genmutaties
mutaties zijn abnormale veranderingen in het DNA van een gen. De bouwstenen van DNA worden basissen genoemd. De volgorde van de basen bepaalt het gen en zijn functie. De veranderingen impliceren veranderingen in de regeling van de basissen die omhoog een gen maken. Zelfs een verandering in slechts één base onder de duizenden basen die deel uitmaken van een gen kan een belangrijk effect hebben.
een genmutatie kan de cel op vele manieren beïnvloeden. Sommige mutaties voorkomen dat een eiwit wordt gemaakt., Anderen kunnen het eiwit dat wordt gemaakt veranderen zodat het niet meer werkt zoals het zou moeten of het kan zelfs helemaal niet werken. Sommige veranderingen kunnen ertoe leiden dat een gen wordt ingeschakeld, en maken meer van het eiwit dan normaal. Sommige mutaties hebben geen merkbaar effect, maar andere kunnen leiden tot een ziekte. Bijvoorbeeld, veroorzaakt een bepaalde verandering in het gen voor hemoglobine de ziekte sikkelcelanemie.
cellen worden kankercellen, voornamelijk als gevolg van mutaties in hun genen. Vaak zijn veel mutaties nodig voordat een cel een kankercel wordt., De veranderingen kunnen verschillende genen beà nvloeden die celgroei en deling controleren. Sommige van deze genen worden tumorontstoringsgenen genoemd. Mutaties kunnen er ook voor zorgen dat sommige normale genen kanker-veroorzakende genen worden die bekend staan als oncogenen (oncogenen en tumorontstoringsgenen worden later meer in detail besproken).
we hebben 2 kopieën van de meeste genen, één van elk chromosoom in een paar. Om ervoor te zorgen dat een gen volledig stopt met werken en mogelijk tot kanker leidt, moeten beide kopieën “knock-out” zijn met mutaties. Dat betekent voor de meeste genen dat er 2 mutaties nodig zijn om dat gen volledig te laten stoppen met werken.,
typen mutaties
Er zijn 2 belangrijke typen genmutaties, geërfd en verworven:
een erfelijke genmutatie is aanwezig in het ei of sperma dat het kind vormde. Nadat het ei is bevrucht door het sperma, creëerde het een cel genaamd een zygote die vervolgens verdeeld om een foetus te creëren (die een baby werd). Omdat alle cellen in het lichaam uit deze eerste cel kwamen, zit dit soort mutatie in elke cel in het lichaam (inclusief sommige eieren of sperma) en kan zo worden doorgegeven aan de volgende generatie., Dit type mutatie wordt ook wel kiemlijn (omdat de cellen die zich ontwikkelen tot eieren en sperma worden genoemd kiemcellen) of erfelijk. De erfelijke veranderingen worden verondersteld om een directe oorzaak van slechts een kleine fractie van kanker te zijn.
een verworven mutatie is niet aanwezig in de zygote, maar wordt enige tijd later in het leven verworven. Het komt voor in één cel, en dan wordt doorgegeven aan nieuwe cellen die het nageslacht van die cel zijn. Dit soort mutatie is niet aanwezig in het ei of sperma dat de foetus vormde, dus het kan niet worden doorgegeven aan de volgende generatie., Verworven mutaties komen veel vaker voor dan erfelijke mutaties. De meeste kankers worden veroorzaakt door verworven mutaties. Dit type mutatie wordt ook sporadisch of somatisch genoemd.
mutaties en kanker
deskundigen zijn het erover eens dat er meer dan één mutatie in een cel nodig is voordat kanker optreedt. Als iemand een abnormale kopie van een gen heeft geërfd, beginnen hun cellen al met één mutatie. Dit maakt het des te gemakkelijker (en sneller) voor voldoende mutaties op te bouwen voor een cel om kanker te worden., Dat is de reden waarom kankers die worden overgeërfd de neiging om eerder in het leven dan kankers van hetzelfde type voor te komen die niet worden overgeërfd.
zelfs als u geboren bent met gezonde genen, kunnen sommige van hen veranderen (gemuteerd) in de loop van uw leven. Deze verworven mutaties veroorzaken de meeste gevallen van kanker. Sommige verworven mutaties kunnen worden veroorzaakt door dingen die we worden blootgesteld aan in onze omgeving, met inbegrip van sigarettenrook, straling, hormonen, en dieet. Andere veranderingen hebben geen duidelijke oorzaak, en lijken willekeurig voor te komen als de cellen delen., Om een cel te laten delen om 2 nieuwe cellen te maken, moet het al zijn DNA kopiëren. Met zoveel DNA worden er soms fouten gemaakt in de nieuwe kopie (zoals typefouten). Dit leidt tot DNA-veranderingen (mutaties). Elke keer dat een cel zich verdeelt, is het een andere mogelijkheid voor mutaties om voor te komen. Het aantal genmutaties neemt in de loop van de tijd toe, daarom hebben we een hoger risico op kanker naarmate we ouder worden.
