Linfoma anaplásico de células T grandes/nulas

linfoma anaplásico de células T grandes/nulas

el linfoma anaplásico de células T grandes (ALCL) es una enfermedad poco frecuente pero potencialmente curable que a menudo se presenta con síntomas sistémicos como fiebre, sudores nocturnos y pérdida de peso. ALCL afecta comúnmente a pacientes menores de 40 años y se puede confundir con linfoma de Hodgkin o linfoma mediastínico difuso de células B grandes primario. El LCA se presenta tanto como una variante cutánea sistémica como primaria. Las dos variantes tienen historias naturales y paradigmas de tratamiento muy diferentes., Uno de los factores predictivos más importantes de un mejor resultado del tratamiento con LCA sistémica, pero no cutánea, es la presencia de la proteína ALK (quinasa del linfoma anaplásico).

¿está seguro de su paciente con linfoma anaplásico de células T/nulas? ¿Qué debe esperar encontrar?

hay dos variantes del linfoma anaplásico de células T grandes (ALCL), una variante sistémica y una variante cutánea primaria.

El LCA sistémico generalmente se presenta con linfadenopatía indolora. B síntomas como sudores nocturnos y pérdida de peso involuntaria están presentes en la mayoría de los pacientes., En promedio, el ALCL afecta a pacientes más jóvenes que otros linfomas no Hodgkin y representa aproximadamente 40% de los linfomas no Hodgkin en pacientes pediátricos. El compromiso extraganglionar se presenta en 40 a 60% de los pacientes, siendo los sitios comunes de compromiso la piel, los huesos, los tejidos blandos y los pulmones. Muchos pacientes tendrán dificultad para respirar como resultado de una adenopatía mediastínica voluminosa y / o derrames pleurales.,

es muy importante distinguir la afectación cutánea con LCA sistémica de la LCA cutánea primaria, ya que esta última tiene una historia natural mucho más indolente y se trata de manera muy diferente de la enfermedad sistémica. Sin embargo, se debe suponer que cualquier paciente que presente afectación cutánea tiene enfermedad sistémica hasta que se demuestre lo contrario.,

tenga cuidado con otras afecciones que pueden imitar el linfoma anaplásico de células T grandes/nulas:

distinguir el LCA de otros linfomas

el linfoma de Hodgkin y el LCA pueden ser morfológica e inmunofenotípicamente similares y ambos afectan de manera desproporcionada a los pacientes más jóvenes. Como resultado, se debe tener precaución al hacer el diagnóstico correcto. La variante mediastínica del linfoma difuso de células B grandes también afecta a un grupo demográfico de pacientes similar al ALCL y puede compartir características patológicas como la expresión de CD30., El LCA cutáneo primario debe distinguirse del LCA sistémico con afectación cutánea, ya que las dos entidades se tratan de manera muy diferente y tienen historias naturales diferentes.

ALCL también puede imitar enfermedades infecciosas o reumatológicas debido a la presencia de fiebre y erupción. Además, las poblaciones de células T clonales (así como las poblaciones de células B clonales) a veces están presentes en los ganglios linfáticos o la sangre periférica de pacientes con afecciones reumatológicas o infecciosas., De lo contrario, los pacientes sanos mayores de 60 años también pueden tener poblaciones benignas de células T clonales en la sangre periférica. La presencia de adenopatía generalizada, la falta de pruebas empíricas de infección, como hemocultivos positivos, y una evaluación serológica negativa para la enfermedad Reumatológica a menudo pueden excluir rápidamente afecciones que imitan el linfoma.

la biopsia de tejido es obligatoria para establecer el diagnóstico de ALCL.

