pharmacologie clinique
mécanisme d’Action
Le Linaclotide est structurellement lié à la guanyline humaine et à l’uroguanyline et fonctionne comme un agoniste de la guanylate cyclase-C (GC-C). Le linaclotide et son métabolite actif se lient au GC-C et agissent localement sur la surface Luminale de l’épithélium intestinal. L’Activation du GC-C entraîne une augmentation des concentrations intracellulaires et extracellulaires de guanosine monophosphate cyclique (cGMP)., L’élévation du cGMP intracellulaire stimule la sécrétion de chlorure et de bicarbonate dans la lumière intestinale, principalement par l’activation du canal ionique du régulateur de conductance transmembranaire de la fibrose kystique (CFTR), ce qui entraîne une augmentation du liquide intestinal et un transit accéléré. Dans les modèles animaux, il a été démontré que le linaclotide accélère le transit gastro-intestinal et réduit les douleurs intestinales.
Dans un modèle animal de douleur viscérale, le linaclotide a réduit la contraction des muscles abdominaux et diminué l’activité des nerfs sensibles à la douleur en augmentant le cGMP extracellulaire.,
pharmacodynamique
effet alimentaire
La prise de LINZESS immédiatement après le petit déjeuner riche en graisses a entraîné des selles plus lâches et une fréquence de selles plus élevée par rapport à la prise à jeun . Dans les essais cliniques, LINZESS a été administré à jeun, au moins 30 minutes avant le petit déjeuner.
pharmacocinétique
Absorption
LINZESS est peu absorbé avec une disponibilité systémique négligeable après administration orale., Les Concentrations de linaclotide et de son métabolite actif dans le plasma sont inférieures à la limite de quantification après administration de doses orales de 145 mcg ou 290 mcg. Par conséquent, les paramètres pharmacocinétiques standard tels que l’aire sous la courbe (ASC), la concentration maximale (Cmax) et la demi-vie (t½) ne peuvent pas être calculés.
effet alimentaire
ni le linaclotide ni son métabolite actif n’ont été détectés dans le plasma après l’administration de LINZESS 290 mcg une fois par jour pendant 7 jours à la fois à l’état non nourri et à l’état nourri chez des sujets sains.,
Distribution
étant donné que les concentrations plasmatiques de linaclotide après les doses orales recommandées ne sont pas mesurables, on ne s’attend pas à ce que le linaclotide soit distribué dans les tissus dans une mesure cliniquement pertinente.
élimination
métabolisme
Le Linaclotide est métabolisé dans le tractus gastro-intestinal en son principal métabolite actif par perte de la partie tyrosine terminale. Le linaclotide et le métabolite sont protéolytiquement dégradés dans la lumière intestinale en peptides plus petits et en acides aminés naturels.,
excrétion
récupération peptidique Active dans les échantillons de selles de sujets sains nourris et à jeun après l’administration de LINZESS 290 mcg une fois par jour pendant sept jours en moyenne environ 5% (à jeun) et environ 3% (nourris) et tout cela en tant que métabolite actif.,
Populations spécifiques
insuffisance rénale et hépatique
l’insuffisance rénale ou hépatique ne devrait pas affecter la clairance du linaclotide ou du métabolite actif car le métabolisme du linaclotide se produit dans le tractus gastro-intestinal et les concentrations plasmatiques ne sont pas mesurables dans le plasma après administration de la posologie recommandée.
