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Vedere la Salute della Pelle Panoramica articolo

Sommario

• Il termine “retinoidi” si riferisce alla vitamina a e i vari composti derivati dalla vitamina A. (Ulteriori informazioni)
• la Pelle è un importante retinoidi-tessuto reattivo. Le cellule sia nell’epidermide che nel derma contengono proteine e recettori che mediano gli effetti biologici dei metaboliti della vitamina A nella pelle., (Ulteriori informazioni)
• Un effetto collaterale comunemente sperimentato dopo l’applicazione topica dei retinoidi è ” dermatite retinoide.”Regolare la dose e la frequenza dell’applicazione di retinoidi può ridurre le reazioni cutanee avverse. (Ulteriori informazioni)
• I retinoidi topici hanno un effetto ben documentato sulla salute della pelle, con la maggior parte delle prove cliniche relative al loro trattamento dell’acne vulgaris (Ulteriori informazioni) e alcuni segni di fotoinvecchiamento., (Ulteriori informazioni)
• Il pretrattamento con retinoidi topici può mitigare alcuni dei cambiamenti indotti dalla radiazione ultravioletta (UVR) che danneggiano il collagene dermico. (Ulteriori informazioni)
• I retinoidi topici inducono miglioramenti clinici nella pelle fotoinvecchiata, tra cui una riduzione delle rughe sottili, una maggiore levigatezza e una diminuita iperpigmentazione. (Ulteriori informazioni)
• La longevità degli effetti retinoidi topici è incerta e un regime di mantenimento a lungo termine è necessario per sostenere miglioramenti clinici indotti da retinoidi., (Ulteriori informazioni)
• Studi su animali dimostrano che la vitamina A mitiga i difetti indotti dal cortisone nella guarigione delle ferite. (Ulteriori informazioni)
• La tretinoina topica è considerata un trattamento molto sicuro ed efficace per l’acne da lieve a moderata, mentre l’isotretinoina orale è usata per trattare casi gravi di acne resistenti alle terapie topiche. (Ulteriori informazioni)

Panoramica

Il termine “retinoidi” si riferisce alla vitamina A e alle varie molecole derivate dalla vitamina A, che a sua volta è anche conosciuta come retinolo (ROL)., Nella pelle, ROL viene convertito in retinaldeide (RAL) e quindi in acido retinoico (RA). RA modula l’espressione genica e influenza i processi cellulari sia nell’epidermide che nel derma, esercitando così potenti effetti sulla salute della pelle.

Content and availability

Dietary retinyl esters (RE) and β-carotene are converted to ROL by the liver., Nel fegato, il ROL è riesterificato per essere immagazzinato o rilasciato in circolazione (1). Legato alla proteina legante il retinolo, ROL raggiunge la pelle attraverso i capillari nel derma (2). Si pensa che l’assorbimento cellulare di ROL dal plasma avvenga attraverso l’assorbimento mediato dai recettori o l’endocitosi (1, 3). Le cellule sia nell’epidermide che nel derma sono bersagli per l’azione dei retinoidi. Cheratinociti e fibroblasti convertono ROL prima in retinaldeide (RAL) e poi in acido all-trans-retinoico (at-RA) (4).,

Le azioni fisiologiche dei retinoidi nella pelle sono mediate principalmente attraverso le loro interazioni con il recettore dell’acido retinoico (RAR) e il recettore del retinoide X (RXR), membri di una superfamiglia di fattori di trascrizione attivati dal ligando (2). Le isoforme primarie presenti nell’epidermide umana sono RAR-α e RXR-γ. Più specificamente, i livelli di mRNA e proteine di RXR e RAR totali e isoform-specifici sono stati misurati in biopsie epidermiche umane (5). C’è circa 5 volte più RXR totale rispetto alla proteina RAR totale., Di questi totali, le isoforme presenti sono: 90% RXR-α e nessun RXR–β rilevabile o RXR-γ e 87% RAR-γ, 12-14% RAR-α e nessun RAR-β rilevabile. RAR-β è presente solo nel derma e non nei cheratinociti (6).

Le cellule epidermiche umane si legano preferenzialmente at-RA (7). Nelle cellule della pelle, altri retinoidi (9-cis-RA, 13-cis-RA e at-ROL) isomerizzano in at-RA, il ligando primario che media le risposte RAR-dipendenti nella pelle umana (7-10). Le cellule della pelle hanno anche la capacità di convertire il β-carotene in metaboliti della vitamina A., L’incubazione con β-carotene radiomarcato ha aumentato la concentrazione di ROL in colture di cheratinociti e melanociti umani (11). Il β-carotene applicato localmente ha aumentato il contenuto di estere retinilico nei campioni di pelle umana asportati nella pelle del topo senza peli, dimostrando che il β-carotene può servire come precursore della vitamina A epidermica (12).

