Lymphome anaplasique à grandes cellules T / nulles

lymphome anaplasique à grandes cellules T/nulles

le lymphome anaplasique à grandes cellules T (ALCL) est une maladie rare mais potentiellement curable qui présente souvent des symptômes systémiques tels que fièvre, sueurs nocturnes et perte de poids. L’ALCL affecte généralement les patients de moins de 40 ans et peut être confondu avec le lymphome de Hodgkin ou le lymphome diffus médiastinal primaire à grandes cellules B. ALCL se présente à la fois comme une variante cutanée systémique et primaire. Les deux variantes ont des histoires naturelles et des paradigmes de traitement très différents., L’un des prédicteurs les plus importants d’un meilleur résultat de traitement avec ALCL systémique, mais pas AlCl cutané, est la présence de la protéine ALK (anaplastic lymphoma kinase).

êtes-vous sûr que votre patient a un lymphome anaplasique à grandes cellules T / nulles? Que devriez-vous vous attendre à trouver?

Il existe deux variantes du lymphome anaplasique à grandes cellules T (ALCL), une variante systémique et une variante cutanée primaire.

L’ALCL systémique présente généralement une lymphadénopathie indolore. B des symptômes tels que des sueurs nocturnes et une perte de poids involontaire sont présents chez la majorité des patients., L’ALCL affecte en moyenne des patients plus jeunes que les autres lymphomes non hodgkiniens et représente environ 40% des lymphomes non hodgkiniens chez les patients pédiatriques. L’atteinte extranodale survient chez 40 à 60% des patients dont la peau, les os, les tissus mous et les poumons sont des sites communs d’atteinte. De nombreux patients souffriront d’essoufflement à la suite d’une adénopathie médiastinale volumineuse et/ou d’épanchements pleuraux.,

Il est très important de distinguer l’atteinte cutanée avec L’ALCL systémique de L’ALCL cutanée primaire, car cette dernière a une histoire naturelle beaucoup plus indolente et est traitée très différemment de la maladie systémique. Tout patient présentant une atteinte cutanée, cependant, doit être présumé avoir une maladie systémique jusqu’à preuve du contraire.,

méfiez-vous des autres conditions qui peuvent imiter le lymphome anaplasique à grandes cellules T/nulles:

distinguer L’ALCL des autres lymphomes

Le lymphome hodgkinien et L’ALCL peuvent être morphologiquement et immunophénotypiquement similaires et affecter de manière disproportionnée les patients plus jeunes. En conséquence, la prudence doit être exercée en faisant le diagnostic correct. La variante médiastinale du lymphome diffus à grandes cellules B affecte également une population de patients similaire à ALCL et peut partager des caractéristiques pathologiques telles que l’expression de CD30., L’ALCL cutanée primaire doit être distinguée de L’ALCL systémique avec atteinte cutanée puisque les deux entités sont traitées très différemment et ont des antécédents naturels différents.

ALCL peut également imiter les maladies infectieuses ou rhumatologiques en raison de la présence de fièvres et d’éruptions cutanées. En outre, les populations de cellules T clonales (ainsi que les populations de cellules B clonales) sont parfois présentes dans les ganglions lymphatiques ou le sang périphérique des patients atteints de maladies rhumatologiques ou infectieuses., Sinon, les patients en bonne santé âgés de plus de 60 ans peuvent également parfois avoir des populations bénignes de lymphocytes T clonaux dans le sang périphérique. La présence d’une adénopathie généralisée, l’absence de preuves empiriques d’infection telles que des hémocultures positives et une évaluation sérologique négative de la maladie rhumatologique peuvent souvent exclure rapidement les conditions imitant le lymphome.

la biopsie tissulaire est obligatoire pour établir le diagnostic D’ALCL.