Het is belangrijk om te beseffen dat genmutaties in onze cellen de hele tijd voorkomen. Meestal detecteert de cel de verandering en repareert het., Als het niet gerepareerd kan worden, krijgt de cel een signaal dat het moet sterven in een proces dat apoptosis heet. Maar als de cel niet afsterft en de mutatie niet wordt gerepareerd, kan het leiden tot een persoon die kanker ontwikkelt. Dit is waarschijnlijker als de mutatie een gen beà nvloedt dat betrokken is bij celdeling of een gen dat normaal een defecte cel veroorzaakt om te sterven.
sommige mensen hebben een hoog risico op het ontwikkelen van kanker omdat zij mutaties in bepaalde genen hebben geërfd. Voor meer informatie over dit, zie familie kanker syndromen.,
penetrantie
voor dominante genen en mutaties wordt de term penetrantie gebruikt om aan te geven welk deel van degenen met een mutatie de eigenschap, het syndroom of de ziekte zal hebben. Als alle mensen die de mutatie erven de ziekte hebben, wordt het volledige penetrantie genoemd. Als niet alle mensen die de mutatie hebben de ziekte krijgen, wordt het onvolledige penetrantie genoemd. In het algemeen, geërfde veranderingen die tot kanker leiden onvolledige penetrantie hebben, wat betekent dat niet iedereen met de verandering kanker zal krijgen., Dat is deels omdat, hoewel de persoon een mutatie heeft in één kopie van het gen, hij of zij minstens nog één mutatie nodig heeft om het gen volledig te laten stoppen met werken en kanker te laten optreden. Omdat niet iedereen de tweede mutatie krijgt, krijgt niet iedereen kanker. Onvolledige penetrantie kan ook zijn omdat zelfs als de mutatie het zo maakt dat een gen niet functioneert, andere factoren nodig kunnen zijn voor de kanker om te beginnen.
Hoge vs. lage penetrantie
genmutaties kunnen grote veranderingen in de functie van een gen veroorzaken., Ze kunnen er zelfs voor zorgen dat die kopie van het gen helemaal niet meer werkt. Wanneer een erfelijke mutatie een groot genoeg effect heeft op de functie van een gen om een ziekte of merkbaar probleem te veroorzaken bij de meeste mensen die het hebben, wordt die mutatie “hoge penetrantie” genoemd.”
mutaties met hoge penetrantie in genen voor kankergevoeligheid kunnen ertoe leiden dat veel mensen in een familie bepaalde soorten kanker krijgen – een familiekankersyndroom. Deze worden verondersteld om slechts een kleine fractie van kanker te veroorzaken die in een familie lopen., Bijvoorbeeld, slechts ongeveer 1/5 van de borstkanker die in families loopt wordt verondersteld om door hoog-penetrantieveranderingen in genen zoals BRCA1 en BRCA2 worden veroorzaakt.
sommige erfelijke mutaties lijken echter de genfunctie niet erg te beïnvloeden en veroorzaken vaak geen duidelijke problemen. Deze mutaties worden “low-penetrance” genoemd.”Mutaties met lage penetrantie kunnen het risico op kanker beïnvloeden door subtiele effecten op dingen zoals hormoonspiegels, metabolisme of andere dingen die interageren met risicofactoren voor kanker., De veranderingen met lage penetrantie, samen met genvarianten (hieronder besproken) worden verondersteld om verantwoordelijk te zijn voor het grootste deel van het kankerrisico dat in families loopt.