Applicazione topica

Un effetto collaterale molto comune della terapia topica con retinoidi è la “dermatite retinoide”, indicata anche come irritazione retinoide o reazione retinoide. La dermatite retinoide è caratterizzata da eritema, desquamazione, secchezza e prurito (13-15)., I retinoidi topici inducono cambiamenti nell’epidermide che portano ad una maggiore proliferazione e differenziazione alterata dei cheratinociti (vedi Fotoinvecchiamento); questo a sua volta interrompe la barriera della pelle e contribuisce alle caratteristiche della dermatite retinoide (comunicazione personale, Dr. Gary Fisher, dicembre 2012). Il livello di irritazione è correlato alla potenza del metabolita della vitamina A applicato. Pertanto, la regolazione dei tempi, della dose e della forma del retinoide topico può influenzare la reazione del retinoide. Ad esempio, la tretinoina topica allo 0,025% ha lo stesso effetto di 0.,05% tretinoina su rughe sottili e rugosità, ma con meno irritazioni e dopo un tempo di esposizione più lungo (14). In particolare, le concentrazioni di tretinoina inferiori allo 0,01% sono in gran parte inefficaci nel trattamento della pelle fotodamaged (16-18). Applicazione topica di altri retinoidi, come isotretinoina e retinolo anche portare a miglioramenti clinici, ancora una volta con meno irritazione della pelle e dopo un tempo di esposizione molto più lungo di tretinoina (19).

L’assorbimento percutaneo dei retinoidi topici è minimo, quindi molto poco del principio attivo raggiunge la circolazione sistemica., L’applicazione ripetuta di 2 g di gel di tretinoina allo 0,025% (equivalente a 0,05 mg di at-RA) al viso, al collo e alla parte superiore del torace ogni notte per 14 giorni non ha influenzato la concentrazione di at-RA plasmatico e dei suoi metaboliti in un piccolo campionamento di volontari umani (N=4) (20). In un altro studio, la tretinoina radiomarcata (0,05%) in crema o emolliente è stata applicata sulla pelle del viso e la quantità di tretinoina che raggiunge la circolazione è stata misurata dopo un’applicazione singola o ripetuta (una volta al giorno per 28 giorni) (21). In entrambi i casi, non sono stati osservati cambiamenti significativi nella concentrazione plasmatica di tretinoina., Inoltre, solo l ‘ 1-2% della dose di tretinoina radiomarcata è stato escreto nelle urine e nelle feci, indicando che livelli molto bassi di tretinoina topica raggiungono la circolazione sistemica.

Carenza

Alimentazione dei ratti le diete prive di vitamina A colpiscono i tessuti epiteliali in varie parti del corpo, compresi i tratti respiratorio, alimentare e genitourinario, e gli occhi e le ghiandole paraoculari (22). In particolare, vi è una cheratinizzazione diffusa, il che significa che l’epitelio normale è sostituito da epitelio cheratinizzante stratificato, che ha diverse proprietà funzionali (22)., C’è anche atrofia di molte ghiandole, tra cui il sudore e le ghiandole sebacee (22, 23). Sulla base della sperimentazione sugli animali, la carenza di vitamina A è anche associata alla riparazione ritardata della ferita (vedi Guarigione della ferita) (24).

Funzioni nella pelle sana

Fotoprotezione

In aggiunta al loro ruolo noto nel trattamento della pelle fotodamaged (vedi Photoaging), il pretrattamento con retinoidi potrebbe prevenire i danni indotti dai raggi ultravioletti (UV) in primo luogo.

La radiazione ultravioletta (UVR) danneggia la pelle attraverso molti meccanismi (vedi Sfide alla pelle nell’articolo sulla salute della pelle)., Un modo in cui l’UVR contribuisce al fotodamaggio è modulando le vie di segnalazione che influenzano l’omeostasi del collagene nelle cellule della pelle (4, 25). Ad esempio, l’UVR induce il fattore di trascrizione AP-1, che aumenta l’espressione di diverse metalloproteinasi a matrice (MMPs) (collagenasi, gelatinasi, stromelisina), enzimi proteolitici che degradano il collagene dermico e la fibrillina (4).

