KLINISK FARMAKOLOGI
virkningsmekanisme
Linaclotide er strukturelt er relateret til menneskelig guanylin og uroguanylin og fungerer som en guanylat cyclase-C (GC-C) – agonist. Både linaclotid og dets aktive metabolit binder til GC-c og virker lokalt på tarmepitelets luminale overflade. Aktivering af GC-C resulterer i en stigning i både intracellulære og ekstracellulære koncentrationer af cyklisk guanosinmonophosphat (cGMP)., Højde i intracellulære cGMP stimulerer sekretion af klorid og bikarbonat i tarmens lumen, primært gennem aktivering af cystisk fibrose transmembrane ledningsevne regulator (CFTR) ion-kanal, hvilket resulterer i øget intestinal væske og hurtige forsendelse. I dyremodeller har linaclotid vist sig både at fremskynde GI-transit og reducere tarmsmerter.
i en dyremodel af visceral smerte reducerede linaclotid abdominal muskelkontraktion og reducerede aktiviteten af smertefølende nerver ved at øge ekstracellulær cGMP.,
Farmakodynamik
Mad Effekt
Under LINZESS umiddelbart efter high fat morgenmad resulterede i løsere afføring og en højere afføring frekvens sammenlignet med at tage det i fastende tilstand . I kliniske forsøg blev LINESSESS administreret på tom mave, mindst 30 minutter før morgenmad.
farmakokinetik
Absorption
LINESSESS absorberes minimalt med ubetydelig systemisk tilgængelighed efter oral administration., Koncentrationer af linaclotid og dets aktive metabolit i plasma er under kvantificeringsgrænsen efter orale doser på 145 mcg eller 290 mcg blev indgivet. Derfor kan standardfarmakokinetiske parametre som arealet under kurven (AUC), maksimal koncentration (CMA.) og halveringstid (t.) ikke beregnes.
Fødevareeffekt
hverken linaclotid eller dets aktive metabolit blev påvist i plasma efter administration af Lin .ess 290 mcg en gang dagligt i 7 dage både i ikke-fodret og fodret tilstand hos raske forsøgspersoner.,
Distribution
da linaclotid plasmakoncentrationer efter anbefalede orale doser ikke er målbare, forventes linaclotid ikke at blive distribueret til væv i nogen klinisk relevant grad.
Elimination
metabolisme
linaclotid metaboliseres i mave-tarmkanalen til dets primære aktive metabolit ved tab af den terminale tyrosindel. Både linaclotid og metabolitten nedbrydes proteolytisk i tarmlumen til mindre peptider og naturligt forekommende aminosyrer.,
Udskillelse
Aktive peptid opsving i afføringsprøver for fed og fastede raske forsøgspersoner, der efter administration af LINZESS 290 mikrogram en gang daglig i syv dage, i gennemsnit på omkring 5% (fastende) og 3% (fed) og alt det som den aktive metabolit.,
Specifikke Populationer
nedsat Nyre-Og leverfunktion
Nyre-eller leverinsufficiens er ikke at påvirke den forventede afslutning af linaclotide eller den aktive metabolit, fordi linaclotide stofskifte opstår i mave-tarmkanalen og plasma-koncentrationer, der ikke er målbare i plasma efter administration af den anbefalede dosis.
