Wie verursacht Angiotensin II Nierenverletzungen?,

Auf der Grundlage mehrerer wichtiger klinischer Studien genehmigt der Siebte Bericht des Gemeinsamen Nationalen Ausschusses für Prävention, Erkennung, Bewertung und Behandlung von Bluthochdruck 7 (JNC 7) die Verwendung von Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) – Hemmern und/oder Angiotensin-Rezeptorblockern (ARBs) bei der Erstlinienbehandlung von Bluthochdruck bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, bei Diabetikern mit Proteinurie und bei schwarzen Patienten mit Niereninsuffizienz und Proteinurie, da diese Mittel unter diesen Bedingungen einen Renoprotektion zu bieten scheinen.,1 Die Beobachtung, dass Mittel, die das Renin-Angiotensin-System (RAS) stören, bei Patienten mit Niereninsuffizienz nützlich sein könnten, scheint zunächst nicht intuitiv zu sein, da viele Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz volumenexpandiert sind, was die RAS hemmt. Bei Niereninsuffizienz können jedoch andere Mechanismen, die Renin stimulieren, beteiligt sein, einschließlich intrarenaler mikrovaskulärer Erkrankungen, die Ischämie, Hyperurikämie und niedrige 1,25-Dihydroxyvitamin-D-Spiegel verursachen., Nierenverletzung aktiviert auch renale afferente Nerven, um die β-adrenerge Ausgabe aus dem Zentralnervensystem zu stimulieren, die die Reninfreisetzung stimulieren kann. Die Aktivierung des lokalen RAS wurde auch bei Nierenverletzungen gezeigt, die durch eine Hochregulation von ACE und die Infiltration von Leukozyten, die Angiotensin II exprimieren, angezeigt sind.2

Eine Vielzahl von Mechanismen wurde vorgeschlagen, durch die Angiotensin II eine Nierenverletzung verursacht., Angiotensin II kann durch seine Fähigkeit, systemische und glomeruläre Hypertonie zu induzieren, eine druckinduzierte Nierenschädigung verursachen oder eine Ischämie-induzierte Nierenschädigung als Folge einer intrarenalen Vasokonstriktion und eines verminderten Nierenblutflusses verursachen. Angiotensin kann auch tubuläre Verletzungen nach Angiotensin-induzierter Proteinurie verursachen., Angiotensin II aktiviert auch Nierenfibroblasten zu Myofibroblasten, stimuliert die Produktion des profibrotischen Zytokins TGF-β, induziert oxidativen Stress, stimuliert Chemokine und Osteopontin, die lokale Entzündungen verursachen können, und stimuliert die vaskuläre und mesangiale Zellproliferation und Hypertrophie. Zusammengenommen liefern diese Daten eine hervorragende Begründung für die Blockierung der RAS bei Patienten mit Nierenerkrankungen, da Angiotensin II hämodynamische und nicht-hämodynamische Mechanismen aufweist, durch die es Nierenschäden verursachen kann.,

Dennoch bleibt der Mechanismus umstritten, durch den das Blockieren der RAS geschützt wird. Wesentliche Daten, vor allem in Studien an Diabetikern und/oder Patienten mit Niereninsuffizienz, legen nahe, dass die Blockierung der RAS die Nierenschädigung über blutdruckabhängige und BP-unabhängige Wege verlangsamt.3,4 Im Gegensatz dazu legen Studien in mehreren experimentellen Modellen von Nierenerkrankungen nahe, dass der größere Schutz von ACE-Hemmern durch eine bessere kontinuierliche BP-Kontrolle verursacht wird, was durch einzelne tägliche BP-Messungen nicht offensichtlich ist.,5-8 Im Restnierenmodell der progressiven Nierenerkrankung korreliert beispielsweise der Renoprotektion direkt mit kontinuierlichen 24-Stunden-systolischen BP-Messungen, unabhängig davon, ob Mittel verwendet werden, die die RAS blockieren.6 Mehrere klinische Studien, einschließlich der jüngsten ALLHAT-Studie, stimmen mit einer kritischen, wenn nicht größeren Rolle für eine strenge BP-Kontrolle bei der Verlangsamung von Nierenerkrankungen überein.,9

Um besser zu verstehen, welche Komponente einer Nierenverletzung durch die hypertensiven Wirkungen von Angiotensin II verursacht wird, haben wir zuvor die histologischen Veränderungen in den Nieren des 1-Clip 2-Nierenmodells der Hypertonie untersucht.10 In diesem Modell, in dem zirkulierende Angiotensin-II-Spiegel bekanntermaßen erhöht sind, stellten wir fest, dass eine Nierenverletzung fast ausschließlich in der hypertensiven Niere (ohne Clip) beobachtet wurde, während die abgeschnittene Niere minimale Veränderungen zeigte.,10 Diese Studien stimmten mit der Hypothese überein, dass der durch exogenes Angiotensin II induzierte Nierenschaden hauptsächlich durch seine Fähigkeit verursacht wurde, systemische Hypertonie zu induzieren. Obwohl die letztere Studie einen Druckmechanismus als primäres Mittel unterstützte, mit dem Angiotensin II Nierenschäden verursacht, wurde der Grad des BP distal zum Clip nicht bestimmt.