études D’Interaction médicamenteuse
aucune étude d’interaction médicamenteuse N’a été menée avec LINZESS. Les expositions systémiques du médicament et du métabolite actif sont négligeables après administration orale.,
Le Linaclotide n’interagit pas avec le système enzymatique du cytochrome P450 d’après les résultats des études in vitro. En outre, le linaclotide n’interagit pas avec les transporteurs courants d’efflux et d’absorption (y compris la glycoprotéine P-gp (P-gp)). Sur la base de ces données in vitro, aucune interaction médicamenteuse par modulation des enzymes CYP ou des transporteurs communs n’est prévue.,
études cliniques
Syndrome du côlon Irritable avec Constipation (SCI-C)
L’efficacité de LINZESS pour la prise en charge des symptômes du SCI-c a été établie dans deux essais multicentriques randomisés en double aveugle, contrôlés contre placebo, chez des patients adultes (essais 1 et 2). Au total, 800 patients de l’essai 1 et 804 patients de l’essai 2 ont reçu un traitement par LINZESS 290 mcg ou placebo une fois par jour et leur efficacité a été évaluée., Tous les patients répondaient aux critères de Rome II pour le SCI et devaient, pendant la période de référence de 2 semaines, satisfaire aux critères suivants:
- un score moyen de douleur abdominale d’au moins 3 sur une échelle numérique de 0 à 10 points
- moins de 3 mouvements intestinaux spontanés complets (Csbm) par semaine , et
- inférieur ou égal à 5 SBM par semaine.,
Les plans d’essai étaient identiques au cours des 12 premières semaines, et ne différaient par la suite que par le fait que L’essai 1 comprenait une période de sevrage randomisé (RW) de 4 semaines, et que l’essai 2 se poursuivait pendant 14 semaines supplémentaires (total de 26 semaines) de traitement en double aveugle. Au cours des essais, les patients ont été autorisés à continuer à prendre des doses stables de laxatifs en vrac ou d’adoucisseurs de selles, mais ils n’ont pas été autorisés à prendre de laxatifs, de bismuth, d’agents procinétiques ou d’autres médicaments pour traiter L’IBS-C ou la constipation chronique.
L’efficacité de LINZESS a été évaluée à l’aide d’analyses globales des répondeurs et de paramètres de change-frombaseline., Les résultats pour les paramètres étaient basés sur les informations fournies quotidiennement par les patients dans les journaux intimes.
Le 4 primaire d’efficacité de répondeur résultats de l’étude sont basés sur un patient hebdomadaire répondeur, soit au moins 9 des 12 premières semaines de traitement ou au moins 6 des 12 premières semaines de traitement. Pour 9 Semaines sur 12, Le critère d’évaluation du premier répondant combiné, un patient devait présenter une réduction d’au moins 30% par rapport à la valeur initiale de la douleur abdominale moyenne, d’au moins 3 MSBM et une augmentation d’au moins 1 MSBM par rapport à la valeur initiale, le tout au cours de la même semaine, pendant au moins 9 des 12 premières semaines de traitement., Chacun des 2 composants du critère d’évaluation combiné des répondeurs de 9 Semaines sur 12, la douleur abdominale et le Sgbcs, était également un critère d’évaluation principal.
pour 6 semaines sur 12, Le critère d’évaluation du premier répondant combiné, un patient devait présenter une réduction d’au moins 30% par rapport à la valeur initiale de la douleur abdominale moyenne et une augmentation d’au moins 1 MBCS par rapport à la valeur initiale, le tout au cours de la même semaine, pendant au moins 6 semaines sur les 12 premières semaines de traitement. Pour être considérés comme un répondeur pour cette analyse, les patients n’ont pas eu à avoir au moins 3 CSBMs par semaine.,
Les résultats d’efficacité pour 9 Semaines sur 12 et 6 semaines sur 12 sont présentés dans les tableaux 3 et 4, respectivement. Dans les deux essais, la proportion de patients ayant répondu à LINZESS 290 mcg était statistiquement significativement plus élevée qu’avec le placebo.,
Tableau 3: Taux d’efficacité des répondeurs dans les deux essais contrôlés versus Placebo sur le SCI-C: au moins 9 Semaines sur 12
Tableau 4: Taux d’efficacité des répondeurs dans les deux essais contrôlés versus Placebo sur le SCI-C: au moins 6 semaines sur 12
dans chaque essai, une amélioration par rapport aux valeurs initiales de la douleur abdominale et de la fréquence du CSBM a été observée au cours des 12 premières semaines de traitement. Pour le changement par rapport à la valeur initiale dans l’échelle de douleur abdominale à 11 points, LINZESS 290 mcg a commencé à se séparer du placebo au cours de la première semaine. Les effets maximaux ont été observés aux semaines 6 à 9 et ont été maintenus jusqu’à la fin de l’étude., La différence moyenne de traitement par rapport au placebo à la semaine 12 était une diminution du score de douleur d’environ 1,0 point dans les deux essais (en utilisant une échelle de 11 points). L’effet maximal sur la fréquence du CSBM s’est produit au cours de la première semaine, et pour le changement de la fréquence du csbm à la semaine 12, la différence entre le placebo et LINZESS était d’environ 1,5 CSBMs par semaine dans les deux essais.,
dans chaque essai, en plus d’une amélioration de la douleur abdominale et de la fréquence de la CSBM au cours des 12 premières semaines de la période de traitement, des améliorations ont été observées dans les cas suivants lorsque LINZESS a été comparé au placebo: fréquence de la SBM , consistance des selles et quantité de tension avec les selles .
