KLINISCHE PHARMAKOLOGIE
Wirkmechanismus
Linaclotid ist strukturell mit menschlichem Guanylin und Uroguanylin verwandt und fungiert als Guanylatcyclase-C (GC-C) – Agonist. Sowohl Linaclotid als auch sein aktiver Metabolit binden an GC-C und wirken lokal auf die luminale Oberfläche des Darmepithels. Die Aktivierung von GC-C führt zu einer Erhöhung sowohl der intrazellulären als auch der extrazellulären Konzentration von zyklischem Guanosinmonophosphat (cGMP)., Die Erhöhung des intrazellulären cGMP stimuliert die Sekretion von Chlorid und Bicarbonat in das Darmlumen, hauptsächlich durch Aktivierung des cystischen Fibrose Transmembran Conductance Regulator (CFTR) Ionenkanals, was zu einer erhöhten Darmflüssigkeit und einem beschleunigten Transit führt. In Tiermodellen wurde gezeigt, dass Linaclotid sowohl den GI-Transit beschleunigt als auch Darmschmerzen lindert.
In einem Tiermodell für viszerale Schmerzen reduzierte Linaclotid die Kontraktion der Bauchmuskeln und verringerte die Aktivität der schmerzempfindlichen Nerven durch Erhöhung des extrazellulären cGMP.,
Pharmakodynamik
Nahrungseffekt
Die Einnahme von LINZESS unmittelbar nach dem fettreichen Frühstück führte zu lockereren Stühlen und einer höheren Stuhlfrequenz im Vergleich zur Einnahme im nüchternen Zustand . In klinischen Studien wurde LINZESS mindestens 30 Minuten vor dem Frühstück auf nüchternen Magen verabreicht.
Pharmakokinetik
Resorption
LINZESS wird bei vernachlässigbarer systemischer Verfügbarkeit nach oraler Verabreichung minimal resorbiert., Die Konzentrationen von Linaclotid und seinem aktiven Metaboliten im Plasma liegen unter der Quantifizierungsgrenze, nachdem orale Dosen von 145 mcg oder 290 mcg verabreicht wurden. Daher können pharmakokinetische Standardparameter wie Fläche unter der Kurve (AUC), maximale Konzentration (Cmax) und Halbwertszeit (t½) nicht berechnet werden.
Food Effect
Weder Linaclotid noch sein aktiver Metabolit wurden im Plasma nach Verabreichung von LINZESS 290 mcg einmal täglich für 7 Tage sowohl im nicht gefütterten als auch im gefütterten Zustand bei gesunden Probanden nachgewiesen.,
Verteilung
Da Linaclotid-Plasmakonzentrationen nach empfohlenen oralen Dosen nicht messbar sind, wird nicht erwartet, dass Linaclotid in einem klinisch relevanten Ausmaß auf Gewebe verteilt wird.
Elimination
Metabolismus
Linaclotid wird im Gastrointestinaltrakt durch Verlust des terminalen Tyrosin-Sättigungsgefühls zu seinem wichtigsten, aktiven Metaboliten metabolisiert. Sowohl Linaclotid als auch der Metabolit werden im Darmlumen proteolytisch zu kleineren Peptiden und natürlich vorkommenden Aminosäuren abgebaut.,
Ausscheidung
Aktive Peptidwiederherstellung in den Stuhlproben von gefütterten und fasten gesunden Probanden nach Verabreichung von LINZESS 290 mcg einmal täglich für sieben Tage durchschnittlich etwa 5% (fasten) und etwa 3% (gefüttert) und alles als aktiver Metabolit.,
Spezifische Populationen
Nieren-und Leberfunktionsstörungen
Es wird nicht erwartet, dass eine Nieren-oder Leberfunktionsstörung die Clearance von Linaclotid oder dem aktiven Metaboliten beeinflusst, da der Linaclotidstoffwechsel im Gastrointestinaltrakt stattfindet und die Plasmakonzentrationen im Plasma nach Verabreichung der empfohlenen Dosierung nicht messbar sind.