In un piccolo campionamento di soggetti adulti (N=6), biopsie di cute dei glutei irradiata e non irradiata sono state confrontate prima e dopo il pretrattamento con at-RA (26)., UVB (2X MED) ha aumentato il legame al DNA dei fattori di trascrizione AP-1 e NF-kappa-B seguiti da un aumento di mRNA, proteine e livelli di attività di collagenasi, stomelisina e metalloproteinasi degradanti della matrice gelatinasi (MMPs) regolati da questi fattori di trascrizione. Il pretrattamento con at-RA ha inibito l’attività di legame del DNA AP-1 indotta da UVB (una transrepressione chiamata processo (27)), nonché l’espressione e l’attività MMP del 50-80%., In un secondo studio sull’uomo, sono stati ottenuti campioni di pelle su natiche irradiate e non irradiate da 59 soggetti bianchi (età media, 35 anni) pretrattati con tretinoina o veicolo 48 ore prima dell’esposizione ai raggi UV (28). In particolare, la dose di UVR utilizzata in questo studio non ha causato eritema ed è stata equivalente a cinque-15 minuti di esposizione al sole di mezzogiorno. Gli autori hanno dimostrato che UVR ha indotto tre MMPs, collagenasi, gelatinasi e stromelisina, nell’epidermide e nel derma., Il pretrattamento con tretinoina ha inibito l’espressione e l’attività MMP indotta dai raggi UV del 70-80% senza influenzare l’espressione del loro inibitore (inibitore tissutale di MMP di tipo I, (TIMP)). In uno studio separato con lo stesso progetto di studio, il pretrattamento con acido retinoico ha impedito riduzioni indotte dai raggi UV nei livelli di proteine RXR-α e RAR-γ e l’attività trascrizionale nella pelle dei glutei rispetto ai siti non irradiati sullo stesso individuo (N=70) (29). Nel complesso, i retinoidi sembrano prevenire il fotodamage interferendo con l’attivazione mediata da UVR delle vie di segnalazione che danneggiano il collagene dermico.,

Photoaging

I segni clinici di photoaging includono rughe sottili e grossolane, iperpigmentazione screziata, lentiggini attiniche, lentiggini, rugosità, telangiectasia e sallowness (25, 30). Questi tratti sono riflettenti dei cambiamenti istologici sia nell’epidermide che nel derma nella pelle esposta al sole.

I retinoidi topici portano a un miglioramento visibile della rugosità fine, della levigatezza e dell’iperpigmentazione della pelle danneggiata (13-15, 25, 31)., I retinoidi topici inducono una serie di cambiamenti istologici sia nell’epidermide che nel derma, e si pensa che i cambiamenti nel collagene dermico siano alla base dei miglioramenti clinici osservati (32-36). Sia i parametri clinici che istologici della pelle ritornano al basale dopo la sospensione dell’applicazione topica dei retinoidi; pertanto, è necessario un regime di mantenimento a lungo termine per sostenere i miglioramenti indotti dai retinoidi (37).

Tretinoina

Tra i retinoidi, la tretinoina (acido all-trans-retinoico, at-RA) è l’agente topico più studiato per la salute della pelle (2, 13-15)., La tretinoina attuale è più efficace per il trattamento delle grinze facciali fini, della struttura ruvida connessa con photodamage e della pigmentazione epidermica screziata.

In una delle prime valutazioni dell’efficacia della tretinoina topica sulla pelle fotodamaged, sono state ottenute biopsie di punzone prima e dopo il trattamento con crema di tretinoina allo 0,05% o veicolo per la pelle dell’avambraccio e del viso fotodamaged in un piccolo campionamento di volontari anziani (di età compresa tra 66 e 77 anni) (38)., Dopo tre mesi (avambracci, N=16) o da sei a 12 mesi (viso; N=8), le anomalie istologiche caratteristiche del fotoinvecchiamento epidermico allo stadio terminale (meno strati cellulari, cellule più piccole, appiattimento della giunzione dermatoepiteliale, denso clustering perinucleare di grandi melanociti e ipercheratosi) sono state corrette nella pelle trattata con tretinoina. I cambiamenti dermici non erano evidenti e la permanenza dei cambiamenti indotti dalla tretinoina non è stata valutata (38).,

