Anaplastisk stort T/null-cellelymfom

anaplastisk stort t/null-cellelymfom

anaplastisk stort T-celle lymfom (ALCL) er en sjælden, men potentielt helbredelig sygdom, der ofte har systemiske symptomer såsom feber, nattesved og vægttab. ALCL påvirker ofte patienter under 40 år og kan forveksles med Hodgkin-lymfom eller primær mediastinal diffus stor B-celle lymfom. ALCL forekommer som både en systemisk og en primær kutan variant. De to varianter har meget forskellige naturlige historier og behandling paradigmer., En af de vigtigste prædiktorer for en bedre behandlingsresultater med systemisk ALCL, men ikke kutan ALCL, er tilstedeværelsen af ALK (anaplastisk lymfom-kinase) protein.

er du sikker på din patient anaplastisk stor T / null celle lymfom? Hvad skal du forvente at finde?

Der er to varianter af anaplastisk stor T-celle lymfom (ALCL), en systemisk variant og en primær kutan variant.

systemisk ALCL præsenterer generelt smertefri lymfadenopati. B-symptomer som nattesved og utilsigtet vægttab er til stede hos de fleste patienter., ALCL påvirker i gennemsnit yngre patienter end andre ikke-Hodgkin-lymfomer og tegner sig for cirka 40% af ikke-Hodgkin-lymfomer hos pædiatriske patienter. Ekstranodal involvering forekommer hos 40 til 60% af patienterne med hud, knogler, blødt væv og lunger, der er almindelige involveringssteder. Mange patienter vil have åndenød som følge af voluminøse mediastinale adenopati og/eller pleurale effusioner.,

det er meget vigtigt at skelne kutan involvering med systemisk ALCL fra primær kutan ALCL, da sidstnævnte har en meget mere indolent naturhistorie og behandles meget forskelligt fra systemisk sygdom. Enhver patient, der udviser kutan involvering, bør dog antages at have systemisk sygdom, indtil andet er bevist.,

Pas på andre forhold, der kan efterligne anaplastisk store T/null-celle lymfom:

Skelne ALCL fra andre lymfomer

Hodgkin lymfom og ALCL kan være morfologisk og immunophenotypically lignende, og både en uforholdsmæssig stor indvirkning på de yngre patienter. Som følge heraf skal der udvises forsigtighed ved at foretage den korrekte diagnose. Den mediastinale variant af diffust stor B-celle lymfom påvirker også en lignende patientdemografisk som ALCL og kan dele patologiske træk såsom ekspression af CD30., Primær kutan ALCL skal skelnes fra systemisk ALCL med kutan involvering, da de to enheder behandles meget forskelligt og har forskellige naturlige historier.

ALCL kan også efterligne infektiøse eller reumatologiske sygdomme på grund af tilstedeværelsen af feber og udslæt. Også klonale T-cellepopulationer (såvel som klonale B-cellepopulationer) er undertiden til stede i lymfeknuderne eller perifert blod hos patienter med reumatologiske eller infektiøse tilstande., Ellers kan raske patienter over 60 år også nogle gange have godartede klonale T-cellepopulationer i det perifere blod. Tilstedeværelsen af udbredt adenopati, manglen på empirisk bevis for infektion, såsom positive blodkulturer, og en negativ serologisk evaluering for reumatologisk sygdom kan ofte hurtigt udelukke tilstande, der efterligner lymfom.

vævsbiopsi er obligatorisk til etablering af diagnosen ALCL.ALCL, Hodgkin lymfom og primær mediastinal stor B-celle lymfom (PMLBCL) deler alle kliniske, morfologiske og immunophenotypiske ligheder., Alle tre sygdomme har en tendens til at påvirke yngre patienter og til stede med voluminøse mediastinale adenopati og/eller pleurale effusioner. Alle tre enheder kan udtrykke CD30. Der er flere måder at skelne mellem disse sygdomme på.