Studien zur Arzneimittelinteraktion
Es wurden keine Studien zur Arzneimittelinteraktion mit LINZESS durchgeführt. Systemische Expositionen von Arzneimitteln und aktivem Metaboliten sind nach oraler Verabreichung vernachlässigbar.,
Linaclotid interagiert nicht mit dem Cytochrom P450-Enzymsystem, basierend auf den Ergebnissen von In-vitro-Studien. Darüber hinaus interagiert Linaclotid nicht mit gängigen Efflux – und Aufnahmetransportern (einschließlich des Efflux-Transporters P-Glykoprotein (P-gp)). Basierend auf diesen In vitro-Daten werden keine Wechselwirkungen mit Arzneimitteln durch Modulation von CYP-Enzymen oder gemeinsamen Transportern erwartet.,
Klinische Studien
Reizdarmsyndrom mit Verstopfung (IBS-C)
Die Wirksamkeit von LINZESS zur Behandlung von Symptomen von IBS-C wurde in zwei doppelblinden, placebokontrollierten, randomisierten, multizentrischen Studien bei erwachsenen Patienten nachgewiesen (Studien 1 und 2). Insgesamt 800 Patienten in Studie 1 und 804 Patienten, die in Studie 2 erhielten eine Behandlung mit LINZESS 290 mg oder placebo einmal täglich und bewertet wurden die Wirksamkeit., Alle Patienten erfüllten die Rome-II-Kriterien für IBS und mussten während des 2-wöchigen Grundlinienzeitraums die folgenden Kriterien erfüllen:
- ein mittlerer Bauchschmerzwert von mindestens 3 auf einer numerischen Bewertungsskala von 0 bis 10 Punkten
- weniger als 3 vollständiger spontaner Stuhlgang (CSBMs) pro Woche und
- weniger als oder gleich 5 SBMs pro Woche.,
Die Versuchsdesigns waren in den ersten 12 Wochen identisch und unterschieden sich danach nur darin, dass Studie 1 einen 4-wöchigen randomisierten Entzug (RW)-Zeitraum umfasste und Studie 2 14 weitere Wochen (insgesamt 26 Wochen) der Doppelblindbehandlung fortsetzte. Während der Studien durften die Patienten weiterhin stabile Dosen von Abführmitteln oder Stuhlweichmitteln einnehmen, durften jedoch keine Abführmittel, Wismut, Prokinetika oder andere Arzneimittel zur Behandlung von IBS-C oder chronischer Verstopfung einnehmen.
Die Wirksamkeit von LINZESS wurde anhand von Overall Responder Analysen und Change-from-Baseline Endpoints beurteilt., Ergebnisse für die Endpunkte waren die auf Informationen basiert, die täglich von den Patienten in Tagebüchern.
Die 4 primären Wirksamkeits-Responder-Endpunkte basierten darauf, dass ein Patient entweder für mindestens 9 der ersten 12 Behandlungswochen oder für mindestens 6 der ersten 12 Behandlungswochen ein wöchentlicher Responder war. Für den kombinierten primären Responder-Endpunkt von 9 von 12 Wochen musste ein Patient mindestens eine 30% ige Verringerung der mittleren Bauchschmerzen, mindestens 3 CSBMs und einen Anstieg von mindestens 1 CSBM gegenüber dem Ausgangswert aufweisen, alle in derselben Woche, für mindestens 9 der ersten 12 Behandlungswochen., Jede der beiden Komponenten des 9 aus 12 Wochen kombinierten Responder-Endpunkts, Bauchschmerzen und CSBMs, war ebenfalls ein primärer Endpunkt.
Für den kombinierten primären Responder-Endpunkt von 6 von 12 Wochen musste ein Patient mindestens eine 30% ige Verringerung der mittleren Bauchschmerzen gegenüber dem Ausgangswert und einen Anstieg von mindestens 1 CSBM gegenüber dem Ausgangswert haben alle in derselben Woche für mindestens 6 der ersten 12 Behandlungswochen. Um als Responder für diese Analyse zu gelten, mussten die Patienten nicht mindestens 3 CSBMs pro Woche haben.,
Die Wirksamkeitsergebnisse für die 9 von 12 Wochen und die 6 von 12 Wochen Responder Endpunkte sind in den Tabellen 3 bzw. In beiden Studien war der Anteil der Patienten, die auf LINZESS 290 mcg ansprachen, statistisch signifikant höher als bei Placebo.,
Tabelle 3: Wirksamkeits-Responder-Raten in den beiden placebokontrollierten IBS-C-Studien: mindestens 9 von 12 Wochen
Tabelle 4: Wirksamkeits-Responder-Raten in den beiden placebokontrollierten IBS-C-Studien: mindestens 6 von 12 Wochen
In jeder Studie wurde in den ersten 12 Wochen der Behandlungszeiträume eine Verbesserung der Bauchschmerzen gegenüber dem Ausgangswert und der CSBM-Häufigkeit beobachtet. Für eine Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in der 11-Punkte-Bauchschmerzskala begann sich LINZESSION mcg in der ersten Woche von Placebo zu trennen. Maximale Wirkungen wurden in den Wochen 6 -9 beobachtet und blieben bis zum Ende der Studie erhalten., Der mittlere Behandlungsunterschied zu Placebo in Woche 12 war eine Abnahme des Schmerzscores von ungefähr 1,0 Punkten in beiden Studien (unter Verwendung einer 11-Punkte-Skala). Die maximale Wirkung auf die CSBM-Frequenz trat innerhalb der ersten Woche auf, und bei einer Änderung der CSBM-Frequenz gegenüber dem Ausgangswert in Woche 12 betrug der Unterschied zwischen Placebo und LINZESS in beiden Studien ungefähr 1, 5 CSBMs pro Woche.,
In jeder Studie wurden neben Verbesserungen der Bauchschmerzen und der CSBM-Häufigkeit in den ersten 12 Wochen des Behandlungszeitraums Verbesserungen beobachtet, wenn LINZESS mit Placebo verglichen wurde: SBM-Häufigkeit , Stuhlkonsistenz und Menge der Belastung mit Stuhlgang .