Lægemiddelinteraktionsundersøgelser
Der er ikke udført lægemiddelinteraktionsundersøgelser med Lin .ess. Systemisk eksponering af lægemiddel og aktiv metabolit er ubetydelig efter oral administration.,
linaclotid interagerer ikke med cytokrom P450-en .ymsystemet baseret på resultaterne af in vitro-undersøgelser. Desuden interagerer linaclotid ikke med almindelige efflu.-og optagelsestransportører (herunder efflu .transporter P-glycoprotein (P-gp)). Baseret på disse in vitro-data forventes ingen lægemiddelinteraktioner gennem modulering af CYP-en .ymer eller fælles transportører.,
Kliniske Undersøgelser
Irritabel Tyktarm Med Forstoppelse (IBS-C)
effekten af LINZESS for forvaltning af symptomer på IBS-C blev etableret i to dobbelt-blinde, placebo-kontrolleret, randomiseret, multicenter forsøg på voksne patienter (Forsøg 1 og 2). I alt 800 patienter i forsøg 1 og 804 patienter i forsøg 2 modtog behandling med Lin .ess 290 mcg eller placebo en gang dagligt og blev evalueret for effektivitet., Alle patienter mødte Rome II kriterierne for IBS, og var forpligtet, i løbet af de 2-ugers baseline periode, skal du opfylde følgende kriterier:
- en gennemsnitlig mavesmerter score på mindst 3 på en 0-til-10-punkt numeriske rating scale
- mindre end 3 komplet spontan afføring (CSBMs) per uge , og
- mindre end eller lig med 5 SBMs per uge.,
forsøg designs var identiske gennem de første 12 uger, og derefter afveg kun i Forsøg 1 er medtaget en 4-ugers randomiseret tilbagetrækning (RW) periode, og Forsøg 2 fortsatte i yderligere 14 uger (i alt 26 uger) af dobbelt-blind behandling. Under forsøgene fik patienter lov til at fortsætte stabile doser af bulk-afføringsmidler eller afføringsmidler, men fik ikke lov til at tage afføringsmidler, vismut, prokinetiske midler eller andre lægemidler til behandling af IBS-C eller kronisk forstoppelse.
effekten af Lin .ess blev vurderet ved hjælp af samlede responder analyser og ændring-frombaseline endpoints., Resultaterne for endpoints var baseret på daglig information fra patienter i dagbøger.
de 4 primære effektresponsendepunkter var baseret på, at en patient var en ugentlig responder for enten mindst 9 ud af de første 12 ugers behandling eller mindst 6 ud af de første 12 ugers behandling. For 9 ud af 12 uger kombinerede primære responder endpoint, en patient måtte have mindst en reduktion på 30% fra baseline i det betyde, mavesmerter, mindst 3 CSBMs og en stigning på mindst 1 CSBM fra baseline, alle i den samme uge, i mindst 9 ud af de første 12 uger af behandlingen., Hver af de 2 komponenter i det kombinerede responder endpoint 9 ud af 12 uger, mavesmerter og CSBMs var også et primært endepunkt.
For 6 ud af 12 uger kombinerede primære responder endpoint, en patient måtte have mindst en reduktion på 30% fra baseline i det betyde, mavesmerter og en stigning på mindst 1 CSBM fra baseline, alle i den samme uge, i mindst 6 ud af de første 12 uger af behandlingen. For at blive betragtet som en responder for denne analyse behøvede patienterne ikke at have mindst 3 Csbm ‘ er om ugen.,
effekten resultater for de 9 ud af 12 uger og 6 ud af 12 uger responder effektparametre, er vist i tabel 3 og 4, henholdsvis. I begge forsøg var andelen af patienter, der responderede på lin 290ess 290 mcg, statistisk signifikant højere end med placebo.,
Tabel 3: Effekten Responder Priser i de To Placebo-kontrollerede IBS-C Forsøg: Mindst 9 Ud af 12 Uger
Tabel 4: Effekt Responder Priser i de To Placebo-kontrollerede IBS-C Forsøg: Mindst 6 Ud af 12 Uger
I hvert forsøg, forbedring fra baseline i mavesmerter og CSBM frekvens er set i løbet af de første 12 uger af behandlingen perioder. For ændring fra baseline i 11-punkts mavesmerter skala, LINZESS 290 mcg begyndte at adskille sig fra placebo i den første uge. Maksimal effekt blev set ved uge 6 -9 og blev opretholdt indtil undersøgelsens afslutning., Den gennemsnitlige behandlingsforskel fra placebo i uge 12 var et fald i smertescore på cirka 1, 0 point i begge forsøg (ved hjælp af en 11-punkts skala). Maksimal effekt på CSBM frekvens fandt sted inden for den første uge, og for ændring fra baseline i CSBM frekvens i uge 12, forskellen mellem placebo og LINZESS var cirka 1,5 CSBMs per uge i begge forsøg.,
I hvert forsøg, i tillæg til forbedringer i mavesmerter og CSBM hyppigt i løbet af de første 12 uger af behandlingen periode, der blev observeret i det følgende, når LINZESS blev sammenlignet med placebo: SBM frekvens , fæces konsistens , og mængden af belastende med afføring .