Hodgkin-lymfom udtrykker ofte CD15, som næsten er universelt fraværende i ALCL og mediastinal diffus stor B-celle lymfom (DLBCL). Hodgkin-lymfom udtrykker ofte pa.-5 og BOB-1, som ikke udtrykkes i ALCL, skønt begge enheder kan udtrykke okt-1., Fyrre til 60% af patienter med ALCL vil have en t(2;5), og op til yderligere 20% vil have variant translokationer såsom t(1;2), t(2;3), o(2). Ingen af disse cytogenetiske abnormiteter er almindelige ved Hodgkin lymfom eller primær mediastinal stor B-celle lymfom (PMLBCL). Som et resultat af disse translokationer vil ALCL ofte udtrykke ALK-proteinet og vil ofte, men ikke altid, have t-cellemarkører såsom CD2, CD3, CD4, CD5 eller CD 7, som ikke udtrykkes på hverken Hodgkin-lymfom eller DLBCL., ALCL bør ikke udtrykke B-cellemarkøren CD20, som udtrykkes i pmlbcl og lejlighedsvis i Hodgkin-lymfom. Epithelial membranantigen-1 (EMA) udtrykkes almindeligvis på ALCL, men udtrykkes ikke i PMLBCL eller Hodgkin lymfom.

Der er en variant af diffust stor B-celle lymfom (DLBCL), der er CD20-negativ og udtrykker EMA såvel som ALK-proteinet. Morfologisk har ALK + DLBCL imidlertid normalt plasmacytisk differentiering og er CD138+ ved immunophenotyping. Ingen af disse funktioner ville blive set i ALCL.,

at skelne systemisk ALCL fra primær kutan ALCL er hovedsageligt baseret på kliniske grunde. Primær kutan ALCL kan bekræftes, når fysisk undersøgelse, radiografiske undersøgelser og en knoglemarvsbiopsi ikke viser tegn på spredt sygdom. Også primær kutan ALCL udtrykker normalt ikke ALK-proteinet eller EMA.

Hvilke personer er mest udsat for risiko for at udvikle anaplastisk store T/null-celle lymfom:

Systemiske ALCL tegner sig for cirka 2,5% af non-Hodgkin lymfomer, der er diagnosticeret i Nord Amerika hvert år, med omkring 1.500 i tilfælde diagnosticeres hvert år., Medianalderen hos patienter med primær systemisk ALCL er midten af 30 ‘ erne. der er en bimodal aldersfordeling med toppe i barndommen/ungdommen og igen i sen voksen alder. Voksne med ALK-negativ systemisk ALCL har en højere medianalder (58 år) end patienter med ALK-positiv ALCL (34 år).

der ser ud til at være en mandlig overvægt, især i ALK-positive tilfælde, hvor forholdet mellem mand og kvinde er cirka 3:1. I en serie var den mandlige overvægt af alk-positive tilfælde især slående hos patienter under 30 år med et forhold mellem mænd og kvinder på 6, 5:1.,

HIV-infektion ser ud til at være en risikofaktor for T-celle-lymfomer inklusive ALCL, med en 15 gange forekomst hos HIV-inficerede individer. Patienter, der har gennemgået hæmatopoietisk stamcelletransplantation eller fast organtransplantation, kan have en højere risiko for ALCL, selvom langt de fleste lymfoproliferative lidelser efter transplantation er af B-celleoprindelse.,

Nogle rapporter har antydet, at Epstein-Barr virus (EBV) er vigtigt i patogenese af ALCL, selvom andre rapporter har modbevist denne, og der er ingen klar sammenhæng mellem klinisk mononukleose og den efterfølgende udvikling af ALCL.

primær kutan ALCL er usædvanlig med kun få hundrede tilfælde diagnosticeret hvert år og påvirker en lignende demografisk som ALK negativ systemisk ALCL, med en medianalder ved diagnose på 55.