genvarianten
mensen kunnen ook verschillende versies van genen hebben die geen mutaties zijn. Gemeenschappelijke verschillen in genen worden varianten genoemd. Deze versies worden geërfd en zijn aanwezig in elke cel van het lichaam. Het gemeenschappelijkste type van genvariant impliceert een verandering in slechts één basis (nucleotide) van een gen. Deze worden genoemd enige nucleotidepolymorfismen (SNPs, uitgesproken “snips”)., Er zijn naar schatting miljoenen SNPs in het DNA van elke persoon.
andere varianten komen minder vaak voor. Vele genen bevatten opeenvolgingen van basissen die keer op keer worden herhaald. Een gemeenschappelijk type van variant impliceert een verandering in het aantal van deze herhalingen.
sommige varianten hebben geen duidelijk effect op de functie van het gen. Anderen hebben de neiging om de functie van genen op een subtiele manier te beïnvloeden, zoals het maken van hen iets meer of minder actief. Deze veranderingen veroorzaken niet direct kanker, maar kunnen iemand meer kans maken om kanker te krijgen door dingen zoals hormoonspiegels en metabolisme te beïnvloeden., Bijvoorbeeld, beà nvloeden sommige genvarianten niveaus van oestrogeen en progesteron, die het risico van borst en endometrial kanker kunnen beà nvloeden. Anderen kunnen invloed hebben op de afbraak van toxines in sigarettenrook, waardoor een persoon meer kans op Long-en andere vormen van kanker.
genvarianten kunnen ook een rol spelen bij ziekten die van invloed zijn op kankerrisico – zoals diabetes en obesitas.
varianten en mutaties met lage penetrantie kunnen vergelijkbaar zijn. Het belangrijkste verschil tussen de twee is hoe vaak ze zijn. De veranderingen zijn zeldzaam, terwijl de genvarianten gemeenschappelijker zijn.,
toch, omdat deze varianten vaak voorkomen en iemand er veel van kan hebben, kan hun effect optellen. Studies hebben aangetoond dat deze varianten het risico op kanker kunnen beïnvloeden en, samen met lage penetrantiemutaties, kunnen zij een groot deel van het risico op kanker dat in families loopt, voor hun rekening nemen.
andere manieren waarop cellen genen en genactiviteit veranderen
hoewel alle cellen van uw lichaam dezelfde genen (en DNA) bevatten, zijn in sommige cellen andere genen actief dan in andere. Zelfs binnen een bepaalde cel, zijn sommige genen actief op sommige momenten en inactief op anderen., Het in-en uitschakelen van genen is in dit geval niet gebaseerd op veranderingen in de DNA-sequentie (zoals mutaties), maar op andere manieren die epigenetische veranderingen worden genoemd.
DNA-methylering: bij dit type epigenetische verandering is een molecuul, een methylgroep genaamd, aan bepaalde nucleotiden gebonden. Dit verandert de structuur van het DNA zodat het gen het proces van het maken van het eiwit waarvoor het codeert niet kan starten (dit proces wordt transcriptie genoemd). Dit schakelt het gen uit., Bij sommige mensen met een mutatie in één exemplaar van een kankergevoeligheidsgen wordt het andere exemplaar van het gen niet door mutatie, maar door methylering inactief.
Histon modificatie: chromosomen bestaan uit DNA rond eiwitten die histonen worden genoemd. Histonproteã nen kunnen worden veranderd door iets toe te voegen (of af te trekken) genoemd een acetylgroep. Het toevoegen van acetylgroepen (acetylering) kan dat deel van het chromosoom Activeren (Inschakelen), terwijl het wegnemen van hen (deacetylering) het kan deactiveren (uitschakelen). Methylation wordt ook gebruikt om delen van chromosomen te activeren en te deactiveren., Histone proteã nen kunnen ook worden veranderd door methylgroepen (methylation en demethylation) toe te voegen of af te trekken. Hoewel de abnormale histone wijziging niet gekend is om kanker te veroorzaken, kunnen de drugs die histone wijzigingen veranderen in de behandeling van kanker helpen door genen aan te zetten die de celgroei en verdeling helpen controleren.
RNA-interferentie: RNA (ribonucleïnezuur) is belangrijk in cellen als de middelste stap waardoor genen kunnen coderen voor eiwitten. Maar sommige kleine vormen van RNA kunnen interfereren met genexpressie door zich te hechten aan andere stukken van RNA, of zelfs histonen of DNA zelf te beïnvloeden., Er worden geneesmiddelen ontwikkeld die abnormale genen in kankercellen beïnvloeden door RNA-interferentie.