i den 4-ugers randomiserede tilbagetrækningsperiode i forsøg 1 blev patienter, der modtog Lin .ess i den 12-ugers behandlingsperiode, randomiseret til at modtage placebo eller fortsætte behandling på Lin .ess 290 mcg., Hos LINESSESS-behandlede patienter, der blev randomiseret til placebo, vendte csbm-frekvens og sværhedsgraden af mavesmerter tilbage til baseline inden for 1 uge og resulterede ikke i forværring sammenlignet med baseline. Patienter, der fortsatte med Lin .ess, opretholdt deres respons på behandlingen i løbet af de yderligere 4 uger. Patienter på placebo, som blev tildelt Lin .ess, havde en stigning i csbm-frekvensen og et fald i mavesmerter, der svarede til de niveauer, der blev observeret hos patienter, der tog Lin .ess i behandlingsperioden.,
Kronisk Idiopatisk Obstipation (CIC)
effekten af LINZESS for forvaltning af symptomer af CIC blev etableret i to dobbelt-blinde, placebo-kontrolleret, randomiseret, multicenter klinisk forsøg hos voksne patienter (Forsøg 3 og 4). I alt 642 patienter i Forsøg 3 og 630 patienter i Forsøg 4 har modtaget behandling med LINZESS 145 mcg, 290 mcg, eller placebo én gang dagligt og blev evalueret for effekten. Alle patienter opfyldte modificerede Rom II kriterier for funktionel forstoppelse., Ændret Rome II kriterierne var mindre end 3 Spontane Afføring (SBMs) per uge og 1 af følgende symptomer i mindst 12 uger, der skal ikke være på hinanden følgende, inden for de forudgående 12 måneder:
- Belaste under større end 25% af afføring
- Klumpet eller hård afføring i mere end 25% af afføring
- Følelse af ufuldstændig evakuering under større end 25% bowel bevægelser
Patienter var også forpligtet til at have mindre end 3 CSBMs per uge, og mindre end eller lig med 6 SBMs per uge i en 2-ugers baseline periode., Patienter blev udelukket, hvis de opfyldte kriterier for IBS-C eller havde fækal påvirkning, der krævede akutbehandling.
forsøgsdesignene var identiske gennem de første 12 uger. Trial 3 omfattede også en yderligere 4-ugers randomiseret tilbagetrækning (r.) periode. Under forsøgene fik patienter lov til at fortsætte stabile doser af bulk-afføringsmidler eller afføringsmidler, men fik ikke lov til at tage afføringsmidler, vismut, prokinetiske midler eller andre lægemidler til behandling af kronisk forstoppelse.
effekten af Lin .ess blev vurderet ved hjælp af en responder analyse og ændring-fra-baseline endpoints., Resultaterne for endpoints var baseret på daglig information fra patienter i dagbøger.
EN CSBM responder i CIC forsøg blev defineret som en patient, der havde mindst 3 CSBMs og en stigning på mindst 1 CSBM fra baseline i en given uge i mindst 9 uger ud af de 12-ugers behandlingsperiode. Csbm responder raterne er vist i tabel 5. Under de individuelle dobbeltblinde placebokontrollerede forsøg gav Lin .ess 290 mcg ikke konsekvent yderligere klinisk meningsfuld behandlingsfordel i forhold til placebo end den, der blev observeret med Lin .ess 145 mcg dosis., Derfor er 145 mcg dosis den anbefalede dosis. Kun dataene for den godkendte 145 mcg dosis Lin .ess er vist i tabel 5.