El LCA, el linfoma de Hodgkin y el linfoma mediastínico primario de células B grandes comparten similitudes clínicas, morfológicas e inmunofenotípicas., Las tres enfermedades tienen una tendencia a afectar a pacientes más jóvenes y a presentar adenopatía mediastínica voluminosa y / o derrames pleurales. Las tres entidades pueden expresar CD30. Hay varias maneras de distinguir estas enfermedades.

el linfoma de Hodgkin expresa con frecuencia CD15, que está casi universalmente ausente en el LCA y en el linfoma mediastínico difuso de células B grandes (LBBD). El linfoma de Hodgkin a menudo expresa Pax-5 y BOB-1 que no se expresan en ALCL, aunque ambas entidades pueden expresar Oct-1., Cuarenta a 60% de los pacientes con ALCL tendrán una t(2;5), y hasta otro 20% tendrán translocaciones variantes como t(1;2), t(2;3) e inv (2). Ninguna de estas anomalías citogenéticas es común en el linfoma de Hodgkin o en el linfoma mediastínico primario de células B grandes (LMBPL). Como resultado de estas translocaciones, ALCL a menudo expresará la proteína ALK y con frecuencia, aunque no siempre, tendrá marcadores de células T como CD2, CD3, CD4, CD5 o CD 7 que no se expresan en linfoma de Hodgkin o DLBCL., ALCL no debe expresar el marcador de células B CD20 que se expresa en PMLBCL y ocasionalmente en linfoma de Hodgkin. El antígeno-1 de la membrana epitelial (EMA) se expresa comúnmente en ALCL pero no se expresa en PMLBCL o linfoma de Hodgkin.

hay una variante del linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) que es CD20 negativo y expresa EMA así como la proteína ALK. Sin embargo, morfológicamente, ALK + DLBCL generalmente tiene diferenciación plasmacítica y es CD138+ por inmunofenotipado. Ninguna de estas características se vería en ALCL.,

La distinción entre LCA sistémica y LCA cutánea primaria se basa en gran medida en motivos clínicos. El LCA cutáneo primario puede confirmarse cuando el examen físico, los estudios radiográficos y una biopsia de médula ósea no muestran evidencia de enfermedad diseminada. Además, el ALCL cutáneo primario generalmente no expresa la proteína ALK o EMA.

Cuáles son las personas con mayor riesgo de presentar linfoma anaplásico de células T grandes/nulas:

El LCA sistémico representa aproximadamente 2,5% de los linfomas no Hodgkin diagnosticados en América del Norte cada año, con aproximadamente 1500 casos diagnosticados anualmente., La mediana de edad de los pacientes con LCA sistémica primaria es a mediados de los 30 años, con una distribución de edad bimodal, con picos en la infancia / adolescencia y de nuevo en la edad adulta tardía. Los adultos con ALCL sistémico ALK negativo tienen una mediana de edad más alta (58 años) que los pacientes con ALCL ALK positivo (34 años).

parece haber un predominio masculino, particularmente en los casos ALK positivos, en los que la relación hombre/mujer es de aproximadamente 3:1. En una serie, el predominio masculino de casos positivos a ALK fue especialmente llamativo en pacientes menores de 30 años, con una relación hombre/mujer de 6,5:1.,

la infección por el VIH parece ser un factor de riesgo para linfomas de células T, incluyendo ALCL, con una incidencia de 15 veces en individuos infectados por el VIH. Los pacientes que se han sometido a trasplante de células madre hematopoyéticas o trasplante de órganos sólidos pueden tener un mayor riesgo de LCA, aunque la gran mayoría de los trastornos linfoproliferativos posteriores al trasplante son de origen de células B.,

algunos informes han sugerido que el virus de Epstein-Barr (VEB) es importante en la patogénesis de ALCL, aunque otros informes han refutado esto, y no hay una relación clara entre la mononucleosis clínica y el desarrollo posterior de ALCL.

