Wir wissen vielleicht endlich, was Alzheimer verursacht – und wie wir es stoppen können

Von Debora Mackenzie

Jessica Wilson/Science Photo Library

NACH Jahrzehnten der Enttäuschung haben wir möglicherweise einen neuen Vorsprung bei der Bekämpfung der Alzheimer-Krankheit., Überzeugende Beweise dafür, dass der Zustand durch ein Bakterium verursacht wird, das an Zahnfleischerkrankungen beteiligt ist, könnten sich als wegweisend für die Bewältigung eines der größten Geheimnisse der Medizin erweisen und zu wirksamen Behandlungen oder sogar zu einem Impfstoff führen.

Mit zunehmendem Alter der Bevölkerung ist die Demenz zur fünftgrößten Todesursache weltweit in die Höhe geschossen. Alzheimer macht etwa 70 Prozent dieser Fälle aus (siehe „Was ist Alzheimer“), aber wir wissen nicht, was es verursacht., Der Zustand, der zu einem fortschreitenden Verlust des Gedächtnisses und der kognitiven Funktion führt, normalerweise über ein Jahrzehnt oder so, ist sowohl für diejenigen, die ihn haben, als auch für ihre Angehörigen verheerend.

Der Zustand beinhaltet oft die Ansammlung von zwei Arten von Proteinen-genannt Amyloid und Tau – im Gehirn. Da diese zu den frühesten physischen Anzeichen der Krankheit gehören, war die führende Hypothese seit 1984, dass der Zustand durch die fehlerhafte Kontrolle dieser Proteine, insbesondere Amyloid, verursacht wird, die sich zu großen, klebrigen Plaques im Gehirn ansammeln.,

Der Großteil der Forschung zum Verständnis und zur Behandlung von Alzheimer hat sich auf diese „Amyloid-Hypothese“ konzentriert. Riesige Geldsummen wurden in Experimente mit Mäusen investiert, die genetisch verändert wurden, um Amyloid zu produzieren, und in die Entwicklung von Medikamenten, die Amyloidproteine blockieren oder zerstören, oder manchmal abgebaute Tau-Verwicklungen.

Es ist klar geworden, dass dieser Ansatz nicht funktioniert. Allein im Jahr 2018 gaben die US National Institutes of Health 1,9 Milliarden US-Dollar für die Alzheimer-Forschung aus., Laut einer kürzlich durchgeführten Studie lag die Ausfallrate der Arzneimittelentwicklung bei Alzheimer bei 99 Prozent.

Einige haben begonnen, die Amyloid-Hypothese in Frage zu stellen. Der Mangel an Ergebnissen wurde durch die Entdeckung verstärkt, dass Menschen – einschließlich einiger in ihren 90er Jahren mit außergewöhnlichen Erinnerungen – Gehirnplaques und Verwicklungen haben können, ohne an Demenz zu leiden. In einer Überprüfung der bisherigen Forschung im vergangenen Jahr kam Bryce Vissel von der University of Technology Sydney, Australien, zu dem Schluss, dass es nicht genügend Daten gibt, um darauf hinzuweisen, dass „Amyloid eine zentrale oder einzigartige Rolle bei Alzheimer spielt“.,

„Die Bakterien im Gehirn sind nicht das Ergebnis von Alzheimer, aber sie könnten die Ursache sein“

Im Jahr 2016 entdeckten Forscher, dass Amyloid als klebrige Abwehr gegen Bakterien zu funktionieren scheint. Sie fanden heraus, dass das Protein als antimikrobielle Verbindung wirken kann, die Bakterien abtötet, und wenn sie Bakterien in die Gehirne von Mäusen injizierten, die zur Herstellung von Alzheimer-Proteinen entwickelt wurden, entwickelten sich über Nacht Plaques um Bakterienzellen.,

Zu dieser Zeit glaubte das Team immer noch, dass Amyloid selbst die Hirnschäden von Alzheimer und nicht von Bakterien verursachte. Aber eine Flut nachfolgender Studien hat sich mit Mikroben befasst. Bakterien wurden in den Gehirnen von Menschen gefunden, die zu Lebzeiten an Alzheimer erkrankt waren. Es war jedoch nicht klar, ob die Bakterien die Krankheit verursachten oder einfach in Gehirne eindringen konnten, die durch Alzheimer geschädigt wurden.,

