierende Blasten gekennzeichnet ist, ist ein klassisches Merkmal von PMF. In einer Fallserie von AIMF zeigte nur 1 von 26 Patienten eine leukoerythroblastische Reaktion.,15 Die meisten Fälle von AIMF zeigen hyperzelluläres Mark mit Erythroidhyperplasie und / oder megakaryozytärer Hyperplasie. Granulozytäre Hyperplasie ist seltener, aber häufig bei PMF zu sehen. Obwohl intrasinusoidale Hämatopoese in fast allen Fällen von AIMF gefunden wird, ist es weniger tiefgreifend als die in PMF gesehen. Die meisten Fälle von AIMF zeigen eine leichte Retikulinfibrose (MF1), wobei eine kleine Anzahl von Fällen (~10%) eine mäßige bis ausgeprägte Fibrose (MF2/3) aufweist., Die lymphozytäre Infiltration mit einer Mischung aus CD3+ – und CD20+ – Lymphozyten wird in praktisch allen Fällen von AIMF beobachtet, meist in Form von nichtparatrabekularen T-Zell-Lymphoid-Aggregaten. Das Fehlen atypischer Megakaryozyten ist wahrscheinlich das wichtigste Kriterium, um zwischen PMF und PMF zu unterscheiden; bizarr geformte atypische Megakaryozyten mit Hyperchromasie und enger Clusterbildung sind pathognomonische Merkmale von PMF. Primäre und sekundäre AIMF haben die gleichen morphologischen Merkmale.,5,6,10,15,23
Die Unterscheidung zwischen einer PMF-Diagnose und einer von AIMF wird hauptsächlich durch zwei Faktoren erschwert: (1) subtile Unterschiede in der Knochenmarksmorphologie und (2) das mögliche Vorhandensein von Autoantikörpern in PMF. Nach der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation erfordert eine PMF-Diagnose das Vorhandensein von megakaryozytischer Proliferation und Atypie, begleitet von Retikulin und/oder mäßiger bis ausgeprägter Kollagenfibrose.24 Natürlich weist die Knochenmarkpathologie allein in vielen Fällen nicht eindeutig auf die Diagnose hin., Bei unserem Patienten könnte beispielsweise eine signifikante Retikulinfibrose auf eine der beiden Diagnosen hindeuten, während eine lymphozytäre Infiltration eine Diagnose von PMF und eine megakaryozytäre Atypie eine PMF-Diagnose unterstützen würde. Überschneidungen der pathologischen Merkmale von PMF und AIMF wurden in retrospektiven Analysen von Patienten mit AIMF-Diagnose berichtet. Diesen pathologischen Merkmalen fehlt es an Konsistenz bei den Patienten, und oft ist es nicht möglich, den vollständigen Satz diagnostischer Kriterien zu erfüllen.,6,10,15,18
Der zweite verwirrende diagnostische Faktor ist die hohe Prävalenz von Autoimmunphänomenen im Zusammenhang mit PMF. Obwohl das Vorhandensein einer assoziierten Autoimmunerkrankung oder eines serologischen Nachweises von Autoantikörpern in AIMF erwartet wird, das typischerweise durch einen positiven antinukleären Antikörper, Rheumafaktor oder ein direktes Antiglobulin-Testergebnis dokumentiert wird, ist keine dieser Serologien spezifisch für AIMF.,18 In einer schwedischen Studie, in der 11,039 Patienten mit MPN mit 43,550 übereinstimmenden Kontrollen verglichen wurden, hatten die Patienten mit einer bereits definierten Autoimmunerkrankung ein um 20% erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer MPN. Die mit diesem erhöhten Risiko verbundenen Autoimmunerkrankungen waren ITP, Morbus Crohn, Polymyalgia rheumatica, Riesenzellarteriitis, Reiter-Syndrom und aplastische Anämie. Die Beziehung zwischen Autoimmunerkrankungen und MPNs, bleibt jedoch unklar, und eine Vielzahl von Faktoren ist wahrscheinlich beteiligt., Eine Hypothese ist, dass die mit einer Autoimmunerkrankung verbundene Entzündung die neoplastische Transformation antreibt. Alternativ kann die Überlappung zwischen Autoimmunerkrankungen und MPNs auf eine Überlappung zwischen genetischen und ökologischen Anfälligkeiten zurückgeführt werden. Es ist auch möglich, dass Behandlungen für Autoimmunerkrankungen, einschließlich entzündungshemmender und immunsuppressiver Mittel, das zelluläre Milieu des Knochenmarks verändern, was wiederum die Entwicklung von MPNs fördert.25
