Mutazioni genetiche
Le mutazioni sono cambiamenti anormali nel DNA di un gene. Gli elementi costitutivi del DNA sono chiamati basi. La sequenza delle basi determina il gene e la sua funzione. Le mutazioni comportano cambiamenti nella disposizione delle basi che compongono un gene. Anche un cambiamento in una sola base tra le migliaia di basi che compongono un gene può avere un effetto importante.
Una mutazione genetica può influenzare la cellula in molti modi. Alcune mutazioni fermano una proteina dall’essere fatta affatto., Altri possono cambiare la proteina che è fatto in modo che non funziona più il modo in cui dovrebbe o non può nemmeno funzionare a tutti. Alcune mutazioni possono causare un gene per essere acceso, e rendere più della proteina del solito. Alcune mutazioni non hanno un effetto notevole, ma altri possono portare a una malattia. Ad esempio, una certa mutazione nel gene per l’emoglobina causa l’anemia falciforme.
Le cellule diventano cellule tumorali in gran parte a causa di mutazioni nei loro geni. Spesso sono necessarie molte mutazioni prima che una cellula diventi una cellula cancerosa., Le mutazioni possono influenzare diversi geni che controllano la crescita e la divisione cellulare. Alcuni di questi geni sono chiamati geni soppressori del tumore. Le mutazioni possono anche causare alcuni geni normali a diventare geni che causano il cancro noti come oncogeni (oncogeni e geni soppressori del tumore sono discussi in modo più dettagliato in seguito).
Abbiamo 2 copie della maggior parte dei geni, uno da ogni cromosoma in una coppia. Affinché un gene smetta di funzionare completamente e potenzialmente porti al cancro, entrambe le copie devono essere “eliminate” con mutazioni. Ciò significa che per la maggior parte dei geni, ci vogliono 2 mutazioni per far sì che quel gene smetta di funzionare completamente.,
Tipi di mutazioni
Esistono 2 tipi principali di mutazioni genetiche, ereditate e acquisite:
Una mutazione genetica ereditaria è presente nell’uovo o nello sperma che ha formato il bambino. Dopo che l’uovo è stato fecondato dallo sperma, ha creato una cellula chiamata zigote che poi si è divisa per creare un feto (che è diventato un bambino). Poiché tutte le cellule del corpo provenivano da questa prima cellula, questo tipo di mutazione è in ogni cellula del corpo (compresi alcuni ovuli o spermatozoi) e quindi può essere trasmesso alla generazione successiva., Questo tipo di mutazione è anche chiamato germinale (perché le cellule che si sviluppano in uova e spermatozoi sono chiamate cellule germinali) o ereditarie. Le mutazioni ereditate sono pensate per essere una causa diretta di soltanto una piccola frazione dei cancri.
Una mutazione acquisita non è presente nello zigote, ma viene acquisita qualche tempo più tardi nella vita. Si verifica in una cellula e quindi viene trasmessa a tutte le nuove cellule che sono la progenie di quella cellula. Questo tipo di mutazione non è presente nell’uovo o nello sperma che ha formato il feto, quindi non può essere trasmesso alla generazione successiva., Le mutazioni acquisite sono molto più comuni delle mutazioni ereditarie. La maggior parte dei tumori sono causati da mutazioni acquisite. Questo tipo di mutazione è anche chiamato sporadico o somatico.
Mutazioni e cancro
Gli esperti concordano sul fatto che ci vuole più di una mutazione in una cellula per il cancro. Quando qualcuno ha ereditato una copia anormale di un gene, però, le loro cellule iniziano già con una mutazione. Questo rende tutto più facile (e più veloce) per abbastanza mutazioni da costruire per una cellula per diventare cancro., Ecco perché i tumori ereditati tendono a verificarsi prima nella vita rispetto ai tumori dello stesso tipo che non sono ereditati.