der er intet kendt familiært arvemønster med nogen af varianterne af ALCL og ingen klart identificerede miljøeksponeringer, der udløser sygdommen.,for nylig fastslog Food and Drug Administration (FDA), at der er en forbindelse mellem protetiske brystimplantater og en unik variant af ALCL. Patienter, der udvikler ALCL i denne indstilling, er normalt til stede med en sen begyndelse, ikke-opløsende seroma. Diagnosen af ALCL stilles generelt, når seromavæsken aspireres eller drænes. På trods af at være ALK negativ, er sygdommen generelt indolent, og den indledende behandling består i at fjerne proteseimplantater., Systemisk terapi bør reserveres til patienter, der har tegn på sygdom uden for brystet eller tilbagevendende/vedvarende sygdom efter fjernelse af proteserne. Dødsfald i denne indstilling er sjældne. Særlig screening for lymfom og empirisk fjernelse af brystimplantater i mangel af symptomer er ikke nødvendig.

hvilke laboratorieundersøgelser skal du bestille for at hjælpe med at stille diagnosen, og hvordan skal du fortolke resultaterne?

indledende test

en e .cisional lymfeknudebiopsi foretrækkes for at stille diagnosen., En kernenålbiopsi kan være acceptabel, så længe der er nok væv til histologi, Flo .cytometri, cytogenetik og genomarrangementsstudier. En fin nål aspirat er næsten altid utilstrækkelig til at etablere diagnosen. Biopsi af hudlæsioner og / eller en knoglemarvsbiopsi kan også hjælpe med at etablere diagnosen.

nyttige laboratorieundersøgelser inkluderer et komplet blodtælling til vurdering af følger af knoglemarvsinddragelse, såsom anæmi og trombocytopeni.

lejlighedsvis vil cirkulerende lymfomceller være synlige ved perifert blodudstrygning.,

en forhøjet LDH tyder på lymfom og påvirker prognosen. En normal LDH udelukker ikke lymfom, og heller ikke en forhøjet LDH fastlægger diagnosen endeligt.

HIV test er vigtig, da HIV er en risikofaktor for lymfom og akut HIV-infektion kan optræde med mange af de samme symptomer som ALCL, herunder feber, vægttab, og lymfadenopati.,

En omfattende metaboliske profil er vigtigt at vurdere, for nyre-og lever værdiforringelse som følge af mekanisk obstruktion i ureter og galde kanaler henholdsvis, eller fra direkte organpåvirkning med lymfom. Nedsat organfunktion kan også påvirke valg og dosering af kemoterapi. Hyperphosphatemia, hyperuricæmi, hyperkalæmi og/eller nedsat nyrefunktion kan antyde spontant tumorlysisyndrom fra en aggressiv ALCL.,

Yderligere forsøg, hvis en diagnose af ALCL er bekræftet

Kvinder i den fødedygtige alder, bør gennemgå en serum eller urin graviditetstest, hvis kemoterapi overvejes, da de fleste kemoterapeutika er teratogene, især hvis det gives i det første trimester. Mænd bør rådes om sperm banking og advarede om, at mange mænd vil være forbigående ufrugtbar som følge af selve sygdommen, især hvis de har “b” symptomer såsom nattesved og utilsigtet vægttab.,

Hvis der er planlagt anthracyclinbaseret kemoterapi, skal patienter have en vurdering af venstre ventrikulær funktion ved enten ekkokardiogram eller Multi Gated AC .uisition Scan (MUGA).

en lumbal punktering for celletal, differential, cytologi, Flo .cytometri, protein og glukose er kun nødvendig, hvis der er kliniske eller radiografiske tegn på centralnervesystemet (CNS) involvering. Lumbalpunktur er ikke ellers berettiget, da ALCL ikke almindeligvis påvirker centralnervesystemet.,

specifikke patologitest nyttige i ALCL

Der er flere vigtige tests, som patologen bruger til at etablere diagnosen ALCL.

morfologisk består både kutan og systemisk ALCL af store blastiske celler med kerner, der ofte er hestesko eller nyreformet med fremtrædende nukleoler og rigelig cytoplasma. ALCL kan indeholde et stort antal Reed-Sternberg-lignende celler og kan således forveksles med Hodgkin-lymfom.