Queste osservazioni hanno posto le basi per successivi studi randomizzati controllati (RCT) che valutano la sicurezza e l’efficacia dei retinoidi topici nel trattamento della pelle fotodamaged. In uno studio randomizzato precoce, in doppio cieco, controllato dal veicolo, 30 pazienti (età media, 50 anni) con pelle fotodamagata hanno applicato la crema di tretinoina allo 0,1% o il veicolo una volta ogni notte per quattro mesi alla pelle del viso e dell’avambraccio fotodamaged (39). In seguito al trattamento topico con tretinoina è stato osservato un miglioramento significativo delle rughe facciali sottili, delle rughe grossolane, della sallowness, della rugosità e delle lentigine attiniche., Il novantadue % dei pazienti ha avuto “dermatite retinoide” che è durata da due settimane a tre mesi. I dati istologici hanno mostrato che la pelle dell’avambraccio trattata con tretinoina mostrava un aumento dello spessore epidermico, la compattazione dello strato corneo (SC) e una maggiore vascolarizzazione nel derma papillare rispetto alla pelle trattata con veicoli. Un sottoinsieme di soggetti ha continuato in aperto per un totale di 10 mesi (N=21) o 22 mesi (N=16) di trattamento topico con tretinoina (40). I cambiamenti clinici nelle rughe sottili e nella consistenza della pelle del viso sono stati sostenuti nonostante la dose ridotta (0.,05%) o frequenza (a giorni alterni) dell’applicazione della tretinoina.

Biopsie ottenute dalla pelle dell’avambraccio fotodamaged e dalla pelle del gluteo protetta dal sole sono state confrontate in 26 soggetti bianchi sani (età media, 56 anni) (41). La formazione di collagene I (rilevata immunoistochimicamente) era inferiore del 56% nel derma papillare nella pelle fotodaminata. In un’analisi separata, 29 soggetti sani (età media, 63 anni) sono stati assegnati in modo casuale a ricevere l’applicazione giornaliera di crema di tretinoina 0,1% o veicolo per 10-12 mesi su pelle fotodamaged (41)., Il trattamento con tretinoina ha determinato un aumento dell ‘ 80% della formazione di collagene I rispetto al basale. Così, tretinoina topica parzialmente ripristinato la formazione di collagene nel derma della pelle photodamaged.

Queste prove hanno fornito le informazioni abbondanti per quanto riguarda l’effetto di tretinoina attuale sulla pelle photodamaged, ma sono piuttosto limitate dalle piccole dimensioni del campione. Di conseguenza, sono stati condotti un numero di RCT più grandi, a lungo termine, che confermano l’efficacia della tretinoina topica nel trattamento delle caratteristiche cliniche e istologiche del fotoinvecchiamento.,

Diverse dosi di tretinoina topica sono state valutate in un RCT ampio, multicentrico, in doppio cieco, controllato dal veicolo, che ha coinvolto 533 soggetti (età media 42 anni) con cute del viso da lieve a moderatamente fotodanneggiata (16). Sono state testate tre concentrazioni di tretinoina: 0,05%, 0,01% e 0,001%. Dopo sei mesi di trattamento, la tretinoina 0,05% e 0,01% ha prodotto quattro differenze epidermiche significative rispetto alla pelle trattata con veicoli: (1) aumento dello spessore epidermico, (2) aumento del numero di strati di cellule granulari, (3) diminuzione del contenuto di melanina e (4) compattazione SC. Il 0.,la tretinoina allo 001% non era più attiva del veicolo. Un secondo RCT multicentrico molto simile ha confrontato queste stesse dosi di tretinoina topica nel trattamento della pelle del viso fotodamaged (17). In questo studio, 296 soggetti (età media, 42,5 anni) hanno applicato la crema emolliente tretinoina topica (TEC) o il veicolo a tutto il viso ogni notte per 24 settimane. Significativo miglioramento clinico in iperpigmentazione screziato, rughe sottili, e rugosità, e gli stessi cambiamenti istologici di cui sopra si è verificato con 0,05% e 0,01% TEC rispetto al veicolo, anche se 0,05% TEC era la dose più efficace., Un terzo RCT multicentrico ha confrontato lo 0,05% o lo 0,01% di tretinoina topica applicata giornalmente per 24 settimane alla pelle del viso fotodamaged in 299 soggetti (età media, 42 anni) (18). Come sopra, lo 0,05% di tretinoina ha migliorato le stesse caratteristiche cliniche e istologiche del fotoinvecchiamento dopo sei mesi di trattamento. la tretinoina allo 0,01% era meno efficace, migliorando solo i punteggi di rughe sottili.