Au cours de la période d’arrêt randomisée de 4 semaines dans L’essai 1, les patients ayant reçu LINZESS au cours de la période de traitement de 12 semaines ont été re-randomisés pour recevoir un placebo ou poursuivre le traitement sous LINZESS 290 mcg., Chez les patients traités par LINZESS re-randomisés vers le placebo, la fréquence du CSBM et la sévérité de la douleur abdominale sont revenues vers la valeur initiale en 1 semaine et n ‘ont pas entraîné d’ aggravation par rapport à la valeur initiale. Les Patients qui ont poursuivi le traitement par LINZESS ont maintenu leur réponse au traitement au cours des 4 semaines supplémentaires. Les Patients sous placebo qui ont été affectés à LINZESS ont eu une augmentation de la fréquence de CSBM et une diminution des niveaux de douleur abdominale qui étaient similaires aux niveaux observés chez les patients prenant LINZESS pendant la période de traitement.,
Constipation idiopathique chronique (CIC)
L’efficacité de LINZESS pour la prise en charge des symptômes de CIC a été établie dans deux essais cliniques multicentriques randomisés en double aveugle, contrôlés contre placebo, chez des patients adultes (Essais 3 et 4). Au total, 642 patients de l’essai 3 et 630 patients de l’essai 4 ont reçu un traitement par LINZESS 145 mcg, 290 mcg ou placebo une fois par jour et leur efficacité a été évaluée. Tous les patients répondaient aux critères modifiés de Rome II pour la constipation fonctionnelle., Les critères de Rome II modifiés étaient moins de 3 selles spontanées (SBM) par semaine et 1 des symptômes suivants pendant au moins 12 semaines, qui ne doivent pas nécessairement être consécutifs, au cours des 12 mois précédents:
- tension pendant plus de 25% des selles
- selles grumeleuses ou dures pendant plus de 25% des selles
- Sensation d’évacuation incomplète pendant plus de 25% des selles
CSBM par semaine et inférieure ou égale à 6 SBM par semaine au cours d’une période de référence de 2 semaines., Les Patients ont été exclus s’ils répondaient aux critères du SCI-C ou s’ils présentaient une impaction fécale nécessitant un traitement aux urgences.
Les plans d’essai étaient identiques au cours des 12 premières semaines. L’essai 3 comprenait également une période supplémentaire de retrait randomisé (RW) de 4 semaines. Au cours des essais, les patients ont été autorisés à continuer à prendre des doses stables de laxatifs en vrac ou d’adoucisseurs de selles, mais ils n’ont pas été autorisés à prendre de laxatifs, de bismuth, d’agents procinétiques ou d’autres médicaments pour traiter la constipation chronique.
l ‘efficacité de LINZESS a été évaluée à l ‘aide d’ une analyse des répondeurs et d ‘ un changement par rapport aux valeurs initiales., Les résultats pour les paramètres étaient basés sur les informations fournies quotidiennement par les patients dans les journaux intimes.
un répondant CSBM dans les essais CIC a été défini comme un patient qui avait au moins 3 Csbm et une augmentation d’au moins 1 CSBM par rapport à la valeur initiale au cours d’une semaine donnée pendant au moins 9 Semaines sur la période de traitement de 12 Semaines. Les taux de réponse de CSBM sont indiqués dans le tableau 5. Au cours des essais individuels contrôlés par placebo en double aveugle, LINZESS 290 mcg n’a pas toujours offert un avantage thérapeutique cliniquement significatif supplémentaire par rapport au placebo par rapport à celui observé avec la dose de LINZESS 145 mcg., Par conséquent, la dose de 145 mcg est la dose recommandée. Seules les données relatives à la dose approuvée de 145 mcg de LINZESS sont présentées dans le tableau 5.
dans les essais 3 et 4, la proportion de patients qui répondaient à la CSBM était statistiquement significativement plus élevée avec la dose de LINZESS 145 mcg qu’avec le placebo.