Anche se sei nato con geni sani, alcuni di loro possono essere cambiati (mutati) nel corso della tua vita. Queste mutazioni acquisite causano la maggior parte dei casi di cancro. Alcune mutazioni acquisite possono essere causate da cose a cui siamo esposti nel nostro ambiente, tra cui fumo di sigaretta, radiazioni, ormoni e dieta. Altre mutazioni non hanno una causa chiara e sembrano verificarsi casualmente mentre le cellule si dividono., Affinché una cellula si divida per creare 2 nuove cellule, deve copiare tutto il suo DNA. Con così tanto DNA, a volte si commettono errori nella nuova copia (come errori di battitura). Ciò porta a cambiamenti del DNA (mutazioni). Ogni volta che una cellula si divide, è un’altra opportunità per le mutazioni. Il numero di mutazioni genetiche si accumula nel tempo, motivo per cui abbiamo un rischio più elevato di cancro quando invecchiamo.
È importante rendersi conto che le mutazioni genetiche avvengono nelle nostre cellule tutto il tempo. Di solito, la cella rileva il cambiamento e lo ripara., Se non può essere riparato, la cellula riceverà un segnale che le dice di morire in un processo chiamato apoptosi. Ma se la cellula non muore e la mutazione non viene riparata, può portare a una persona che sviluppa il cancro. Questo è più probabile se la mutazione colpisce un gene coinvolto nella divisione cellulare o un gene che normalmente causa la morte di una cellula difettosa.
Alcune persone hanno un alto rischio di sviluppare il cancro perché hanno ereditato mutazioni in alcuni geni. Per saperne di più su questo, vedi Sindromi tumorali familiari.,
Penetranza
Per i geni dominanti e le mutazioni, il termine penetranza è usato per indicare la proporzione di coloro che portano una mutazione che avrà il tratto, la sindrome o la malattia. Se tutte le persone che ereditano la mutazione hanno la malattia, si chiama penetranza completa. Se non tutte le persone che hanno la mutazione ottengono la malattia, si chiama penetranza incompleta. In generale, le mutazioni ereditarie che portano al cancro hanno penetranza incompleta, il che significa che non tutti con la mutazione avranno il cancro., Questo è in parte perché, sebbene la persona abbia una mutazione in una copia del gene, deve acquisire almeno un’altra mutazione affinché il gene smetta di funzionare completamente e si verifichi il cancro. Dal momento che non tutti hanno la seconda mutazione, non tutti hanno il cancro. Penetranza incompleta può anche essere perché anche se la mutazione fa in modo che un gene non funziona, altri fattori possono essere necessari per il cancro per iniziare.
Alta vs. bassa penetranza
Mutazioni genetiche possono causare grandi cambiamenti nella funzione di un gene., Essi possono anche causare quella copia del gene di smettere di funzionare del tutto. Quando una mutazione ereditaria ha un effetto abbastanza grande sulla funzione di un gene per causare una malattia o un problema evidente nella maggior parte delle persone che lo hanno, quella mutazione è chiamata “alta penetranza.”
Mutazioni ad alta penetranza nei geni di suscettibilità al cancro possono portare a molte persone in una famiglia a contrarre determinati tipi di cancro – una sindrome da cancro familiare. Questi sono pensati per causare soltanto una piccola frazione dei cancri che funzionano in una famiglia., Ad esempio, solo circa 1/5 del cancro al seno che corre nelle famiglie è pensato per essere causato da mutazioni ad alta penetranza in geni come BRCA1 e BRCA2.
Alcune mutazioni ereditarie, tuttavia, non sembrano influenzare molto la funzione genica e spesso non causano problemi evidenti. Queste mutazioni sono chiamate ” bassa penetranza.”Le mutazioni a bassa penetranza possono influenzare il rischio di cancro attraverso effetti sottili su cose come i livelli ormonali, il metabolismo o altre cose che interagiscono con i fattori di rischio per il cancro., Si ritiene che le mutazioni a bassa penetranza, insieme alle varianti geniche (discusse di seguito) siano responsabili della maggior parte del rischio di cancro che corre nelle famiglie.
Varianti geniche
Le persone possono anche avere diverse versioni di geni che non sono mutazioni. Le differenze comuni nei geni sono chiamate varianti. Queste versioni sono ereditate e sono presenti in ogni cellula del corpo. Il tipo più comune di variante genica comporta un cambiamento in una sola base (nucleotide) di un gene. Questi sono chiamati polimorfismi a singolo nucleotide (SNPs, pronunciato “snips”)., Si stima che ci siano milioni di SNP nel DNA di ogni persona.