Mehrere Teams haben Porphyromonas gingivalis erforscht, das Hauptbakterium, das an Zahnfleischerkrankungen beteiligt ist und ein bekannter Risikofaktor für Alzheimer ist. Bisher haben Teams herausgefunden, dass P. gingivalis in von Alzheimer betroffene Hirnregionen eindringt und diese entzündet; dass Zahnfleischinfektionen die Symptome bei Mäusen verschlimmern können, die genetisch für Alzheimer entwickelt wurden; und dass es bei gesunden Mäusen Alzheimer-ähnliche Hirnentzündungen, neurale Schäden und Amyloid-Plaques verursachen kann.,

Eine ganz neue Hypothese

„Wenn die Wissenschaft von mehreren unabhängigen Labors wie diesem konvergiert, ist es sehr überzeugend“, sagt Casey Lynch von Cortexyme, einem Pharmaunternehmen in San Francisco.

Jetzt haben Forscher von Cortexyme und mehreren Universitäten berichtet, dass sie die beiden toxischen Enzyme gefunden haben, die P. gingivalis verwendet, um sich von menschlichem Gewebe in 99 und 96 Prozent der 54 menschlichen Alzheimer-Gehirnproben zu ernähren, die aus dem Hippocampus entnommen wurden-einem für das Gedächtnis wichtigen Gehirnbereich (Science Advances, doi.org/gftvdt)., Diese proteinabbauenden Enzyme werden Gingipains genannt, und sie wurden in höheren Ebenen im Gehirngewebe gefunden, die auch mehr Tau-Fragmente und damit mehr kognitiven Rückgang aufwiesen.

Das Team fand auch genetisches Material von P. gingivalis in der Großhirnrinde – einer Region, die am konzeptionellen Denken beteiligt ist – in allen drei Alzheimer-Gehirnen, in denen sie danach suchten.

„Dies ist der erste Bericht, der P. gingivalis-DNA im menschlichen Gehirn und die damit verbundenen Gingipains zeigt, die sich mit Plaques co-lokalisieren“, sagt Sim Singhrao an der University of Central Lancashire, UK, der nicht an der Studie beteiligt war., Ihr Team hat zuvor herausgefunden, dass P. gingivalis aktiv in das Gehirn von Mäusen mit Zahnfleischinfektionen eindringt.

Als Lynch und ihre Kollegen Gehirnproben von Menschen ohne Alzheimer untersuchten, stellten sie fest, dass einige P. gingivalis und Proteinansammlungen hatten, jedoch auf niedrigem Niveau. Wir wissen bereits, dass sich Amyloid und Tau 10 oder 20 Jahre lang im Gehirn ansammeln können, bevor die Alzheimer-Symptome beginnen. Dies, sagt das Team, zeigt, dass P. gingivalis infolge von Alzheimer nicht ins Gehirn gelangt-könnte aber die Ursache sein.,

A. Dowsett, Public Health England/Science Photo Library

Als das Team Mäusen P. gingivalis gum disease gab, es führte zu Hirninfektionen, Amyloidproduktion, Verwicklungen von Tau-Protein und neuralen Schäden in den Regionen und Nerven, die normalerweise von Alzheimer betroffen sind. Dies deutet auf eine Ursache hin, sagt Lynch.

Sie fügt hinzu, dass P., gingivalis erfüllt einen aktualisierten Satz von Kriterien für die Zuordnung einer Krankheit zu einem bestimmten Erreger. Diese Bedingungen sind Kochs Postulate benannt, nach Robert Koch, einem Begründer der Keimtheorie der Krankheit.

„Die Studie befasst sich die meisten von Koch ’s Postulate“, sagt Robert Genco von der University at Buffalo, Buffalo, New York. „Zukünftige Studien müssen beim Menschen überzeugend sein.“

Wir wissen nicht, wie P. gingivalis in das Gehirn gelangt,aber es gibt plausible Wege., Ihr Mund beherbergt normalerweise eine vielfältige und relativ stabile Bakteriengemeinschaft, aber wenn sich Zahnbelag unter dem Zahnfleischrand ansammelt, kann er entzündete Taschen bilden, in denen P. gingivalis gedeihen und Giftstoffe freisetzen kann.