Während der 4-wöchigen randomisierten Entzugszeit in Studie 1 wurden Patienten, die LINZESS während der 12-wöchigen Behandlungszeit erhielten, erneut randomisiert, um Placebo zu erhalten oder die Behandlung mit LINZESS 290 mcg fortzusetzen., Bei mit LINZESS behandelten Patienten, die erneut randomisiert auf Placebo untersucht wurden, kehrten die CSBM-Häufigkeit und der Schweregrad der Bauchschmerzen innerhalb einer Woche zum Ausgangswert zurück und führten nicht zu einer Verschlechterung im Vergleich zum Ausgangswert. Patienten, die weiterhin auf LINZESS setzten, hielten ihr Ansprechen auf die Therapie über die zusätzlichen 4 Wochen aufrecht. Patienten unter Placebo, die LINZESS zugewiesen wurden, hatten einen Anstieg der CSBM-Häufigkeit und eine Abnahme der Bauchschmerzwerte, die den Werten ähnelten, die bei Patienten, die LINZESS während des Behandlungszeitraums einnahmen, beobachtet wurden.,
Chronische idiopathische Verstopfung (CIC)
Die Wirksamkeit von LINZESS zur Behandlung von Symptomen von CIC wurde in zwei doppelblinden, placebokontrollierten, randomisierten, multizentrischen klinischen Studien bei erwachsenen Patienten nachgewiesen (Studien 3 und 4). Insgesamt 642 Patienten, die in Studie 3 und 630 Patienten in Studie 4 erhielten eine Behandlung mit LINZESS 145 mg, 290 mg oder placebo einmal täglich und bewertet wurden die Wirksamkeit. Alle Patienten erfüllten modifizierte Rom-II-Kriterien für funktionelle Verstopfung., Modifizierte Rom-II-Kriterien waren weniger als 3 spontane Stuhlgänge (SBMs) pro Woche und 1 der folgenden Symptome für mindestens 12 Wochen, die in den vorangegangenen 12 Monaten nicht aufeinanderfolgend sein müssen:
- Anstrengung während mehr als 25% des Stuhlgangs
- Klumpiger oder harter Stuhl während mehr als 25% des Stuhlgangs
- Gefühl einer unvollständigen Evakuierung während mehr als 25% des Stuhlgangs
Patienten mussten auch weniger als 3 CSBMs pro Woche und weniger als oder gleich 6 SBMs pro Woche während eines 2-wöchigen Grundlinienzeitraums., Patienten wurden ausgeschlossen, wenn sie Kriterien für IBS-C erfüllten oder fäkale Implikationen hatten, die eine Notfallbehandlung erforderten.
Die Versuchsdesigns waren in den ersten 12 Wochen identisch. Studie 3 enthielt auch einen zusätzlichen 4-wöchigen randomisierten Entzug (RW) Zeitraum. Während der Studien durften die Patienten weiterhin stabile Dosen von Abführmitteln oder Stuhlweichmitteln einnehmen, durften jedoch keine Abführmittel, Wismut, Prokinetika oder andere Arzneimittel zur Behandlung chronischer Verstopfung einnehmen.
Die Wirksamkeit von LINZESS wurde anhand einer responder-Analyse und change-from-baseline-Endpunkte., Ergebnisse für die Endpunkte waren die auf Informationen basiert, die täglich von den Patienten in Tagebüchern.
Ein CSBM-Responder in den CIC-Studien wurde definiert als ein Patient, der mindestens 3 CSBMs und einen Anstieg von mindestens 1 CSBM gegenüber dem Ausgangswert in einer bestimmten Woche für mindestens 9 Wochen außerhalb des 12-wöchigen Behandlungszeitraums hatte. Die CSBM-responder-raten sind in Tabelle 5 dargestellt. Während der einzelnen doppelblinden, placebokontrollierten Studien bot LINZESS 290 mcg nicht konsistent einen zusätzlichen klinisch bedeutsamen Behandlungsvorteil gegenüber Placebo als der mit der LINZESS 145 mcg-Dosis beobachtete., Daher ist die 145 mcg-Dosis die empfohlene Dosis. Nur die Daten für die zugelassene 145 mcg Dosis von LINZESS sind in Tabelle 5 dargestellt.