ALCL, le lymphome de Hodgkin et le lymphome médiastinal primaire à grandes cellules B (LCLPMB) partagent tous des similitudes cliniques, morphologiques et immunophénotypiques., Les trois maladies ont tendance à affecter les patients plus jeunes et à présenter une adénopathie médiastinale volumineuse et/ou des épanchements pleuraux. Les trois entités peuvent exprimer CD30. Il existe plusieurs façons de distinguer ces maladies.

le lymphome hodgkinien exprime fréquemment CD15 qui est presque universellement absent dans L’ALCL et le lymphome diffus médiastinal à grandes cellules B (DLBCL). Le lymphome de Hodgkin exprime souvent Pax-5 et BOB-1 qui ne sont pas exprimés en ALCL, bien que les deux entités puissent exprimer Oct-1., Quarante à 60% des patients atteints de lymphome anaplasique à grandes cellules auront un t(2;5), et un autre 20% ont variante translocations t(1;2), t(2;3) et inv(2). Aucune de ces anomalies cytogénétiques n’est fréquente dans le lymphome de Hodgkin ou le lymphome médiastinal primaire à grandes cellules B (LCLPM). À la suite de ces translocations, ALCL exprimera souvent la protéine ALK et aura fréquemment, mais pas toujours, des marqueurs de cellules T tels que CD2, CD3, CD4, CD5 ou CD 7 qui ne sont pas exprimés sur le lymphome de Hodgkin ou DLBCL., ALCL ne doit pas exprimer le marqueur de cellules B CD20 qui est exprimé dans PMLBCL et occasionnellement dans le lymphome de Hodgkin. L’antigène-1 de la membrane épithéliale (EMA) est couramment exprimé sur L’ALCL mais pas dans le PMLBCL ou le lymphome de Hodgkin.

Il existe une variante du lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) qui est CD20 négatif et exprime L’EMA ainsi que la protéine ALK. Cependant, morphologiquement, ALK + DLBCL a généralement une différenciation plasmacytique et est CD138 + par immunophénotypage. Aucune de ces caractéristiques ne serait vu dans ALCL.,

distinguer L’ALCL systémique de L’ALCL cutanée primaire repose en grande partie sur des motifs cliniques. L’ALCL cutanée primaire peut être confirmée lorsque l’examen physique, les études radiographiques et une biopsie de la moelle osseuse ne montrent aucune preuve de maladie disséminée. En outre, ALCL cutanée primaire n’exprime généralement pas la protéine ALK ou EMA.

quelles sont les personnes les plus à risque de développer un lymphome anaplasique à grandes cellules T/nulles:

L’ALCL systémique représente environ 2,5% des lymphomes non hodgkiniens diagnostiqués en Amérique du nord chaque année, avec environ 1 500 cas diagnostiqués chaque année., L’âge médian des patients atteints D’ALCL systémique primaire est le milieu des années 30. il existe une distribution bimodale par âge, avec des pics dans l’enfance / l’adolescence et à nouveau à la fin de l’âge adulte. Les adultes avec ALK AlCl systémique négatif ont un âge médian plus élevé (58 ans), que les patients avec ALK ALCL positif (34 ans).

Il semble y avoir une prédominance masculine, en particulier dans les cas ALK positifs, dans lesquels le rapport hommes/femmes est d’environ 3:1. Dans une série, la prédominance masculine des cas positifs D’ALK était particulièrement frappante chez les patients de moins de 30 ans, avec un rapport Homme/Femme de 6,5:1.,

l’infection par le VIH semble être un facteur de risque pour les lymphomes à cellules T, y compris les ALCL, avec une incidence multipliée par 15 chez les personnes infectées par le VIH. Les Patients qui ont subi une transplantation de cellules souches hématopoïétiques ou une transplantation d’organes solides peuvent présenter un risque plus élevé d’ALCL, bien que la grande majorité des troubles lymphoprolifératifs post-transplantation soient d’origine lymphocytaire B.,

certains rapports ont suggéré que le virus D’Epstein-Barr (EBV) est important dans la pathogenèse de L’ALCL, bien que d’autres rapports aient réfuté cela, et il n’y a pas de lien clair entre la mononucléose clinique et le développement ultérieur de L’ALCL.

L’ALCL cutanée primaire est rare avec seulement quelques centaines de cas diagnostiqués chaque année et affecte une population similaire à L’ALK AlCl systémique négatif, avec un âge médian au diagnostic de 55 ans.