ALCL er normalt positiv for CD30, CD45, og EMA, men i modsætning til Hodgkin lymfom, ALCL er næsten altid CD15 negative., Hodgkin-lymfom udtrykker ofte pa .5 og BOB1, som ikke udtrykkes i ALCL, selvom begge enheder kan udtrykke Oct1. Cirka 60% af ALCL vil udtrykke et eller flere T-celle-associerede antigener, såsom CD3, CD4, CD5 eller CD7, men resten af tilfældene kan have “null” – fænotypen og udtrykke Ingen t-celleantigener. B-celleantigener som CD20 udtrykkes ikke, hvilket kan være nyttigt til at differentiere ALCL fra primær mediastinal diffus stor b-cellelymfom, en anden morfologisk efterligning af ALCL, der kan være CD30-positiv.,40 til 60% af ALCL med en t (2; 5), Hvor op til en anden 20% har varianttranslokationer såsom t(1;2), t(2;3) og inv (2). Alle disse kan føre til ekspression af alk-proteinet, som har prognostiske og nye terapeutiske konsekvenser i ALCL. Primær kutan ALCL er normalt ALK-negativ og udtrykker ikke EMA, men ligner ellers morfologisk systemisk ALCL. T-cellereceptorgenomlejringsundersøgelser demonstrerer en klonal omlejring i over 80% af tilfældene., Imidlertid er et klonalt t-cellereceptorgenomlejring ikke nødvendigvis diagnostisk af T-cellelymfom, og fraværet af en identificerbar klonal omlejring udelukker heller ikke definitivt diagnosen T-cellelymfom.

udbydere skal overveje hele det kliniske og patologiske spektrum af patientens præsentation ved etablering eller udelukkelse af en diagnose af ALCL.

hvilke billeddannelsesundersøgelser (hvis nogen) vil være nyttige til at stille eller udelukke diagnosen anaplastisk stor T/null-cellelymfom?,

computertomografi (CT) scanninger af brystet, maven og bækkenet er nyttige, både til at etablere diagnosen og iscenesætte omfanget af lymfom. Udbredt eller omfangsrig adenopati antyder mere lymfom end karcinom, infektiøse eller inflammatoriske tilstande.

Positron emission tomography (PET) scanning er generelt ikke nyttigt til at stille diagnosen, da inflammatoriske tilstande og andre kræftformer, der findes på samme måde som ALCL, ofte vil være fluorodeo .yglucose (FDG) positiv., PET kan være nyttigt som basislinje til at vurdere sygdomsbyrde i og flere uger efter afslutningen af kemoterapi for at vurdere respons, skønt dette stadig skal valideres.

CT-scanninger i nakken er valgfri, men de fleste sygdomme i nakken kan følges tilstrækkeligt ved palpation. CT eller MR i hovedet / hjernen er kun nødvendig, hvis der er tegn eller symptomer på CNS-involvering, da ALCL hos voksne sjældent påvirker CNS.

hvis du beslutter, at patienten har anaplastisk stort t/null-cellelymfom, hvilke behandlingsformer skal du straks starte?,

Når diagnosen ALCL er endeligt fastlagt, skal patienter starte kemoterapi, medmindre de har comorbiditeter, der udelukker kemoterapiadministration.

hvis patienterne er meget symptomatiske, kan kortikosteroider såsom prednison eller de .amethason initieres i intervallet mellem den diagnostiske biopsi og modtagelsen af resultaterne., Inden kortikosteroider påbegyndes i denne indstilling, skal klinikeren være sikker på, at der blev opnået tilstrækkeligt væv til, at patologen kunne udføre alle nødvendige tests for at etablere diagnosen, da kortikosteroider kunne skjule resultaterne af en fremtidig biopsi, hvis den indledende biopsi ikke gav tilstrækkeligt materiale til at etablere en diagnose.

Hvis patienten har tegn på aktivt tumorlysisyndrom, skal de hydratiseres og initieres på allopurinol. I sjældne tilfælde kan rasburikase være nødvendig, hvis urinsyren er meget høj., En generel retningslinje ville være at overveje rasburicase hvis den oprindelige urinsyre er over 10, eller der er tegn af urinsyre induceret nefropati, såsom en ellers uforklarlig stigning i creatinin i overværelse af hyperurikæmi.

mere definitive terapier?