Per valutare gli effetti clinici e istologici a più lungo termine, un sottoinsieme di soggetti di due studi multicentrici (17, 18) è proseguito in uno studio di estensione in doppio cieco della durata di 24 settimane (42). Tutti i soggetti hanno ricevuto un trattamento attivo di 0.,05% TEC (N=126) o 0,01% TEC (N=133), sebbene soggetti e ricercatori siano stati accecati per la dose. I miglioramenti clinici nella rugosità fine, nella rugosità e nell’iperpigmentazione screziata sono stati mantenuti o migliorati durante il periodo di estensione. Il miglioramento clinico continuato è stato più evidente nel gruppo trattato con TEC allo 0,01%, con punteggi clinici che si avvicinavano a quelli della dose dello 0,05%. I parametri istologici erano più variabili. In entrambi i gruppi, l’inversione dell’aumento della compattazione SC, dello spessore epidermico e del numero di strati di cellule granulari è stata osservata alla fine del periodo di estensione., Il contenuto di melanina, d’altra parte, ha continuato a diminuire ad entrambe le dosi di TEC. Dopo 48 settimane di esposizione, sono stati osservati nuovi cambiamenti istologici ad entrambe le concentrazioni di TEC, incluso un aumento del contenuto di mucina epidermica e un ridotto contenuto di elastina dermica.

Venticinque soggetti di due degli studi controllati precedentemente condotti (16, 18) hanno fornito biopsie punch dalla regione periorbitale del viso al fine di valutare i cambiamenti ultrastrutturali associati al trattamento topico con tretinoina (36)., Mentre nessun cambiamento era evidente dopo sei mesi, la microscopia elettronica ha rivelato chiari cambiamenti morfologici nel derma papillare (sostituzione di fibre di collagene disorganizzate con fibre ben organizzate e confezionate) dopo 12 mesi di trattamento topico con tretinoina allo 0,05%. Un piccolo numero di soggetti [(N=27) dello studio sopra menzionato (17) è stato seguito ulteriormente, fino a quattro anni, dopo esposizioni variabili di 0,001–0,05% TEC, applicate una volta alla settimana a una volta al giorno (43)., Come è stato osservato dopo 48 settimane di esposizione TEC (37), i cambiamenti epidermici osservati durante le fasi iniziali del trattamento topico con tretinoina non erano più evidenti e vi era un significativo aumento del contenuto di mucina epidermica e una significativa diminuzione del contenuto di elastina dermica. Non sono stati osservati segni di morfologia anormale delle cellule o dei tessuti. Più recentemente, 204 soggetti (età media, 63 anni) con fotodaminazione facciale da moderata a grave sono stati randomizzati ad applicare 0,05% di crema emolliente tretinoina o veicolo una volta al giorno per due anni (44)., Dopo 24 mesi di trattamento, la tretinoina topica ha determinato un miglioramento significativo dei segni clinici del fotodamaggio (rughe fini e grossolane, iperpigmentazione screziata, lentiggini e sallowness) rispetto al placebo. L’irritazione cutanea lieve è stata più elevata nel gruppo trattato con tretinoina e ha raggiunto il picco nei primi due mesi, ma l’incidenza complessiva di eventi avversi è stata simile nel gruppo trattato con tretinoina e nel gruppo placebo alla fine dello studio.,

Coerentemente con questi cambiamenti nella pelle umana, studi su topi glabri dimostrano che l’at-RA topico induce una “zona di riparazione” nel derma subepidermico nella pelle danneggiata dai raggi UV. Dopo aver indotto danni al tessuto connettivo esponendo topi glabri all’UVR per 10 settimane, il trattamento con at-RA topico (0,05%) per 10 settimane ha aumentato significativamente la vascolarizzazione dermica e la dimensione della zona di riparazione subepidermica (cioè fasci di collagene appena formati e organizzati) rispetto ai topi di controllo non trattati (32)., L’attualità at-RA porta anche alla stimolazione della sintesi del collagene e all’eliminazione delle rughe superficiali indotte dai raggi UV nei topi glabri (32-35).