Il n’y a pas de modèle d’hérédité familiale connu avec l’une ou l’autre variante de L’ALCL et aucune exposition environnementale clairement identifiée qui déclenche la maladie.,

récemment, la Food and Drug Administration (FDA) a déterminé qu’il existe un lien entre les implants mammaires prothétiques et une variante unique D’ALCL. Les Patients qui développent ALCL dans ce contexte présentent généralement un sérome à début tardif et non résolvant. Le diagnostic D’ALCL est généralement posé lorsque le liquide du sérome est aspiré ou drainé. En dépit D’être ALK négatif, la maladie est généralement indolente et le traitement initial consiste à retirer les implants prothétiques., Le traitement systémique doit être réservé aux patients présentant des signes de maladie à l’extérieur du sein ou une maladie récurrente/persistante après le retrait des prothèses. Les décès dans ce contexte sont rares. Un dépistage spécial pour le lymphome et l’ablation empirique des implants mammaires en l’absence de symptômes n’est pas nécessaire.

quelles études de laboratoire devriez-vous commander pour aider à établir le diagnostic et comment devez-vous interpréter les résultats?

test Initial

une biopsie excisionnelle des ganglions lymphatiques est préférable pour établir le diagnostic., Une biopsie à l’aiguille centrale peut être acceptable tant qu’il y a suffisamment de tissu pour l’histologie, la cytométrie en flux, la cytogénétique et les études de réarrangement génique. Une aspiration à l’aiguille fine est presque toujours inadéquate pour établir le diagnostic. Une biopsie des lésions cutanées et / ou une biopsie de la moelle osseuse peuvent également aider à établir le diagnostic.

Les tests de laboratoire utiles incluent une numération formule sanguine complète pour évaluer les séquelles de l’atteinte de la moelle osseuse, telles que l’anémie et la thrombocytopénie.

de temps en temps, les cellules de lymphome circulantes seront visibles sur le frottis de sang périphérique.,

Une LDH élevée suggère un lymphome et influe sur le pronostic. Une LDH normale n’exclut pas le lymphome, ni une LDH élevée n’établit de manière concluante le diagnostic.

Le dépistage du VIH est important, car le VIH est un facteur de risque de lymphome et l’infection aiguë par le VIH peut présenter plusieurs des mêmes symptômes que L’ALCL, y compris la fièvre, la perte de poids et la lymphadénopathie.,

un profil métabolique complet est important pour évaluer l’insuffisance rénale et hépatique à la suite d’une obstruction mécanique des uretères et des canaux biliaires respectivement, ou d’une atteinte directe des organes avec un lymphome. Une altération de la fonction des organes peut également affecter la sélection et le dosage de la chimiothérapie. L’hyperphosphatémie, l’hyperuricémie, l’hyperkaliémie et / ou l’insuffisance rénale peuvent suggérer un syndrome de lyse tumorale spontané d’un ALCL agressif.,

tests supplémentaires si un diagnostic D’ALCL est confirmé

Les femmes en âge de procréer doivent subir un test de grossesse sérique ou urinaire si une chimiothérapie est envisagée, car la plupart des chimiothérapies sont tératogènes, en particulier si elles sont administrées au cours du premier trimestre. Les hommes devraient être conseillés sur les banques de sperme et avertis que de nombreux hommes seront transitoirement infertiles à la suite de la maladie elle-même, surtout s’ils ont des symptômes « B” tels que des sueurs nocturnes et une perte de poids involontaire.,

Si une chimiothérapie à base d’anthracycline est prévue, les patients doivent subir une évaluation de la fonction ventriculaire gauche par échocardiogramme ou par balayage D’Acquisition à plusieurs voies (MUGA).

une ponction lombaire pour le comptage cellulaire, le différentiel, la cytologie, la cytométrie en flux, les protéines et le glucose n’est nécessaire que s’il existe des preuves cliniques ou radiographiques d’une atteinte du système nerveux central (SNC). La ponction lombaire n’est pas autrement justifiée, étant donné que L’ALCL n’affecte généralement pas le système nerveux central.,

tests pathologiques spécifiques utiles dans L’ALCL

Il existe plusieurs tests importants utilisés par le pathologiste pour établir le diagnostic de L’ALCL.

morphologiquement, les ALCL cutanés et systémiques sont constitués de grandes cellules blastiques avec des noyaux souvent en forme de sabot de cheval ou de rein avec des nucléoles proéminents et un cytoplasme abondant. ALCL peut contenir un grand nombre de cellules de type Reed-Sternberg et peut donc être confondu avec le lymphome de Hodgkin.