Initial terapi

t-cellelymfomer er sjældne sygdomme, og de fleste behandlingsparadigmer ekstrapoleres fra de mere almindelige aggressive B-cellelymfomer. Patienter bør opfordres til at deltage i veldesignede kliniske forsøg, hvis de foreligger.,

uden for et klinisk forsøg behandles de fleste patienter med anthracyclinbaseret kemoterapi. CHOP (cyclophosphamid, do .orubicin, vincristin, prednison) givet hver 3.uge i seks cykler er det mest almindeligt anvendte regime. CHOP kan gives hver 2. uge, men der er ingen endelige beviser for, at denne tidsplan forbedrer behandlingsresultatet i ALCL., Studies of more aggressive regimens such as HyperCVAD (course A: cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, dexamethasone; course B: methotrexate, cytarabine), MegaCHOEP (dose-escalated CHOP plus etoposide), and VIP-reinforced-ABVD (etoposide, ifosfamide, cisplatin alternating with doxorubicin, bleomycin, vinblastine, dacarbazine) have not demonstrated superior outcomes to CHOP.,

en retrospektiv analyse af et tysk forsøg med aggressive lymfomer, inklusive ALCL, antydede, at tilsætning af etoposid til CHOP (CHOEP) kan forbedre resultatet hos patienter under 60 år med en normal LDH. Det er rimeligt at bruge CHOEP i denne patientpopulation, skønt resultaterne ikke er bekræftet i et randomiseret, prospektivt forsøg og modsiges af et andet tysk forsøg, der ikke viser nogen fordel for MegaCHOEP.,

patienter med lokaliseret fase i-eller II-sygdom bør overvejes til involveret feltstrålebehandling efter seks cyklusser med anthracyclinbaseret (CHOP eller CHOEP) kemoterapi. Forkortet kemoterapi (tre cyklusser) efterfulgt af strålebehandling er ikke valideret i tidlig fase sygdom den måde, en sådan tilgang er blevet evalueret i diffust stor B-celle lymfom. Således foretrækkes seks cyklusser af kemoterapi inden strålebehandling.,

Patienter med primære kutane ALCL kan ofte behandles med lokal strålebehandling, eller i overværelse af multifokale kutan sygdom, enkelt agenser såsom oral methotrexat. Aggressiv multiagent kemoterapi er sjældent nødvendigt, og der skal udvises omhu for ikke at overbehandle disse patienter.

post-remissionsterapi

Hvis en patient opnår en indledende remission, er beslutningen om efterfølgende behandling afhængig af ALK-status og Det Internationale prognostiske indeks (IPI). Patienter med ALK-positiv ALCL, der går ind i en fuldstændig remission, observeres generelt., Patienter med ALK negativ ALCL, der indtaster en fuldstændig remission (CR) med initial terapi, skal stratificeres af IPI. Dem med en IPI på 0 eller 1 tilbydes generelt ikke transplantation i første remission, mens patienter med en IPI på 2 eller højere bør overvejes til autolog transplantation i første remission. Patienter, der opnår en delvis remission (PR) med initial behandling, skal overvejes til bjærgningsbehandling.,

recidiverende/refraktær sygdom

uanset ALK-status kræver patienter, der ikke opnår en indledende CR, eller som tilbagefald efter en indledende CR, bjærgningsterapi, hvis deres medicinske tilstand ellers tillader det. Som ved forhåndsbehandling bør patienter tilbydes deltagelse i veldesignede kliniske forsøg, da den optimale terapi i denne indstilling forbliver udefineret.,