L’esposizione complessiva, a lungo termine e continua alla tretinoina topica determina un miglioramento significativo dei parametri clinici, sebbene i cambiamenti istologici vari nel tempo (31). Con l’applicazione continua, alcuni cambiamenti epidermici iniziali (compattazione SC, aumento dello spessore dello strato epidermico e granulare) ritornano al basale mentre altri cambiamenti istologici (aumento del contenuto di mucina epidermica, aumento della sintesi del collagene cutaneo) diventano evidenti., A causa delle limitazioni tecniche delle metodologie impiegate (ad esempio, H&E colorazione) negli studi sull’uomo, i cambiamenti epidermici indotti da retinoidi sono ben descritti mentre i cambiamenti dermici spesso non vengono rilevati. Tuttavia, a causa del peso delle prove provenienti da studi su topi glabri e analisi al microscopio elettronico di campioni di pelle umana, si ritiene che il miglioramento clinico della pelle fotodamaged sia una conseguenza dell’aumento della sintesi di collagene indotta da at-RA.

Isotretinoina

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato dal veicolo, 800 adulti (età media 53.,5 anni) con moderata a grave photodamage applicato topico 0,1% isotretinoina (acido 13-cis-retinoico) o veicolo al viso, avambracci, e le mani di notte per 36 settimane (45). Secondo la valutazione del medico e del paziente, il trattamento con isotretinoina ha portato a miglioramenti significativi nell’aspetto generale, nelle rughe sottili e grossolane, nella consistenza e nell’iperpigmentazione rispetto al basale. L’analisi delle immagini al computer ha rivelato una riduzione del 20% della lunghezza delle rughe del viso dopo il trattamento con isotretinoina rispetto al basale; non è stata osservata alcuna variazione nella pelle trattata con veicoli., La maggior parte dei pazienti ha riportato eventi avversi (eritema, desquamazione/desquamazione, bruciore, prurito) da lievi a moderati, anche se il 5-10% dei pazienti li ha classificati come gravi. Le biopsie di perforazione (N=120) dalla pelle dell’avambraccio hanno mostrato che l’isotretinoina ha aumentato lo spessore epidermico ma non ha alterato altri parametri istologici. Coerentemente con altre segnalazioni, non vi è stata alcuna variazione nei livelli plasmatici di retinoidi durante tutto il periodo dello studio.

Retinolo

In uno studio controllato con veicoli, l’attività tra retinolo all-trans-retinolo (at-ROL) e acido all-trans-retinoico (at-RA) è stata confrontata nella pelle umana (19). Veicolo, at-ROL (1.,6%), e at-RA (0,025%) sono stati applicati a diversi siti sulla pelle dei glutei di sette soggetti e confrontati dopo quattro giorni di occlusione continua. Sebbene fosse necessaria una concentrazione molto più elevata di ROL per ottenere risultati simili (ROL era ~20 volte meno potente di RA), ROL ha indotto gli stessi cambiamenti istologici (iperplasia e spongiosi) di at-RA senza causare eritema.

ROL è stato anche valutato nel trattamento della pelle umana invecchiata naturalmente., Sebbene le caratteristiche della pelle invecchiata e fotodamaged naturalmente differiscano, si pensa che l’omeostasi del collagene interrotta contribuisca a corrugare in entrambe le situazioni (30). Sono state confrontate biopsie cutanee di 72 individui di quattro gruppi di età (18-29 anni, 30-59 anni, 60-79 anni e ≥80 anni) (46). La pelle invecchiata naturalmente presenta una ridotta proliferazione dei fibroblasti, una maggiore espressione MMP e una ridotta sintesi del collagene. In un’analisi separata, 53 individui (80 anni e più) sono stati trattati con retinolo topico 1% o veicolo sulla pelle dei glutei per sette giorni (46)., Il ROL topico ha aumentato il numero di fibroblasti dermici, ha ridotto l’espressione MMP e ha aumentato la sintesi del collagene rispetto ai siti trattati con veicoli. Così, anche dopo soltanto sette giorni dell’applicazione, il retinolo attuale parzialmente ha invertito alcune delle anomalie cellulari presenti in pelle invecchiata naturalmente. In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con veicolo, 36 soggetti anziani (età media, 87 anni) hanno ricevuto lozione topica allo 0,4% di retinolo (ROL) o veicolo al braccio interno superiore sinistro o destro 3 volte alla settimana per 24 settimane (47)., Il retinolo topico ha migliorato l’aspetto clinico (rughe sottili) e ha aumentato l’espressione di due molecole di matrice, glicosaminoglicano e procollagen I, rispetto alla pelle trattata con veicoli. La maggior parte dei soggetti ha riportato lieve irritazione cutanea nel braccio trattato con ROL, inclusi eritema, desquamazione, prurito, secchezza e bruciore/bruciore.