Zusätzlich werden bei Patienten mit PMF häufig Autoantikörper nachgewiesen., In einer Studie an 100 Patienten mit PMF, Post–Polyzythämie vera MF (PPV-MF) oder post–essentieller Thrombozythämie MF (PET-MF) hatten 45% ein positives Ergebnis bei einem direkten Antiglobulintest und 15% hatten nachweisbare thrombozytenaggregationshemmende Antikörper. Ein positives direktes Antiglobulin-Testergebnis korrelierte nicht mit dem Hämoglobinspiegel oder der Transfusionsabhängigkeit. In ähnlicher Weise korrelierte das Vorhandensein von thrombozytenaggregationshemmenden Antikörpern nicht mit einer niedrigen Thrombozytenzahl. Positive Ergebnisse der Autoimmunserologie wurden nicht mit BMF-Grad oder Risikokategorie assoziiert.,11
Da es in einigen Fällen aufgrund von pathologischen Merkmalen und Antikörpertests allein nicht möglich ist, zwischen PMF und AIMF klar zu unterscheiden, ist es besonders wichtig, das vollständige klinische Bild zu beurteilen. Die Präsentationen sind in den beiden Entitäten sehr unterschiedlich. Beide treten häufig mit Zytopenie auf; Patienten mit PMF sind jedoch im Allgemeinen mit einer viel größeren Symptombelastung, einschließlich konstitutioneller Symptome, und häufig mit schwächender Müdigkeit und diffusen Knochenschmerzen konfrontiert.,26 Patienten mit AIMF haben häufig eine minimale Symptomatik, die bei Vorliegen einer Anämie eine direkte Folge sein kann. Splenomegalie kann auch ein Unterscheidungsfaktor sein. Eine Studie zeigte, dass mehr als 60% der Patienten mit PMF eine tastbare Milz mehr als 6 cm unterhalb des linken Rippenrandes hatten.27 Ein anderer Bericht schätzte, dass 10% der Patienten mit PMF bei der Diagnose eine symptomatische Splenomegalie haben und dass 50% diese über einen Zeitraum von 4 Jahren erwerben.28 Umgekehrt ist die Splenomegalie selten ein klinisches Merkmal von AIMF und ist, wenn vorhanden, normalerweise minimal und asymptomatisch.,10
Obwohl die pathologischen Befunde des Knochenmarks für PMF nicht immer vollständig diagnostisch sind, unterstützen periphere Blutmanifestationen normalerweise den myelophthisischen Prozess der PMF. Periphere Blutleukoerythroblastose sowie tränende rote Blutkörperchen (Dacrozyten), Poikilozytose, Eosinophilie und Basophilie sind klassische Befunde bei PMF und typischerweise nicht bei AIMF vorhanden.23
Klonalität ist ein wichtiger Unterscheidungsfaktor zwischen PMF und AIMF., 1967 wurde festgestellt, dass PMF sowie die anderen MPNs aus einer einzigen hämatopoetischen Vorläuferstammzelle entstehen, die in der Lage ist, eine klonale Population von erkrankten Zellen mit einem proliferativen Vorteil gegenüber normalen Zellen zu erzeugen. Diese aberrante klonale Hämatopoese beeinträchtigt die normale polyklonale Hämatopoese und führt letztendlich zu einem Knochenmarkversagen.29 Im letzten Jahrzehnt wurde gezeigt, dass Mutationen in 3 Treibergenen (JAK2, CALR und MPL) in 90% der Fälle von PMF gefunden werden.,30 Zusätzliche Mutationen in epigenetisch regulierenden Genen wie ASXL1, TET2 und DNMT3A sind mit PMF assoziiert und wurden an der klonalen Evolution und dem Fortschreiten der Krankheit beteiligt.31 Eine Fahrermutation wird in weniger als 10% der Fälle von PMF nicht nachgewiesen und subklonale Mutationen werden in etwa 20% nicht beobachtet, was eine Herausforderung bei der Unterscheidung zwischen PMF und AIMF darstellen kann.13,14,32
Letztendlich kann das Ansprechen auf die Behandlung dem Kliniker oft helfen, die zugrunde liegende Ursache von BMF zu entschlüsseln. Die mit AIMF assoziierten Zytopenien reagieren häufig auf einen kurzen Verlauf von Kortikosteroiden., In einer Überprüfung von 32 Patienten mit AIMF sprachen die Zytopenien von 29 auf die Behandlung an, und ein Drittel erfuhr innerhalb von nur 2 Wochen nach Erhalt einer Kortikosteroidtherapie ein Ansprechen. Bei Patienten, die keine oder nur minimale Reaktion zeigten, war eine andere immunsuppressive Therapie wie intravenöses Immunglobulin, Azathioprin oder Cyclophosphamid wirksam.5 Typischerweise werden weder die Zytopenie noch die systemischen Symptome von PMF mit Kortikosteroidtherapie korrigiert., Die einzige Behandlung für PMF, die derzeit von der US-amerikanischen Food and Drug Administration genehmigt wird, ist der JAK-Inhibitor Ruxolitinib (Jakafi, Incyte), der einen signifikanten Vorteil bei der Linderung der Symptome und der Verringerung der Milzgröße bietet. Dieser Vorteil wird jedoch durch die mögliche Verschlechterung der Zytopenie ausgeglichen.