Die elegante Studie in dieser Ausgabe von Hypertonie von Mori und Cowley hat untersucht, ob die Hauptursache für die durch exogenes Angiotensin II induzierte Nierenverletzung eine Erhöhung des BP ist.,11 Die Autoren infundierten Angiotensin II in Ratten und verwendeten dann eine Servokontrolltechnik, um den BP kontinuierlich im normalen Bereich aufrechtzuerhalten, so dass sie mit Schein-und Angiotensin-II-infundierten Kontrollen verglichen werden konnten.11 Ratten, denen Angiotensin II verabreicht wurde, zeigten eine nebeneinander liegende glomeruläre Verletzung, tubuläre Nekrose und interstitielle Fibrose im äußeren Markbereich der Niere. Tiere, deren Druck kontrolliert wurde, hatten einen geringeren Verletzungsgrad (10% bis 15%) aufgrund der nichtpressorischen Wirkungen von Angiotensin II., Bei Tieren, die mit Angiotensin II infundiert waren, kam es auch zu einer leichten glomerulären Verletzung im äußeren Kortex, die durch die Kontrolle des BP durch die Servosteuermethode nicht verhindert wurde.11

Die in dieser Studie vorgestellten Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung der Senkung des systemischen BP als Mittel zum Schutz der Niere. Dies ist wahrscheinlich am wichtigsten bei Erkrankungen, bei denen die Nierenautoregulation beeinträchtigt ist., Normalerweise wird einem Anstieg des systemischen BP durch eine Vasokonstriktion der afferenten Arteriole und der interlobulären Arterie entgegengewirkt, die die Übertragung des erhöhten systemischen Drucks auf die glomerulären und peritubulären Kapillarbetten verhindert. Die renale Autoregulation ist jedoch in der äußeren Medulla relativ unwirksam, weshalb dieser Bereich besonders anfällig für druckinduzierte Verletzungen ist und darauf hindeutet, warum dies die Hauptverletzungsstelle bei Angiotensin-II-infundierten Ratten in der Studie von Mori und Cowley war.,Die afferente arterioläre Vasokonstriktion als Reaktion auf einen Anstieg des systemischen BP scheint auch bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung, bei Schwarzen mit Bluthochdruck und Niereninsuffizienz sowie bei Diabetikern beeinträchtigt zu sein.5 Die Fähigkeit von ACE-Hemmern und ARBs, den systemischen Druck zu senken, um die Druckübertragung auf Glomeruli zu reduzieren, in Verbindung mit der Fähigkeit dieser Mittel, den glomerulären Druck durch Entspannung der efferenten Arteriole weiter zu reduzieren, kann einen Großteil des Nutzens dieser Mittel unter diesen Bedingungen erklären., Darüber hinaus kann die Tatsache, dass die Autoregulation bei Nierenerkrankungen und Diabetes beeinträchtigt ist, auch erklären, warum aufgrund der Ergebnisse klinischer Studien niedrigere BP-Zielwerte für diese letzteren Erkrankungen empfohlen wurden.1

Der Mechanismus für die nicht-druckvermittelte Verletzung durch Angiotensin II wurde in dieser Studie nicht bestimmt., Eine signifikante Möglichkeit besteht darin, dass sie durch Ischämie vermittelt wurde, da es mehrere Tiermodelle gibt (z. B. Cyclosporin-Nephropathie, obstruktive Nephropathie, hypokalämische Nephropathie), bei denen angenommen wird, dass Hypoxie die Nierenverletzung vermittelt und bei denen die Blockierung des RAS als schützend erwiesen wurde.

Einige Vorbehalte sind in Bezug auf die Studie eine Überlegung wert., Erstens ist es möglich, dass einige der nicht druckvermittelten Nierenverletzungen auch durch druckabhängige Mechanismen induziert wurden, da die Servosteuerung erst 18 Stunden nach der Infusion des Angiotensin II gestartet wurde und der Nierenperfusionsdruck höher war (7 mm Hg), wenn auch statistisch nicht, als die scheinoperative Kontrolle. Zweitens könnte erwartet worden sein, dass das Design der Studie, in der der Nierenarterienperfusionsdruck auf ein normales Niveau gesenkt wurde, jede durch Angiotensin II induzierte Nierenischämie verstärkt., Schließlich ist es wichtig zu erkennen, dass die Beurteilung von Nierenverletzungen in der Studie von Mori und Cowley11 nur die Messung von groben Läsionen betraf. Es ist bekannt, dass Angiotensin II auch subtile Veränderungen des Nierengefäßsystems, der Glomeruli und der tubulointerstitiellen Bereiche hervorrufen kann,12 und Messungen der arteriolären Hypertrophie, der intrarenalen Entzündung und des Endothelumsatzes wurden nicht durchgeführt. Es wurde auch berichtet, dass eine Angiotensin-II-abhängige präglomeruläre Verdickung unabhängig von BP in einem Modell einer leichten Hyperurikämie auftritt.,13 Neuere Studien haben wiederum gezeigt, dass die Entwicklung dieser präglomerulären vaskulären Läsionen zur Entwicklung einer salzempfindlichen Hypertonie führen kann.14 Daher können, während die Nierenprogression weitgehend von den druckabhängigen Mechanismen von Angiotensin II abhängen kann, andere nicht-druckabhängige Mechanismen, durch die Angiotensin II die Niere beeinflusst, wichtige langfristige Folgen für BP und Herz-Kreislauf-Erkrankungen haben.

Die in diesem Editorial geäußerten Meinungen sind nicht unbedingt die der Redaktion oder der American Heart Association.,

Fußnoten