Tableau 5: Taux D’efficacité des répondeurs dans les deux essais Cic contrôlés versus Placebo: au moins 9 Semaines sur 12
la fréquence de CSBM a atteint le niveau maximal au cours de la semaine 1 et a également été démontrée pendant le reste de la période de traitement de 12 semaines dans les essais 3 et 4., En ce qui concerne la variation moyenne par rapport à la valeur initiale de la fréquence du CSBM à la semaine 12, la différence entre le placebo et LINZESS était d’environ 1,5 CSBMs.
en moyenne, les patients qui ont reçu LINZESS au cours des 2 essais ont présenté des améliorations significativement plus importantes que les patients recevant un placebo en ce qui concerne la fréquence des selles (CSBMs/semaine et SBMs/semaine) et la consistance des selles (mesurée par le BSFS).,
dans chaque essai, en plus d’une amélioration de la fréquence de la CSBM au cours des 12 premières semaines de la période de traitement, des améliorations ont été observées dans chacun des éléments suivants lorsque LINZESS a été comparé au placebo: fréquence de la SBM , consistance des selles et quantité d’effort avec les selles .
au cours de la période d’arrêt randomisée de 4 semaines dans L’essai 3, les patients qui ont reçu LINZESS pendant la période de traitement de 12 semaines ont été randomisés à nouveau pour recevoir un placebo ou poursuivre le traitement avec la même dose de LINZESS prise pendant la période de traitement., Chez les patients traités par LINZESS re-randomisés vers le placebo, la fréquence du CSBM et du SBM est revenue vers la valeur initiale en 1 semaine et n’a pas entraîné d’aggravation par rapport à la valeur initiale. Les Patients qui ont poursuivi le traitement par LINZESS ont maintenu leur réponse au traitement au cours des 4 semaines supplémentaires. Les Patients sous placebo qui ont été affectés à LINZESS ont eu une augmentation de la fréquence CSBM et SBM similaire aux niveaux observés chez les patients prenant LINZESS pendant la période de traitement.,
une dose de 72 mcg de LINZESS a été établie dans un essai clinique multicentrique randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo, chez des patients adultes (essai 5). Au total, 1223 patients ont reçu un traitement par LINZESS 72 mcg ou placebo une fois par jour et leur efficacité a été évaluée. Tous les patients répondaient aux critères Rome III modifiés pour la constipation fonctionnelle. L’essai 5 était identique aux essais 3 et 4 au cours des 12 premières semaines., L’efficacité de la dose de 72 mcg a été évaluée à l’aide d’une analyse de répondeur où un répondeur CSBM a été défini comme un patient qui avait au moins 3 Csbm et une augmentation d’au moins 1 CSBM par rapport à la valeur initiale au cours d’une semaine donnée pendant au moins 9 Semaines sur la période de traitement de 12 semaines, ce qui était le même que celui défini dans les essais 3 et 4. Les taux de réponse pour le critère d’évaluation du répondeur CSBM étaient de 13% pour LINZESS 72 mcg et de 5% pour le placebo. La différence entre LINZESS 72 mcg et le placebo était de 9% (IC à 95%: 4,8%, 12,5%).
Une analyse distincte a été effectuée à l’aide d’une autre définition de répondeur CSBM., Dans cette analyse, un répondeur CSBM a été défini comme un patient qui avait au moins 3 Csbm et une augmentation d’au moins 1 CSBM par rapport à la valeur initiale au cours d’une semaine donnée pendant au moins 9 Semaines sur la période de traitement de 12 semaines et au moins 3 des 4 dernières semaines de la période de traitement. Les taux de réponse pour l’autre critère d’évaluation du répondeur CSBM étaient de 12% pour LINZESS 72 mcg et de 5% pour le placebo. La différence entre LINZESS 72 mcg et le placebo était de 8% (IC à 95%: 3,9%, 11,5%).