Guarigione delle ferite

La carenza di vitamina A è associata a compromissione della funzione immunitaria (vedere l’articolo sulla vitamina A) e ritardata guarigione delle ferite., L’effetto dell’olio di fegato di merluzzo somministrato localmente e per via orale sulla velocità di guarigione delle ferite è stato studiato nei ratti normali e carenti di vitamina A (48). Nei ratti con carenza di vitamina A, le ferite trattate con olio di fegato di merluzzo sono guarite più rapidamente delle ferite non trattate; la somministrazione orale ha anche accelerato la guarigione delle ferite negli animali carenti, anche se in misura minore rispetto all’olio di fegato di merluzzo applicato localmente. Nei ratti pieni di vitamina A, l’olio di fegato di merluzzo non ha avuto alcun effetto sul tasso di guarigione delle ferite., Mentre non è stato specificamente determinato che la vitamina A nell’olio di fegato di merluzzo fosse responsabile della guarigione accelerata negli animali carenti, gli autori hanno dimostrato che l’olio di lino, ricco di acidi grassi essenziali, non ha avuto alcun effetto sul tasso di guarigione delle ferite in entrambi gli scenari (48).

La vitamina A modula anche la guarigione delle ferite nel contesto della terapia steroidea. Quando somministrato in dosi da grandi a moderate entro i primi due o tre giorni dopo l’infortunio, gli steroidi antinfiammatori riducono il tasso di guarigione delle ferite chirurgiche (49)., L’interazione tra la vitamina A e lo steroide antinfiammatorio, il cortisone, sul tasso di guarigione delle ferite è stata studiata nei ratti (50). La forza della ferita è stata misurata nel tempo per riflettere il tasso di guarigione delle ferite chirurgiche indotte sperimentalmente. La vitamina A è stata consegnata come iniezioni intraperitoneali (i.p.) di olio di arachidi integrato con 1.500 UI di vitamina A in presenza e assenza di cortisone. La vitamina A da sola non ha aumentato la forza della ferita rispetto ai livelli di controllo, ma la vitamina A ha impedito la riduzione indotta dal cortisone della forza della ferita., I meccanismi con cui la vitamina A contrasta i difetti indotti dal cortisone non sono noti, tuttavia, e ulteriori ricerche nell’uomo sono necessarie prima che l’applicazione terapeutica della vitamina A nella guarigione delle ferite possa essere realizzata.

Altre funzioni

Acne

La tretinoina topica (acido all-trans-retinoico, at-RA) è considerata un trattamento molto sicuro ed efficace per l’acne da lieve a moderata (51, 52). Isotretinoina orale (acido 13-cis-retinoico) è usato per trattare casi gravi di acne resistenti alle terapie topiche (14, 53).,

L’acne vulgaris colpisce l’unità pilosebacea, i follicoli piliferi della pelle associati a una ghiandola sebacea (54). I fattori fisiopatologici primari che portano all’acne includono l’aumento della produzione di sebo, la crescita alterata e la differenziazione dei cheratinociti follicolari, la colonizzazione batterica del follicolo da parte di P. acnes e le reazioni infiammatorie e immunitarie (52, 54). Questi fattori contribuiscono alla formazione della lesione primaria dell’acne, il microcomedone., Come sebo e infiltrarsi si accumulano, il microcomedone si trasforma in un visibile, comedone maturo, comedoni aperti e chiusi rappresentano lesioni acne non infiammatorie. Quando la parete follicolare che circonda un comedone maturo si rompe, si verificano lesioni infiammatorie dell’acne note come pustole e papule (54).

Retinoidi topici

La tretinoina topica influenza la proliferazione e la differenziazione dei cheratinociti, aumentando così il turnover epiteliale follicolare, lo spargimento accelerato dei corneociti e l’espulsione dei comedoni maturi (52)., isotretinoina topica inibisce l’accumulo di leucociti polimorfonucleati (PMN) (55), una caratteristica fondamentale di dermatosi infiammatorie come l’acne, e riduce il numero di lesioni infiammatorie.

Uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato dal veicolo ha valutato l’efficacia dell’isotretinoina topica (13-cis-RA) nel trattamento dell’acne facciale da lieve a moderata (56). Duecentosessantotto soggetti (entrambi i sessi, di età compresa tra, 13-30 anni) applicato 0,05% isotretinoina gel o veicolo due volte al giorno per 14 settimane., Il trattamento con isotretinoina ha ridotto significativamente la conta delle lesioni infiammatorie e non infiammatorie rispetto al veicolo. Più specificamente, la conta delle lesioni infiammatorie è stata ridotta del 55% con isotretinoina rispetto al 25% con il veicolo; la conta delle lesioni non infiammatorie è stata ridotta del 46% con isotretinoina rispetto al 14% con il veicolo.

