Bei prämenopausalen Frauen sind die Eierstöcke die Hauptquelle von Östradiol, das als zirkulierendes Hormon auf distales Zielgewebe wirkt. Bei postmenopausalen Frauen, wenn die Eierstöcke aufhören, Östrogen zu produzieren, und bei Männern ist dies jedoch nicht mehr der Fall, da Östradiol nicht mehr nur ein endokriner Faktor ist. Stattdessen wird es an einer Reihe von extragonadalen Stellen produziert und wirkt lokal an diesen Stellen als parakriner oder sogar intrakriner Faktor., Diese Stellen umfassen die Mesenchymzellen des Fettgewebes einschließlich der Brust, Osteoblasten und Chondrozyten des Knochens, des vaskulären Endothels und der glatten Aortenmuskelzellen sowie zahlreiche Stellen im Gehirn. Daher sind zirkulierende Östrogenspiegel bei Frauen nach der Menopause und bei Männern nicht die Treiber der Östrogenwirkung, sie sind eher reaktiv als proaktiv. Dies liegt daran, dass in diesen Fällen zirkulierendes Östrogen in den extragonadalen Stellen entsteht, wo es lokal wirkt, und wenn es dem lokalen Stoffwechsel entweicht, gelangt es in den Kreislauf., Daher spiegeln zirkulierende Spiegel eher die direkte Östrogenwirkung bei postmenopausalen Frauen als bei Männern wider. Die gewebespezifische Regulation der CYP19-Expression wird durch die Verwendung verschiedener Promotoren erreicht, von denen jeder durch verschiedene hormonelle Faktoren und Signalwege des zweiten Botenstoffs reguliert wird. So wird im Eierstock die CYP19-Expression durch FSH reguliert, das durch zyklischen AMP über den proximalen Promotor II wirkt, während in der Plazenta der distale Promotor I. 1 die CYP19-Expression als Reaktion auf Retinoide reguliert. Im Fettgewebe und Knochen dagegen ein weiterer distaler Promotor-Promotor I.,4–stimuliert die CYP19-Expression unter der Kontrolle von Glukokortikoiden, Zytokinen der Klasse 1 und TNFalpha. Die Bedeutung dieses einzigartigen Aspekts der gewebespezifischen Regulation der Aromataseexpression liegt in der Tatsache, dass die niedrigen zirkulierenden Östrogenspiegel, die bei postmenopausalen Frauen beobachtet werden, wenig Einfluss auf die Östrogenkonzentrationen haben, beispielsweise in einem Brusttumor, der aufgrund der lokalen Synthese innerhalb der Brust Werte erreichen kann, die mindestens eine Größenordnung größer sind als die im Kreislauf vorhandenen., Somit ist das Östrogen, das für die Brustkrebsentwicklung, die Aufrechterhaltung der Knochenmineralisierung und die Aufrechterhaltung der kognitiven Funktion verantwortlich ist, kein zirkulierendes Östrogen, sondern das, das lokal an diesen spezifischen Stellen in Brust, Knochen und Gehirn produziert wird. Bei Brustfett von Brustkrebspatienten sind Aromataseaktivität und CYP19-Expression erhöht. Dies geschieht als Reaktion auf tumorbedingte Faktoren wie Prostaglandin E2, das von Brusttumorfibroblasten und Epithel sowie infiltrierenden Makrophagen produziert wird., Diese erhöhte CYP19-Expression ist mit einem Wechsel in der Promotorverwendung vom normalen fettspezifischen Promotor i4 zum zyklischen AMP-responsiven Promotor Promotor II verbunden., Da diese beiden Promotoren durch unterschiedliche Kohorten von Transkriptionsfaktoren und Coaktivatoren reguliert werden, folgt daraus, dass die differentielle Regulation der CYP19-Expression über alternative Promotoren in krankheitsfreiem und krebsartigem Brust-Fettgewebe die Entwicklung selektiver Aromatasemodulatoren (SAMs) ermöglichen kann, die auf die aberrante Überexpression von Aromatase in krebsartiger Brust abzielen, während die Östrogensynthese an anderen Stellen wie normalem Fettgewebe, Knochen und Gehirn geschont wird.