Det eneste stof, der specifikt er godkendt af FDA til behandling af recidiverende/refraktær perifer T-celle lymfekræft (PTCL) er antifolate pralatrexate, som har en svarprocent på 27% med en median varighed af respons på lidt over 9 måneder. Hos patienter med en passende præstationsstatus og hæmatologisk reserve bør kombinationsbehandling imidlertid overvejes inden behandling med enkeltmiddel.,gemcitabin er et særligt aktivt lægemiddel i T-cellelymfomer generelt og kombineres ofte med platinlægemidler (i stigende grad o .aliplatin, dog Historisk cisplatin) med eller uden kortikosteroider. Andre traditionelle lymfom salvage regimer såsom is (ifosfamid, carboplatin, etoposid) og DHAP (de .amethason, cytarabin, cisplatin) anvendes også.

patienter, som ikke tidligere har foretaget en autolog transplantation, og som efterfølgende udfører opgaver, bør tilbydes allogen transplantation, hvis de er egnede kandidater, og der er en donor til rådighed., Patienter, der ikke gennemgik autolog transplantation i første remission, og som derefter indtaster en fuldstændig remission, bør tilbydes autolog transplantation, selvom dataene er modstridende med hensyn til, om autolog transplantation er gavnlig i denne indstilling eller ej.

allogen transplantation kan være at foretrække for patienter, der ikke opnår en CR med bjærgningsterapi, selvom de ikke tidligere har gennemgået en autolog transplantation., Transplantation af enhver art er mindre effektiv i indstillingen af ildfast sygdom og bør generelt ikke tilbydes, hvis en patient ikke reagerer på bjærgningskemoterapi.

et antal stoffer er i øjeblikket ved at blive undersøgt eller er blevet undersøgt ved recidiverende / refraktær PTCL. Disse omfatter histon deacetylase hæmmere romidepsin og belinostat, fusion protein denileukin diftitox, anti-CD52 antistof alemtuzumab, og anti-CD4-antistof zanolimumab. Ingen er dog endnu godkendt af FDA til denne indikation., En lovende terapi for tilbagefaldet / ildfast ALCL er den humaniserede anti-CD30 antistof-tubulinhæmmer konjugat brentu .imab vedotin. Brentu .imab vedotin har en meget høj responsrate i relapsed/refractory ALCL og overvejes til FDA-godkendelse. Specifikke hæmmere af alk-proteinet er også under udvikling, og en, CRI .otinib, har vist løfte hos et meget lille antal patienter med ALK-positiv ALCL.

hvilke andre terapier er nyttige til at reducere komplikationer?,

Pegfilgrastim eller filgrastim er nyttige hos de fleste patienter, der får kombinationskemoterapi for at mindske risikoen for febril neutropeni.

Patienter med en høj sygdomsbyrde eller forhøjet urinsyre, bør der indledes på allopurinol for de første 10 til 14 dage efter den første cyklus af kemoterapi, og bør overvåges for tumor lysis syndrom.

sjældent kan rasburikase være nødvendig, hvis patienten har alvorligt spontant eller behandlingsinduceret tumorlysisyndrom.

patienter, der får pralatre .at, kræver folsyre og vitamin B12-tilskud.,

af Patienter, der modtager trimethoprim/sulfamethoxazol) eller probenecid samtidig med pralatrexate kan være en øget risiko for pralatrexate-induceret toksicitet, og bør overvåges i overensstemmelse hermed.

Hvad skal du fortælle patienten og familien om prognose?

ALCL er potentielt en helbredes sygdom. Prognosen er afhængig af ALK-status og IPI-score. Samlet overlevelse (OS) for alle patienter med ALK-positiv ALCL er 70 til 90% efter 5 år med en fejlfri overlevelse (FFS) på cirka 60%.,

De 5 år OS og FFS med ALK positive ALCL og en IPI score på 0 eller 1, 90% og 80%, men kun 33% og 25% med en IPI score på 4 eller 5. Fem års OS og FFS er 49% og 36% for alle patienter med ALK negativ ALCL. Substratifying inden for ALK negative ALCL, patienter med en IPI score på 0 eller 1, er 5 år for OS og FFS på 74% og 62% henholdsvis, mens begge værdier er kun 13% med en IPI score på 4 eller 5.,/p>