Diese Entzündung kann zu chronischer Parodontitis und Zahnverlust führen, und einige Studien haben gezeigt, dass Menschen mit weniger Zähnen häufiger an Demenz leiden. Die Entzündung und Toxine verursacht durch P., gingivalis schädigt die Mundschleimhaut, wodurch orale Bakterien in den Blutkreislauf und dann in andere Organe gelangen können. Selbst wenn Sie keine Zahnfleischerkrankung haben, können vorübergehende Schäden an Ihrer Mundschleimhaut durch Essen oder Zähneputzen Mundbakterien in Ihr Blut lassen, sagt Lynch.

Die Blut-Hirn-Schranke sollte Ihr Gehirn vor Mikroben schützen, aber P. gingivalis kann in weiße Blutkörperchen und die Zellen, die Blutgefäße auskleiden, eindringen. Es kann auch in die Hirnnerven in der Nähe des Mundes eindringen und sich dann über einen Zeitraum von Jahren von Zelle zu Zelle in Richtung Gehirn ausbreiten.,

„Aus diesem Grund haben jahrelange Bemühungen zur Behandlung von Alzheimer nur wenige Ergebnisse erbracht“

Wie P. gingivalis nach dem Eintreffen im Gehirn Demenz verursachen kann, gibt es zwei klare Möglichkeiten. Es kann die Freisetzung von Amyloid auslösen, der Methode des Gehirns, die Infektion einzudämmen, und dies kann dann Neuronen töten.

Oder P. gingivalis kann das Gehirn direkt schädigen. Wir wissen bereits, dass Alzheimer Entzündungen beinhaltet, eine übermäßige Immunantwort, die Neuronen tötet, anstatt sie zu schützen. P., es ist bekannt, dass Gingivalis Entzündungen im Zahnfleischgewebe verursacht, und dies kann auch im Gehirn der Fall sein.

Als Reaktion auf die neuen Ergebnisse sagte David Reynolds von der Alzheimer ‚ s UK Charity, er sei zweifelhaft, dass P. gingivalis Alzheimer verursacht, weil die Beweise zeigen, dass die Gene einer Person eine entscheidende Rolle bei der Krankheit spielen. „Starke genetische Beweise deuten darauf hin, dass andere Faktoren als bakterielle Infektionen für die Entwicklung von Alzheimer von zentraler Bedeutung sind, daher müssen diese neuen Erkenntnisse im Rahmen dieser bestehenden Forschung berücksichtigt werden“, sagte er in einer Erklärung.,

Eine bakterielle Hypothese für Alzheimer steht jedoch nicht im Widerspruch zu genetischen Beweisen. Die Neigung des menschlichen Körpers zur Entzündung kann je nach genetischen Variationen variieren, die unser Immunsystem beeinflussen, und dies kann beeinflussen, wie viel Schaden P. gingivalis in einem Gehirn verursacht.

Der größte genetische Risikofaktor für Alzheimer ist eine Variante des Gens, das das ApoE-Immunprotein bildet. Letztes Jahr, ein Team in Schweden fand heraus, dass die gingipains von P veröffentlicht., gingivalis zerlegt das ApoE-Protein in Fragmente, spaltet es an der Stelle einer bestimmten Aminosäure innerhalb des Proteins, und dass diese Fragmente Nerven schädigen können. Die ApoE4-Variante dieses Proteins enthält mehr dieser Aminosäure, was darauf hindeutet, dass der Grund, warum Menschen, die diese Variante herstellen, ein höheres Risiko haben, an Alzheimer zu erkranken, darin bestehen kann, dass sich schädliche ApoE-Proteinfragmente schneller in ihrem Gehirn ansammeln als bei anderen Menschen.