ALCL est généralement positif pour CD30, CD45 et EMA, mais contrairement au lymphome de Hodgkin, ALCL est presque toujours négatif CD15., Le lymphome de Hodgkin exprime souvent Pax5 et BOB1 qui ne sont pas exprimés en ALCL, bien que les deux entités puissent exprimer Oct1. Environ 60% des ALCL exprimeront un ou plusieurs antigènes associés aux lymphocytes T tels que CD3, CD4, CD5 ou CD7, mais le reste des cas peuvent avoir le phénotype « nul” et n’exprimer aucun antigène des lymphocytes T. Les antigènes des cellules B comme CD20 ne sont pas exprimés, ce qui peut être utile pour différencier L’ALCL du lymphome diffus médiastinal primaire à grandes cellules B, Un autre mimique morphologique de L’ALCL qui peut être positif CD30.,

environ 40 à 60% D’ALCL avec ont un t(2;5), avec jusqu’à 20% supplémentaires ayant des translocations variant telles que t(1;2), t(2;3) et inv (2). Tout cela peut conduire à l’expression de la protéine ALK qui a des implications thérapeutiques pronostiques et émergentes dans ALCL. L’ALCL cutané primaire est généralement négatif ALK et n’exprime pas L’EMA, mais est par ailleurs morphologiquement similaire à L’ALCL systémique. Les études de réarrangement du gène du récepteur des lymphocytes T démontrent un réarrangement clonal dans plus de 80% des cas., Cependant, un réarrangement du gène du récepteur des cellules T clonales n’est pas nécessairement diagnostique du lymphome à cellules T, et l’absence d’un réarrangement clonal identifiable n’exclut pas définitivement le diagnostic du lymphome à cellules T.

les fournisseurs doivent tenir compte de l’ensemble du spectre clinique et pathologique de la présentation du patient pour établir ou exclure un diagnostic D’ALCL.

quelles études d’imagerie (le cas échéant) seront utiles pour établir ou exclure le diagnostic de lymphome anaplasique à grandes cellules T/nulles?,

la tomodensitométrie (TDM) de la poitrine, de l’abdomen et du bassin est utile, à la fois pour établir le diagnostic et pour déterminer l’étendue du lymphome. L’adénopathie généralisée ou volumineuse est plus évocatrice de lymphome que de carcinome, d’affections infectieuses ou inflammatoires.

la tomographie par émission de positons (TEP) n’est généralement pas utile pour établir le diagnostic, car les affections inflammatoires et les autres cancers qui se présentent de manière similaire à L’ALCL seront souvent positifs au fluorodésoxyglucose (FDG)., La TEP peut être utile comme base pour évaluer le fardeau de la maladie pendant et plusieurs semaines après la fin de la chimiothérapie pour évaluer la réponse, bien que cela reste à valider.

les tomodensitogrammes du cou sont facultatifs, mais la plupart des maladies du cou peuvent être suivies de manière adéquate par la palpation. La tomodensitométrie ou L’IRM de la tête/du cerveau n’est nécessaire que s’il y a des signes ou des symptômes d’atteinte du SNC, car L’ALCL chez l’adulte affecte rarement le SNC.

si vous décidez que le patient a un lymphome anaplasique à grandes cellules T/nulles, quels traitements devriez-vous initier immédiatement?,

Une fois que le diagnostic D’ALCL est définitivement établi, les patients doivent commencer la chimiothérapie, sauf s’ils présentent des comorbidités qui empêchent l’administration de la chimiothérapie.

Si les patients sont très symptomatiques, des corticostéroïdes tels que la prednisone ou la dexaméthasone peuvent être initiés dans l’intervalle entre la biopsie diagnostique et la réception des résultats., Avant d’initier des corticostéroïdes dans ce contexte, le clinicien doit être sûr que suffisamment de tissu a été obtenu pour que le pathologiste puisse effectuer tous les tests nécessaires pour établir le diagnostic, car les corticostéroïdes pourraient masquer les résultats d’une future biopsie si la biopsie initiale n’a pas donné suffisamment de matériel pour établir un diagnostic.