Altri tipi di varianti sono meno comuni. Molti geni contengono sequenze di basi che si ripetono più e più volte. Un tipo comune di variante comporta un cambiamento nel numero di queste ripetizioni.
Alcune varianti non hanno alcun effetto apparente sulla funzione del gene. Altri tendono ad influenzare la funzione dei geni in modo sottile, ad esempio rendendoli leggermente più o meno attivi. Questi cambiamenti non causano il cancro direttamente, ma possono rendere qualcuno più probabilità di ottenere il cancro influenzando cose come i livelli ormonali e il metabolismo., Ad esempio, alcune varianti del gene influenzano i livelli di estrogeni e progesterone, che possono influenzare il rischio di tumori al seno e dell’endometrio. Altri possono influenzare la ripartizione delle tossine nel fumo di sigaretta, rendendo una persona più probabilità di ottenere polmone e altri tumori.
Le varianti geniche possono anche svolgere un ruolo nelle malattie che hanno un impatto sul rischio di cancro, come il diabete e l’obesità.
Le varianti e le mutazioni a bassa penetranza possono essere simili. La differenza principale tra i due è quanto sono comuni. Le mutazioni sono rare, mentre le varianti geniche sono più comuni.,
Tuttavia, poiché queste varianti sono comuni e qualcuno può averne molte, il loro effetto può sommarsi. Gli studi hanno dimostrato che queste varianti possono influenzare il rischio di cancro e, insieme a mutazioni a bassa penetranza, possono rappresentare gran parte del rischio di cancro che corre nelle famiglie.
Altri modi in cui le cellule cambiano i geni e l’attività genica
Sebbene tutte le cellule del tuo corpo contengano gli stessi geni (e DNA), geni diversi sono attivi in alcune cellule rispetto ad altre. Anche all’interno di una certa cellula, alcuni geni sono attivi in alcuni momenti e inattivi in altri., L’accensione e lo spegnimento dei geni in questo caso non si basa su cambiamenti nella sequenza del DNA (come le mutazioni), ma con altri mezzi chiamati cambiamenti epigenetici.
Metilazione del DNA: in questo tipo di cambiamento epigenetico, una molecola chiamata gruppo metilico è attaccata a determinati nucleotidi. Questo cambia la struttura del DNA in modo che il gene non possa iniziare il processo di produzione della proteina per cui codifica (questo processo è chiamato trascrizione). Questo fondamentalmente spegne il gene., In alcune persone con una mutazione in una copia di un gene di suscettibilità al cancro, l’altra copia del gene diventa inattiva non per mutazione, ma per metilazione.
Modifica dell’istone: i cromosomi sono costituiti da DNA avvolto attorno a proteine chiamate istoni. Le proteine istoniche possono essere modificate aggiungendo (o sottraendo) qualcosa chiamato gruppo acetilico. L’aggiunta di gruppi acetilici (acetilazione) può attivare (accendere) quella parte del cromosoma, mentre portarli via (deacetilazione) può disattivarlo (spegnerlo). La metilazione viene anche utilizzata per attivare e disattivare parti dei cromosomi., Le proteine istoniche possono anche essere modificate aggiungendo o sottraendo gruppi metilici (metilazione e demetilazione). Sebbene la modifica anormale dell’istone non sia nota per causare il cancro, i farmaci che alterano le modifiche dell’istone possono aiutare nel trattamento del cancro attivando i geni che aiutano a controllare la crescita e la divisione cellulare.
Interferenza dell’RNA: L’RNA (acido ribonucleico) è importante all’interno delle cellule come passo intermedio che consente ai geni di codificare le proteine. Ma alcune piccole forme di RNA possono interferire con l’espressione genica attaccandosi ad altri pezzi di RNA, o anche influenzando gli istoni o il DNA stesso., Si stanno sviluppando farmaci che influenzano i geni anormali nelle cellule tumorali attraverso l’interferenza dell’RNA.