Bei AIMF führt die Therapie mit Kortikosteroiden und anderen Immunsuppressiva häufig zu einer BMF-Regression. In der ursprünglichen Beschreibung von AIMF normalisierten sich die Zytopenien von 6 von 7 behandelten Patienten innerhalb von 1 bis 3 Monaten nach Beginn von Prednison bei einer Anfangsdosis von 1 mg/kg vollständig., Alle Patienten mit klinischem Ansprechen zeigten eine Abnahme des BMF; Jedoch erlebten nicht alle eine vollständige Auflösung ihres BMF, was darauf hindeutet, dass die Mikroumweltwirkungen der Fibrose im Knochenmark allein nicht für die beobachteten Zytopenie verantwortlich waren.10 Die Kortikosteroidtherapie bei PMF führt nicht zuverlässig zu einer Regression der BMF, und mit Ausnahme von HSCT behandeln die meisten Therapien—einschließlich Ruxolitinib—diesen pathologischen Befund nicht effektiv.,33 In der COMFORT-II-Studie (kontrollierte Myelofibrose-Studie mit oraler Janus-assoziierter Kinase-Inhibitor-Behandlung-II), in der Ruxolitinib gegenüber der besten verfügbaren Therapie bei Patienten mit MF bewertet wurde, wurde bei der Erstbewertung keine Wirkung von Ruxolitinib auf die Knochenmarkshistopathologie festgestellt.34 Nachfolgende Studien zeigten eine bescheidene Reduktion des BMF bei einer kleinen Teilmenge von Patienten nach 2 Jahren Behandlung mit Ruxolitinib.35,36 HSCT bei Patienten mit MPN-assoziierter MF kann innerhalb von 6 Monaten nach der Transplantation zu einer vollständigen Auflösung des BMF führen., Von 57 Patienten mit PMF, PPV-MF oder PET-MF wurde MF0/1 am Tag 30 nach der Gravur in 21% und am Tag 100 nach der Gravur in 54% erreicht. Die Auflösung von BMF korrelierte mit verbesserten Gesamtüberlebensraten nach 5 Jahren von 96% bei Patienten mit MF0/1 und 57% bei Patienten mit MF2 / 3 am Tag 100 nach der Transplantation.37
Von besonderem Interesse ist die Entwicklung antifibrotischer Therapien für MPN-assoziierte BMF (Tabelle 4). Mehrere in klinischen Studien ausgewertete Wirkstoffe umfassen die folgenden: Pirfenidon (Esbriet, Genentech), PRM-151, TGF-β–Inhibitoren und Lysyloxidase-ähnliche 2 (LOXL2) – Inhibitoren., Pirfenidon, ein antifibrotisches Mittel zur Behandlung der idiopathischen Lungenfibrose, hemmt nachweislich die Proliferation von Fibroblasten, verhindert die Ablagerung extrazellulärer Matrixproteine und moduliert die Zytokinaktivität.38 Pirfenidon moduliert spezifisch die Aktivität von Zytokinen, die PMF zugrunde liegen, einschließlich TGF-β, PDGF und Tumornekrosefaktor alfa, und schien daher ein potenzieller Kandidat für die Behandlung von PMF zu sein. Eine Phase-2-Studie mit Pirfenidon in PMF zeigte jedoch keine signifikante biologische oder klinische Aktivität.,39
PRM-151, eine rekombinante Form von humanem Pentraxin 2—ein Regulator der Gewebereparatur durch Förderung der Makrophagendifferenzierung—verhindert und kehrt BMF in präklinischen Modellen um.40 Es wird derzeit in einer multizentrischen, mehrarmigen Phase-2-Studie an Patienten mit PMF untersucht. Die Langzeitanalyse von PRM-151 nach 72 Wochen hat gezeigt, dass es wirksam ist, die BMF um mindestens 1 Grad zu reduzieren, Anämie und Thrombozytopenie bei einer Teilmenge der behandelten Patienten zu lindern und die Milzgröße zu reduzieren und die Symptombelastung bei einem Anteil von Patienten zu verringern (NCT01981850).,41 Die Ergebnisse legen nahe, dass dieses neuartige antifibrotische Mittel die störende Wirkung von BMF verringern kann, was zu aussagekräftigen klinischen Ergebnissen führt.