La LCA cutánea primaria es poco frecuente, con solo unos pocos cientos de casos diagnosticados cada año y afecta a un grupo demográfico similar a la LCA sistémica ALK negativa, con una mediana de edad en el momento del diagnóstico de 55 años.

no hay un patrón de herencia familiar conocido con ninguna de las variantes de ALCL y no hay exposiciones ambientales claramente identificadas que desencadenen la enfermedad.,

recientemente, la administración de alimentos y medicamentos (FDA) determinó que existe un vínculo entre los implantes protésicos de mama y una variante única de ALCL. Los pacientes que desarrollan LCA en este entorno suelen presentar un seroma de inicio tardío que no se resuelve. El diagnóstico de ALCL generalmente se hace cuando se aspira o drena el líquido del seroma. A pesar de ser ALK negativo, la enfermedad es generalmente indolente y el tratamiento inicial consiste en retirar los implantes protésicos., La terapia sistémica debe reservarse para pacientes con evidencia de enfermedad fuera de la mama o enfermedad recurrente/persistente después de la extracción de las prótesis. Las muertes en este entorno son raras. No es necesario realizar exámenes especiales de detección de linfoma ni extirpar empíricamente los implantes mamarios en ausencia de síntomas.

¿qué estudios de laboratorio debe pedir para ayudar a hacer el diagnóstico y cómo debe interpretar los resultados?

prueba inicial

se prefiere una biopsia de ganglio linfático por escisión para hacer el diagnóstico., Una biopsia con aguja gruesa puede ser aceptable siempre y cuando haya suficiente tejido para estudios histológicos, citometría de flujo, citogenética y reordenamiento genético. Un aspirado con aguja fina es casi siempre inadecuado para establecer el diagnóstico. La biopsia de lesiones cutáneas y / o una biopsia de médula ósea también pueden ayudar a establecer el diagnóstico.

Las pruebas de laboratorio útiles incluyen un hemograma completo para evaluar las secuelas de compromiso de la médula ósea, como anemia y trombocitopenia.

ocasionalmente las células circulantes del linfoma serán visibles en el frotis de sangre periférica.,

una LDH elevada es indicativa de linfoma e influye en el pronóstico. Una LDH normal no descarta el linfoma, ni una LDH elevada establece de manera concluyente el diagnóstico.

la prueba del VIH es importante, ya que el VIH es un factor de riesgo para el linfoma y la infección aguda por el VIH puede presentarse con muchos de los mismos síntomas que el ALCL, como fiebre, pérdida de peso y linfadenopatía.,

un perfil metabólico completo es importante para evaluar la insuficiencia renal y hepática como resultado de la obstrucción mecánica de los uréteres y los conductos biliares, respectivamente, o del compromiso directo de los órganos con el linfoma. El deterioro de la función orgánica también puede afectar la selección y la dosificación de la quimioterapia. La hiperfosfatemia, la hiperuricemia, la hiperpotasemia y/o la insuficiencia renal pueden indicar síndrome de lisis tumoral espontáneo a partir de un LCA agresivo.,

pruebas adicionales si se confirma un diagnóstico de ALCL

Las Mujeres en edad reproductiva deben someterse a una prueba de embarazo en suero u orina si se contempla la quimioterapia, ya que la mayoría de los quimioterapéuticos son teratogénicos, particularmente si se administran en el primer trimestre. Los hombres deben ser asesorados sobre los bancos de esperma y advirtió que muchos hombres serán transitoriamente infértiles como resultado de la enfermedad en sí, especialmente si tienen síntomas «B» como sudores nocturnos y pérdida de peso involuntaria.,

si se planea quimioterapia basada en antraciclinas, los pacientes deben someterse a una evaluación de la función ventricular izquierda mediante ecocardiograma o gammagrafía de adquisición múltiple (MUGA).

una punción lumbar para recuento celular, diferencial, citología, citometría de flujo, proteína y glucosa solo es necesaria si hay evidencia clínica o radiográfica de compromiso del sistema nervioso central (SNC). La punción Lumbar no está justificada de otro modo, dado que el LCA no afecta comúnmente al sistema nervioso central.,

pruebas patológicas específicas útiles en ALCL

Existen varias pruebas importantes utilizadas por el patólogo para establecer el diagnóstico de ALCL.

morfológicamente, tanto el LCA cutáneo como el sistémico consisten en células blásticas grandes con núcleos que con frecuencia tienen forma de herradura o riñón con nucléolos prominentes y citoplasma abundante. ALCL puede contener un gran número de células similares a Reed-Sternberg y, por lo tanto, puede confundirse con linfoma de Hodgkin.