In den Studien 3 und 4 war der Anteil der Patienten, die CSBM-Responder waren, mit der LINZESS 145 mcg-Dosis statistisch signifikant höher als mit Placebo.
Tabelle 5: Wirksamkeit Responder-Raten in den Beiden Placebo-kontrollierten CIC-Prüfungen: Mindestens 9 von 12 Wochen
CSBM Frequenz maximal level erreicht während der 1. Woche und wurde auch nachgewiesen, über den Rest der 12-wöchigen Behandlungszeitraum in der Studie 3 und Studie 4., Für die mittlere Änderung der CSBM-Häufigkeit gegenüber dem Ausgangswert in Woche 12 betrug der Unterschied zwischen Placebo und LINZESS ungefähr 1,5 CSBMs.
Im Durchschnitt hatten Patienten, die LINZESS in den beiden Studien erhielten, signifikant größere Verbesserungen im Vergleich zu Patienten, die Placebo erhielten, in der Stuhlfrequenz (CSBMs/Woche und SBMs/Woche) und Stuhlkonsistenz (gemessen durch die BSFS).,
Zusätzlich zu den Verbesserungen der CSBM-Häufigkeit in den ersten 12 Wochen des Behandlungszeitraums wurden in jeder der folgenden Studien Verbesserungen beobachtet, wenn LINZESS mit Placebo verglichen wurde: SBM-Häufigkeit, Stuhlkonsistenz und Menge der Belastung mit Stuhlgang.
Während der 4-wöchigen randomisierten Entzugsphase in Studie 3 wurden Patienten, die LINZESS während des 12-wöchigen Behandlungszeitraums erhielten, erneut randomisiert, um Placebo zu erhalten oder die Behandlung mit der gleichen Dosis LINZESS fortzusetzen, die während des Behandlungszeitraums eingenommen wurde., Bei mit LINZESS behandelten Patienten, die erneut zu Placebo randomisiert wurden, kehrte die CSBM-und SBM-Frequenz innerhalb einer Woche zum Ausgangswert zurück und führte nicht zu einer Verschlechterung im Vergleich zum Ausgangswert. Patienten, die weiterhin auf LINZESS setzten, hielten ihr Ansprechen auf die Therapie über die zusätzlichen 4 Wochen aufrecht. Patienten unter Placebo, die LINZESS zugeteilt wurden, wiesen einen Anstieg der CSBM-und SBM-Häufigkeit auf, ähnlich den Werten, die bei Patienten, die LINZESS während des Behandlungszeitraums einnahmen, beobachtet wurden.,
In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen klinischen Studie an erwachsenen Patienten wurde eine LINZESS-Dosis von 72 mcg nachgewiesen (Studie 5). Insgesamt wurden 1223 Patienten einmal täglich mit LINZESS 72 mcg oder Placebo behandelt und auf Wirksamkeit untersucht. Alle Patienten erfüllten modifizierte Rom-III-Kriterien für funktionelle Verstopfung. Versuch 5 war in den ersten 12 Wochen identisch mit den Versuchen 3 und 4., Die Wirksamkeit der 72-mcg-Dosis wurde anhand einer Responder-Analyse bewertet, bei der ein CSBM-Responder als Patient mit mindestens 3 CSBMs und einem Anstieg von mindestens 1 CSBM gegenüber dem Ausgangswert in einer bestimmten Woche für mindestens 9 Wochen außerhalb des 12-wöchigen Behandlungszeitraums definiert wurde, der dem in den Studien 3 und 4 definierten entspricht. Die Ansprechraten für den CSBM-Responder-Endpunkt betrugen 13% für LINZESS 72 mcg und 5% für Placebo. Der Unterschied zwischen LINZESS 72 mcg und placebo war 9% (95% CI: 4.8%, 12.5%).
Eine separate Analyse wurde unter Verwendung einer alternativen CSBM-Responder-Definition durchgeführt., In dieser Analyse eine CSBM-responder-definiert als Patienten hatten mindestens 3 CSBMs und eine Erhöhung von mindestens 1 CSBM von der Basislinie in einer bestimmten Woche für mindestens 9 Wochen aus dem 12week die Dauer der Behandlung und mindestens 3 der letzten 4 Wochen der Behandlung Zeitraum. Die Ansprechraten für den alternativen CSBM-Responder-Endpunkt betrugen 12% für LINZESS 72 mcg und 5% für Placebo. Der Unterschied zwischen LINZESS 72 mcg und placebo Betrug 8% (95% CI: 3.9%, 11.5%).