Hoffnung auf Behandlungen

Die Geschwindigkeit, mit der sich Schäden ansammeln, ist ein Schlüsselfaktor für die Krankheit. Obwohl viele Leute P., gingivalis im Mund entwickeln nur einige Alzheimer. Weil es Jahrzehnte dauern kann, bis Alzheimer-Symptome auftreten, könnte es darauf ankommen, ob eine Person den Zustand entwickelt, wie viel Schaden auftritt, bevor sie an anderen Ursachen stirbt.

„Alzheimer trifft Menschen, die Gingipains und Schäden im Gehirn schnell genug ansammeln, um während ihres Lebens Symptome zu entwickeln“, sagt Lynch. Sie sagt, die Ergebnisse ihres Teams seien eine“ universelle Hypothese der Pathogenese“, die die Ursachen der Alzheimer-Krankheit vollständig erklärt.

Aber Vissel warnt, dass Alzheimer eine komplexe Krankheit ist., „Es ist unwahrscheinlich, dass die Antwort eine Ursache für alle ist. Wir müssen die Augen offen halten.Die neue Studie sei aber „sehr spannend“, sagt er. „Alzheimer ist bei Menschen im fortgeschrittenen Alter so häufig, dass es meiner Meinung nach nur eine intrinsische Eigenschaft des Gehirns oder eine Infektion sein kann.“

Wenn diese neue Hypothese von Alzheimer bestätigt wird, ist die gute Nachricht, dass sie zu wirksamen Behandlungen für die Erkrankung führen könnte., Obwohl Sie viel tun können, um Ihr Risiko für Zahnfleischerkrankungen zu verringern, hofft Cortexyme, dass es die Alzheimer-Krankheit mit Molekülen, die es entwickelt hat, die Gingipains blockieren, stoppen oder sogar umkehren kann. Die Firma fand heraus, dass die Gabe einiger davon an Mäuse mit P. gingivalis-Infektionen die Gehirninfektion reduzierte, die Amyloidproduktion stoppte, die Gehirnentzündung senkte und sogar beschädigte Neuronen rettete. „Dies gibt Hoffnung, die Alzheimer-Krankheit eines Tages zu behandeln oder zu verhindern“, sagt Singhrao.,

Cortexyme berichtete letztes Jahr, dass die besten seiner Gingipain-Blocker erste Sicherheitstests bei Menschen bestanden und in das Gehirn eingedrungen waren. Es schien auch zu verbessern die Symptome bei Teilnehmern mit Alzheimer-Krankheit. Die Firma startet eine größere Studie später in diesem Jahr.

Das Unternehmen plant auch, das Medikament gegen Zahnfleischerkrankungen selbst zu testen. Bemühungen zu kämpfen, die ein Team in Melbourne dazu veranlasst haben, einen Impfstoff gegen P. gingivalis zu entwickeln, der 2018 mit den Tests begann., Ein Impfstoff gegen Zahnfleischerkrankungen wäre willkommen – und wenn er auch Alzheimer stoppt, könnten die Auswirkungen enorm sein.

Es ist früh für diese neue Hypothese, und wenn uns das Streben nach Amyloid-Busting-Medikamenten in den letzten Jahrzehnten etwas beigebracht hat, sagt Vissel, ist es so, dass eine komplexe Krankheit möglicherweise keinen einfachen Mechanismus hat. Selbst wenn P. gingivalis als Ursache für Alzheimer bestätigt wird, wissen wir noch nicht, ob es sich um die einzige Ursache oder einen von mehreren Faktoren handelt, die zur Krankheit beitragen.,

„Dieses Papier ist sehr wichtig“, sagt George Perry an der University of Texas in San Antonio. „Die Ansicht, dass Krankheitserreger einer von mehreren Wegen sein könnten, die zur Alzheimer-Krankheit führen, passt zu meinen derzeitigen Gedanken, dass Amyloid und Tau kritische Gehirnreaktionen auf Verletzungen anstelle der Initiatoren sind.“

Deshalb haben jahrelange Bemühungen zur Behandlung von Alzheimer durch Entfernung dieser Proteine nur wenige Ergebnisse erbracht: Sie sind Symptome der Krankheit, nicht ihre Ursache. „Dies ist ein weiterer Wendepunkt in dem Verständnis, dass Infektionen und Entzündungen das Herzstück der Alzheimer-Krankheit sein können.,“