el ALCL suele ser positivo para CD30, CD45 y EMA, pero a diferencia del linfoma de Hodgkin, el ALCL casi siempre es negativo para CD15., El linfoma de Hodgkin a menudo expresa Pax5 y BOB1 que no se expresan en ALCL, aunque ambas entidades pueden expresar Oct1. Alrededor del 60% de ALCL expresará uno o más antígenos asociados a células T como CD3, CD4, CD5 o CD7, pero el resto de los casos pueden tener el fenotipo «nulo» y expresar antígenos de células T sin. Los antígenos de células B como CD20 no se expresan, lo que puede ser útil en la diferenciación de ALCL del linfoma mediastínico primario difuso de células B Grandes, otro mimetismo morfológico de ALCL que puede ser CD30 positivo.,

alrededor del 40 al 60% de los ALCL tienen una t(2;5), y hasta otro 20% tienen translocaciones variantes como t(1;2), t(2;3) e inv (2). Todo esto puede conducir a la expresión de la proteína ALK que tiene implicaciones pronósticas y terapéuticas emergentes en ALCL. La LCA cutánea primaria suele ser ALK negativa y no expresa EMA, pero por lo demás es morfológicamente similar a la LCA sistémica. Los estudios de reordenamiento del gen del receptor de células T demuestran un reordenamiento clonal en más del 80% de los casos., Sin embargo, un reordenamiento del gen del receptor de células T clonales no es necesariamente un diagnóstico de linfoma de células T, ni la ausencia de un reordenamiento clonal identificable excluye definitivamente el diagnóstico de linfoma de células T.

Los proveedores deben considerar todo el espectro clínico y patológico de la presentación del paciente al establecer o excluir un diagnóstico de ALCL.

¿qué estudios de imagen (si los hay) serán útiles para hacer o excluir el diagnóstico de linfoma anaplásico de células T grandes/nulas?,

las tomografías computarizadas (TC) del tórax, el abdomen y la pelvis son útiles, tanto para establecer el diagnóstico como para estadificar la extensión del linfoma. La adenopatía diseminada o voluminosa es más indicativa de linfoma que el carcinoma, las afecciones infecciosas o inflamatorias.

la tomografía por emisión de Positrones (TEP) generalmente no es útil para hacer el diagnóstico, ya que las afecciones inflamatorias y otros cánceres que se presentan de manera similar a ALCL a menudo serán fluorodeoxiglucosa (FDG) positiva., La PET puede ser útil como referencia para evaluar la carga de la enfermedad durante y varias semanas después de completar la quimioterapia para evaluar la respuesta, aunque esto aún no se ha validado.

las tomografías computarizadas del cuello son opcionales, pero la mayoría de las enfermedades en el cuello se pueden seguir adecuadamente por palpación. La TC o RMN de la cabeza / cerebro solo es necesaria si hay signos o síntomas de compromiso del SNC, ya que el ALCL en adultos rara vez afecta el SNC.

si decide que el paciente tiene linfoma anaplásico de células T grandes / nulas, ¿qué terapias debe iniciar inmediatamente?,

Una vez establecido definitivamente el diagnóstico de ALCL, los pacientes deben iniciar la quimioterapia, a menos que tengan comorbilidades que impidan la administración de quimioterapia.

si los pacientes son muy sintomáticos, se pueden iniciar corticosteroides como prednisona o dexametasona en el intervalo entre la biopsia diagnóstica y la recepción de los resultados., Antes de iniciar el tratamiento con corticosteroides en este entorno, el médico debe estar seguro de que se obtuvo suficiente tejido para que el patólogo realice todas las pruebas necesarias para establecer el diagnóstico, ya que los corticosteroides podrían ocultar los resultados de una biopsia futura si la biopsia inicial no arrojó suficiente material para establecer un diagnóstico.

si el paciente presenta signos de síndrome de lisis tumoral activo, debe hidratarse e iniciarse con alopurinol. En raras circunstancias, rasburicasa puede ser necesaria si el ácido úrico es muy alto., Una pauta general sería considerar la rasburicasa si el ácido úrico inicial es superior a 10 o si hay evidencia de nefropatía inducida por ácido úrico, como una elevación de creatinina inexplicable en presencia de hiperuricemia.