Si le patient présente des signes de syndrome de lyse tumorale active, il doit être hydraté et initié à l’allopurinol. Dans de rares circonstances, la rasburicase peut être nécessaire si l’acide urique est très élevé., Une ligne directrice générale serait de considérer la rasburicase si l’acide urique initial est supérieur à 10 ou s’il existe des preuves d’une néphropathie induite par l’acide urique, telle qu’une élévation autrement inexpliquée de la créatinine en présence d’hyperuricémie.

des thérapies plus définitives?

thérapie initiale

les lymphomes à cellules T sont des maladies rares et la plupart des paradigmes de traitement sont extrapolés à partir des lymphomes à cellules B agressifs les plus courants. Les Patients doivent être encouragés à participer à des essais cliniques bien conçus, le cas échéant.,

En dehors d’un essai clinique, la plupart des patients sont traités par une chimiothérapie à base d’anthracycline. CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisone) administré toutes les 3 semaines pendant six cycles est le schéma thérapeutique le plus couramment utilisé. CHOP peut être administré toutes les 2 semaines, mais il n’y a aucune preuve définitive que ce calendrier améliore le résultat du traitement dans ALCL., Studies of more aggressive regimens such as HyperCVAD (course A: cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, dexamethasone; course B: methotrexate, cytarabine), MegaCHOEP (dose-escalated CHOP plus etoposide), and VIP-reinforced-ABVD (etoposide, ifosfamide, cisplatin alternating with doxorubicin, bleomycin, vinblastine, dacarbazine) have not demonstrated superior outcomes to CHOP.,

Une analyse rétrospective d’un essai allemand de lymphomes agressifs, y compris ALCL, a suggéré que l’ajout d’étoposide à CHOP (CHOEP) peut améliorer les résultats chez les patients de moins de 60 ans avec une LDH normale. Il est raisonnable d’utiliser CHOEP dans cette population de patients, bien que les résultats n’aient pas été confirmés dans un essai prospectif randomisé et soient contredits par un deuxième essai allemand ne montrant aucun bénéfice pour MegaCHOEP.,

après six cycles de chimiothérapie à base d’anthracycline (CHOP ou CHOEP), les Patients atteints d’une maladie localisée de Stade I ou II doivent être envisagés pour une radiothérapie sur le terrain. La chimiothérapie abrégée (trois cycles) suivie de la radiothérapie n’a pas été validée dans les maladies à un stade précoce de la façon dont une telle approche a été évaluée dans le lymphome diffus à grandes cellules B. Ainsi, six cycles de chimiothérapie avant la radiothérapie sont préférés.,

Les Patients atteints D’ALCL cutanée primaire peuvent souvent être traités par radiothérapie locale, ou en présence d’une maladie cutanée multifocale, par des agents uniques tels que le méthotrexate oral. Une chimiothérapie multiagente agressive est rarement nécessaire et il faut prendre soin de ne pas trop traiter ces patients.

traitement Post-rémission

Si un patient atteint une rémission initiale, la décision concernant le traitement ultérieur dépend du statut ALK et de l’indice pronostique International (IPI). Les Patients avec ALK AlCl positif qui entrent dans une rémission complète sont généralement observés., Les Patients avec ALK négatif ALCL qui entrent dans une rémission complète (CR) avec le traitement initial devraient être stratifiés par IPI. Les patients avec un IPI de 0 ou 1 ne se voient généralement pas proposer une transplantation en première rémission, tandis que les patients avec un IPI de 2 ou plus doivent être envisagés pour une transplantation autologue en première rémission. Les Patients qui obtiennent une rémission partielle (PR) avec un traitement initial doivent être envisagés pour un traitement de récupération.,

rechute/maladie réfractaire

quel que soit le statut ALK, les patients qui ne parviennent pas à obtenir un CR initial, ou qui rechutent après un CR initial, ont besoin d’un traitement de récupération si leur état de santé le permet autrement. Comme pour le traitement initial, les patients devraient être invités à participer à des essais cliniques bien conçus, car le traitement optimal dans ce contexte reste indéfini.,

le seul médicament spécifiquement approuvé PAR LA FDA pour traiter le lymphome périphérique à cellules T rechuté/réfractaire (PTCL) est l’antifolate pralatrexate, qui a un taux de réponse de 27%, avec une durée médiane de réponse d’un peu plus de 9 mois. Cependant, chez les patients présentant un État de performance et une réserve hématologique adéquats, un traitement d’association doit être envisagé avant le traitement par un seul agent.,

la Gemcitabine est un médicament particulièrement actif dans les lymphomes à cellules T en général, et est souvent associée à des médicaments à base de platine (de plus en plus oxaliplatine mais historiquement cisplatine) avec ou sans corticostéroïdes. D’autres schémas traditionnels de récupération du lymphome tels que ICE (ifosfamide, carboplatine, étoposide) et DHAP (dexaméthasone, cytarabine, cisplatine) sont également utilisés.