Das Zytokin TGF-β hat 3 Isoformen, wobei TGF-β1 der aktivste Mediator in der Pathogenese von BMF zu sein scheint. TGF-β1 wird hauptsächlich von Megakaryozyten und Blutplättchen sowie von anderen Knochenmarkszellen ausgeschieden und aktiviert durch den Eingriff des kognitiven Rezeptors den SMAD-Signalweg, der die Transkription von TGF–β-abhängigen Genen reguliert. Durch diesen Weg fördert TGF-β1 BMF, indem es extrazelluläre Matrixablagerung induziert., Es erreicht dies, indem es die Produktion von Kollagen und Proteoglykanen erhöht und den Matrixabbau durch die Hemmung von Matrixmetalloproteinasen verringert.42 In PMF hat sich gezeigt, dass die TGF-β-Signalgebung die maligne klonale Hämatopoese gegenüber der normalen polyklonalen Hämatopoese begünstigt, und Inhibitoren dieses Weges können die repressiven Wirkungen von TGF-β auf die normale Hämatopoese lindern.43 Eine verkürzte Phase-1-Studie von Fresolimumab, einem monoklonalen Anti-TGF–β-Antikörper, in PMF zeigte die Machbarkeit des Anti-TGF-β-Ansatzes., Bei den 3 Patienten, die Fresolimumab erhielten, wurden keine dosislimitierenden Toxizitäten beobachtet. Für einen einzelnen Patienten war die Verbesserung der Anämie ausreichend, um eine Transfusionsunabhängigkeit zu erreichen. Die Behandlung mit Fresolimumab war jedoch in dieser kleinen Studie nicht mit einer Abnahme der Knochenmarkzellularität oder Fibrose verbunden.44
LOXL2-Inhibitoren, wie der monoklonale Antikörper Simtuzumab, wurden ebenfalls in prospektiven Studien untersucht. Die Lysyloxidasen vernetzen die extrazellulären Matrixproteine Elastin und Kollagen und sind daher essentiell für die Bindegewebsproduktion und den Umsatz., Es wurde gezeigt, dass die Lysyloxidasen in PMF überexprimiert waren und daher ein lebensfähiges therapeutisches Ziel zu sein schienen.45 In einer Phase-2-Studie mit Simtuzumab allein oder in Kombination mit Ruxolitinib bei Patienten mit PMF, PPV-MF oder PET-MF wurde jedoch kein klinischer Nutzen oder eine konsistente Verringerung des BMF nach 24-wöchiger Behandlung beobachtet.46
AIMF und PMF sind unterschiedliche Einheiten, aber die Überlappung in ihrem Knochenmark und klinischen Merkmalen kann eine diagnostische Herausforderung für den Kliniker darstellen., Es ist wichtig, die klinische Präsentation zusätzlich zu den Labor -, Pathologie-und molekularen Befunden zu berücksichtigen, um zwischen diesen beiden unterschiedlichen Diagnosen zu unterscheiden. Eine enge Zusammenarbeit zwischen Kliniker und Hämatopathologe ist unerlässlich. Aufgrund des günstigeren klinischen Verlaufs von AIMF und seiner Reaktionsfähigkeit auf Kortikosteroide hat die Identifizierung dieser weniger häufigen Ursache von BMF erhebliche Auswirkungen auf die Behandlung und das Ergebnis.
Angaben
Die Autoren haben keine Angaben zu melden.
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