L’assorbimento percutaneo della tretinoina topica è minimo (vedere Applicazione topica). Tipicamente, gli effetti collaterali associati alla tretinoina topica sono reazioni cutanee locali, come arrossamento, desquamazione, secchezza, prurito e bruciore (14, 52)., Sebbene l’uso di retinoidi topici non sia associato ad una maggiore incidenza di difetti alla nascita negli studi retrospettivi (57, 58), si consiglia comunque di astenersi dal loro uso durante la gravidanza. Come nel caso del trattamento dei segni visibili di fotoinvecchiamento (vedi Fotoinvecchiamento), è necessario un regime di mantenimento a lungo termine con retinoidi topici per sostenere la remissione dei sintomi dell’acne (52).

isotretinoina orale

L’isotretinoina orale è molto efficace nel trattamento di casi gravi di acne, tuttavia, i problemi di sicurezza sono di grande importanza clinica (14, 53)., L’isotretinoina attraversa la placenta ed è teratogena, il che significa che causa anomalie dello sviluppo. Pertanto l’isotretinoina orale è strettamente controindicata prima e durante la gravidanza. Altri effetti collaterali dei retinoidi orali assomigliano a quelli associati all’ipervitaminosi A e comprendono effetti avversi mucocutanei, iperostosi e calcificazione extraskeletale (53). L’isotretinoina orale raggiunge una concentrazione allo steady-state nel plasma dopo una settimana di ingestione, ma non vi è accumulo nell’epidermide (59)., Dopo l’interruzione della terapia orale, l’isotretinoina scompare sia dalla pelle che dal siero entro due o quattro settimane (59).

L’isotretinoina orale ha un’attività inibitoria unica sulle ghiandole sebacee. Diminuisce la proliferazione dei sebociti basali, sopprime la produzione di sebo e inibisce la differenziazione dei sebociti (60, 61). Esperimenti in vitro indicano che l’isotretinoina induce anche la morte dei sebociti, contribuendo ulteriormente al suo effetto sebosoppressivo (9, 62).,

Conclusione

La pelle è un importante tessuto reattivo ai retinoidi e i metaboliti della vitamina A sono stati in uso per decenni per il trattamento di varie condizioni della pelle, tra cui l’acne vulgaris e il fotoinvecchiamento. La tretinoina topica penetra negli strati cutanei senza raggiungere la circolazione sistemica. Un effetto collaterale molto comune della tretinoina topica è un’irritazione cutanea nota come ” dermatite retinoide.”Il trattamento con dosi più basse di tretinoina o altri metaboliti retinoidi può ottenere cambiamenti cutanei simili con meno irritazione ma richiede un tempo di esposizione più lungo.,

L’esposizione continua a lungo termine (almeno sei mesi) alla tretinoina topica allo 0,05% (acido all-trans-retinoico, at-RA) determina un miglioramento significativo dei segni clinici di fotoinvecchiamento, ovvero rughe sottili, rugosità e iperpigmentazione. Con l’applicazione continua, i miglioramenti clinici sono mantenuti mentre i cambiamenti istologici nell’epidermide e nel derma sono più variabili. In generale, si pensa che il miglioramento clinico alla pelle fotodamaged sia una conseguenza della sintesi dermica aumentata del collagene indotta da at-RA., La tretinoina topica è considerata un trattamento molto sicuro ed efficace per l’acne da lieve a moderata, mentre l’isotretinoina orale è usata per trattare casi gravi di acne resistenti alle terapie topiche; entrambe le terapie richiedono la supervisione del medico.

Autori e revisori

Scritto nel novembre 2012 da:
Giana Angelo, Ph. D.
Linus Pauling Institute
Oregon State University

Recensito nel dicembre 2012 da:
Gary Fisher, Ph. D.,
Harry Helfman Professore di Molecolare Dermatologia e
Direttore del Fotoinvecchiamento e l’Invecchiamento del Programma di Ricerca
Università del Michigan Dipartimento di Dermatologia
Ann Arbor, MI

Questo articolo è stato sottoscritto, in parte, da una sovvenzione Neutrogena Corporation, Los Angeles, California.

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