Les Patients qui ont échoué à une transplantation autologue antérieure et qui effectuent ensuite une transplantation allogénique doivent se voir proposer une transplantation allogénique s’ils sont des candidats appropriés et qu’un donneur est disponible., Les Patients qui n’ont pas subi de greffe autologue en première rémission et qui entrent ensuite en rémission complète devraient se voir proposer une transplantation autologue, bien que les données soient contradictoires quant à savoir si la transplantation autologue est bénéfique ou non dans ce contexte.

la transplantation allogénique peut être préférable pour les patients qui ne parviennent pas à obtenir un CR avec un traitement de récupération, même s’ils n’ont pas subi de greffe autologue antérieure., La Transplantation de toute sorte est moins efficace dans le cadre de la maladie réfractaire et ne devrait généralement pas être offerte si un patient ne répond pas à la chimiothérapie de récupération.

un certain nombre d’agents sont actuellement à l’étude ou ont été étudiés dans des PTCL rechutés/réfractaires. Ceux-ci comprennent les inhibiteurs de l’histone désacétylase romidepsine et belinostat, la protéine de fusion denileukin diftitox, l’anticorps anti-CD52 alemtuzumab et l’anticorps anti-CD4 zanolimumab. Aucun cependant n’est encore approuvé PAR LA FDA pour cette indication., Une thérapie prometteuse pour ALCL rechuté/réfractaire est le conjugué humanisé d’anticorps anti-CD30-inhibiteur de tubuline brentuximab vedotin. Brentuximab vedotin a un taux de réponse très élevé en ALCL rechuté / réfractaire et est envisagé pour l’approbation de la FDA. Des inhibiteurs spécifiques de la protéine ALK sont également en cours de développement et l’un d’eux, le crizotinib, s’est révélé prometteur chez un très petit nombre de patients présentant une ALCL ALK positive.

quelles autres thérapies sont utiles pour réduire les complications?,

Le Pegfilgrastim ou le filgrastim sont utiles chez la plupart des patients recevant une chimiothérapie combinée pour diminuer le risque de neutropénie fébrile.

Les Patients présentant une charge morbide élevée ou une élévation de l’acide urique doivent être traités par allopurinol pendant les 10 à 14 premiers jours du premier cycle de chimiothérapie et doivent être surveillés pour détecter le syndrome de lyse tumorale.

rarement, la rasburicase peut être nécessaire si le patient présente un syndrome sévère de lyse tumorale spontanée ou induite par le traitement.

Les Patients recevant du pralatrexate ont besoin d’une supplémentation en acide folique et en vitamine B12.,

les Patients recevant triméthoprime/sulfaméthoxazole ou probénécide en concomitance avec le pralatrexate peuvent présenter un risque accru de toxicité induite par le pralatrexate et doivent être surveillés en conséquence.

que devez-vous dire au patient et à la famille sur le pronostic?

L’ALCL est potentiellement une maladie curable. Le pronostic dépend du statut ALK et du score IPI. La survie globale (OS) de tous les patients présentant une ALK ALCL positive est de 70 à 90% à 5 ans, avec une survie sans échec (FFS) d’environ 60%.,

Les OS 5 ans et FFS avec ALK positif ALCL et un score IPI de 0 ou 1 sont respectivement de 90% et 80%, mais seulement 33% et 25% respectivement avec un score IPI de 4 ou 5. Cinq ans OS et FFS sont 49% et 36% pour tous les patients avec ALK AlCl négatif. Sous-ratifier dans ALK négatif ALCL, les patients avec un score IPI de 0 ou 1 ont un OS 5 ans et FFS de 74% et 62% respectivement, alors que les deux valeurs ne sont que 13% avec un score IPI de 4 ou 5.,/p>