I Forsøg 3 og 4, at andelen af patienter, der var CSBM respondenter var statistisk signifikant større med LINZESS 145 mcg dosis end med placebo.
Tabel 5: Effekten Responder Priser i de To Placebo-kontrollerede CIC Forsøg: Mindst 9 Ud af 12 Uger
CSBM frekvens nået det maksimale niveau i løbet af uge 1 og blev også påvist, over den resterende del af 12-ugers behandlingsperiode i Forsøg 3 Forsøg 4., For den gennemsnitlige ændring fra baseline i CSBM frekvens i uge 12, forskellen mellem placebo og LINZESS var cirka 1,5 CSBMs.
gennemsnit patienter, der har modtaget LINZESS på tværs af de 2 forsøg, havde signifikant større forbedringer sammenlignet med patienter, der fik placebo i fæces frekvens (CSBMs/uge og SBMs/uge) og fæces konsistens (som målt ved BSFS).,
I hvert forsøg, i tillæg til forbedringer i CSBM hyppigt i løbet af de første 12 uger af behandlingen periode, der blev observeret i hver af de følgende, når LINZESS blev sammenlignet med placebo: SBM frekvens , fæces konsistens , og mængden af belastende med afføring .
i den 4-ugers randomiserede tilbagetrækningsperiode i forsøg 3 blev patienter, der fik Lin .ess i den 12-ugers behandlingsperiode, randomiseret igen for at få placebo eller fortsætte behandlingen med den samme dosis Lin .ess taget i behandlingsperioden., Hos LINESSESS-behandlede patienter, der blev re-randomiseret til placebo, vendte csbm-og SBM-frekvensen tilbage mod baseline inden for 1 uge og resulterede ikke i forværring sammenlignet med baseline. Patienter, der fortsatte med Lin .ess, opretholdt deres respons på behandlingen i løbet af de yderligere 4 uger. Patienter på placebo, der blev tildelt Lin .ess, havde en stigning i csbm-og SBM-frekvens svarende til de niveauer, der blev observeret hos patienter, der tog Lin .ess i behandlingsperioden.,
en 72 mcg dosis Lin .ess blev etableret i et randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret, multicenter klinisk forsøg hos voksne patienter (forsøg 5). I alt 1223 patienter modtog behandling med Lin .ess 72 mcg eller placebo en gang dagligt og blev evalueret for effekt. Alle patienter opfyldte modificerede Rom III kriterier for funktionel forstoppelse. Forsøg 5 var identisk med forsøg 3 og 4 gennem de første 12 uger., Effekten af de 72 mcg dosis blev vurderet ved hjælp af en responder analyse, hvor en CSBM responder blev defineret som en patient, der havde mindst 3 CSBMs og en stigning på mindst 1 CSBM fra baseline i en given uge i mindst 9 uger ud af de 12-ugers behandlingsperiode, som var den samme som den, der er defineret i Forsøg 3 og 4. Svaret priser for CSBM responder endpoint var 13% for LINZESS 72 mcg og 5% for placebo. Forskellen mellem LINZESS 72 mcg og placebo var 9% (95% CI: 4.8%, 12.5%).
en separat analyse blev udført under anvendelse af en alternativ csbm responder definition., I denne analyse en CSBM responder blev defineret som en patient, der havde mindst 3 CSBMs og en stigning på mindst 1 CSBM fra baseline i en given uge i mindst 9 uger ud af 12week behandling periode og mindst 3 af de sidste 4 uger af behandlingen periode. Responsraterne for det alternative csbm responder endpoint var 12% for Lin .ess 72 mcg og 5% for placebo. Forskellen mellem LINZESS 72 mcg og placebo var 8% (95% CI: 3.9%, 11.5%).