¿terapias más definitivas?

terapia inicial

los linfomas de células T son enfermedades raras y la mayoría de los paradigmas de tratamiento se extrapolan de los linfomas de células B agresivos más comunes. Se debe animar a los pacientes a participar en ensayos clínicos bien diseñados si están disponibles.,

Fuera de un ensayo clínico, la mayoría de los pacientes se tratan con quimioterapia basada en antraciclinas. CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona) administrado cada 3 semanas durante seis ciclos es el régimen más comúnmente utilizado. CHOP se puede administrar cada 2 semanas, pero no hay evidencia definitiva de que este programa mejore el resultado del tratamiento en ALCL., Studies of more aggressive regimens such as HyperCVAD (course A: cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, dexamethasone; course B: methotrexate, cytarabine), MegaCHOEP (dose-escalated CHOP plus etoposide), and VIP-reinforced-ABVD (etoposide, ifosfamide, cisplatin alternating with doxorubicin, bleomycin, vinblastine, dacarbazine) have not demonstrated superior outcomes to CHOP.,

en un análisis retrospectivo de un ensayo alemán de linfomas de crecimiento rápido, incluido el ALCL, se indicó que la adición de etopósido al CHOP (CHOEP) puede mejorar el desenlace en pacientes menores de 60 años con una LDH normal. Es razonable utilizar CHOEP en esta población de pacientes, aunque los resultados no han sido confirmados en un ensayo aleatorizado prospectivo y son contradichos por un segundo ensayo alemán que no muestra ningún beneficio para MegaCHOEP.,

Los pacientes con enfermedad localizada en estadio I O II deben ser considerados para recibir radioterapia de campo comprometido después de seis ciclos de quimioterapia basada en antraciclinas (CHOP o CHOEP). La quimioterapia abreviada (tres ciclos) seguida de radioterapia no se ha validado en el estadio inicial de la enfermedad, como se ha evaluado en el linfoma difuso de células B grandes. Por lo tanto, se prefieren seis ciclos de quimioterapia antes de la radioterapia.,

Los pacientes con LCA cutánea primaria a menudo pueden ser tratados con radioterapia local, o en presencia de enfermedad cutánea multifocal, agentes únicos como el metotrexato oral. La quimioterapia multiagente agresiva rara vez es necesaria y se debe tener cuidado de no tratar en exceso a estos pacientes.

terapia posterior a la remisión

si un paciente logra una remisión inicial, la decisión sobre el tratamiento posterior depende del Estado de ALK y del índice pronóstico Internacional (IPI). Los pacientes con ALCL ALK positivo que entran en una remisión completa generalmente se observan., Los pacientes con ALK negativo ALCL que entran en una remisión completa (RC) con el tratamiento inicial se deben estratificar por IPI. A aquellos con un IPI de 0 o 1 generalmente no se les ofrece trasplante en primera remisión, mientras que los pacientes con un IPI de 2 o más deben considerarse para trasplante autólogo en primera remisión. Los pacientes que logren una remisión parcial (RP) con el tratamiento inicial se deben considerar para el tratamiento de rescate.,

enfermedad en recaída/refractaria

independientemente del Estado de ALK, los pacientes que no logran una RC inicial o que recaen después de una RC inicial, requieren terapia de rescate si su condición médica lo permite. Al igual que con el tratamiento inicial, se debe ofrecer a los pacientes la participación en ensayos clínicos bien diseñados, ya que la terapia óptima en este entorno sigue sin definirse.,

el único medicamento específicamente aprobado por la FDA para tratar el linfoma periférico de células T (PTCL) recidivante/refractario es el antifolato pralatrexato, que tiene una tasa de respuesta del 27%, con una duración media de respuesta de poco más de 9 meses. Sin embargo, en pacientes con un estado funcional adecuado y reserva hematológica, se debe considerar el tratamiento combinado antes del tratamiento con un solo agente.,

la gemcitabina es un medicamento particularmente activo en los linfomas de células T en general, y a menudo se combina con medicamentos de platino (cada vez más oxaliplatino aunque históricamente cisplatino) con o sin corticosteroides. También se utilizan otros regímenes tradicionales de rescate del linfoma, como ICE (ifosfamida, carboplatino, etopósido) y DHAP (dexametasona, citarabina, cisplatino).

Se debe ofrecer trasplante alogénico a los pacientes que hayan fracasado a un trasplante autólogo previo y a los que posteriormente se les remita si son candidatos adecuados y hay un donante disponible., A los pacientes que no se sometieron a un trasplante autólogo en la primera remisión y que posteriormente ingresaron en una remisión completa se les debe ofrecer un trasplante autólogo, aunque los datos son contradictorios en cuanto a si el trasplante autólogo es beneficioso o no en este contexto.

el trasplante alogénico puede ser preferible para pacientes que no logran una RC con terapia de rescate, incluso si no se han sometido a un trasplante autólogo previo., El trasplante de cualquier tipo es menos efectivo en el entorno de enfermedad refractaria y generalmente no se debe ofrecer si un paciente no responde a la quimioterapia de rescate.

varios fármacos están actualmente en estudio o se han estudiado en LPTC en recaída o refractario. Estos incluyen los inhibidores de histona deacetilasa romidepsina y belinostat, la proteína de fusión denileukin diftitox, el anticuerpo anti-CD52 alemtuzumab y el anticuerpo anti-CD4 zanolimumab. Ninguno, sin embargo, todavía están aprobados por la FDA para esta indicación., Un tratamiento prometedor para el LCA recidivante o refractario es el conjugado humanizado brentuximab vedotina, inhibidor de la tubulina y anticuerpo anti-CD30. Brentuximab vedotina tiene una tasa de respuesta muy alta en LCA recidivante / refractaria y está siendo considerada para su aprobación por la FDA. Inhibidores específicos de la proteína ALK también están en desarrollo y uno, crizotinib, ha demostrado ser prometedor en un número muy pequeño de pacientes con ALCL ALK positivo.

¿qué otras terapias son útiles para reducir las complicaciones?,

Pegfilgrastim o filgrastim son útiles en la mayoría de los pacientes que reciben quimioterapia combinada para disminuir la probabilidad de neutropenia febril.

Los pacientes con una carga de enfermedad alta o ácido úrico elevado se deben iniciar con alopurinol durante los primeros 10 a 14 días del primer ciclo de quimioterapia, y se debe vigilar el síndrome de lisis tumoral.

en raras ocasiones, la rasburicasa puede ser necesaria si el paciente tiene síndrome de lisis tumoral grave espontáneo o inducido por el tratamiento.

Los pacientes que reciben pralatrexato requieren suplementos de ácido fólico y vitamina B12.,

Los pacientes que reciben trimetoprim / sulfametoxazol o probenecid concomitantemente con pralatrexato pueden presentar un mayor riesgo de toxicidad inducida por pralatrexato, por lo que deben ser monitorizados en consecuencia.

¿qué debe decirle al paciente y a la familia sobre el pronóstico?

ALCL es potencialmente una enfermedad curable. El pronóstico depende del Estado de ALK y de la puntuación IPI. La supervivencia general (SG) para todos los pacientes con ALCL ALK positivo es de 70 a 90% a los 5 años, con una supervivencia sin fracaso (FFS) de aproximadamente 60%.,

la SG y la FFS a 5 años con ALCL ALK positivo y una puntuación IPI de 0 o 1 son 90% y 80% respectivamente, pero solo 33% y 25% respectivamente con una puntuación IPI de 4 o 5. La SG y la SSF a cinco años son de 49% y 36% para todos los pacientes con LCA ALK negativa. Los pacientes con una puntuación IPI de 0 o 1 tienen una SG a 5 años y una FFS de 74 y 62% respectivamente, mientras que ambos valores son solo de 13% con una puntuación IPI de 4 o 5.,/p>