genmutationer
mutationer är onormala förändringar i DNA hos en gen. Byggstenarna av DNA kallas baser. Sekvensen av baserna bestämmer genen och dess funktion. Mutationer innebär förändringar i arrangemanget av baserna som utgör en gen. Även en förändring i bara en bas bland de tusentals baser som utgör en gen kan ha en stor effekt.
en genmutation kan påverka cellen på många sätt. Vissa mutationer hindrar att ett protein görs alls., Andra kan ändra proteinet som görs så att det inte längre fungerar som det ska eller det kanske inte ens fungerar alls. Vissa mutationer kan orsaka att en gen slås på och gör mer av proteinet än vanligt. Vissa mutationer har ingen märkbar effekt, men andra kan leda till en sjukdom. Till exempel orsakar en viss mutation i genen för hemoglobin sjukdomen sicklecellanemi.
celler blir cancerceller till stor del på grund av mutationer i deras gener. Ofta behövs många mutationer innan en cell blir en cancercell., Mutationerna kan påverka olika gener som styr celltillväxt och delning. Några av dessa gener kallas tumörsuppressorgener. Mutationer kan också orsaka att vissa normala gener blir cancerframkallande gener som kallas onkogener (onkogener och tumörsuppressorgener diskuteras mer detaljerat senare).
vi har 2 kopior av de flesta gener, en från varje kromosom i ett par. För att en gen ska sluta fungera helt och potentiellt leda till cancer måste båda kopiorna ”slås ut” med mutationer. Det betyder för de flesta gener, det tar 2 mutationer för att få den genen att sluta fungera helt.,
typer av mutationer
det finns 2 huvudtyper av genmutationer, ärvda och förvärvade:
en ärftlig genmutation är närvarande i ägget eller spermierna som bildade barnet. Efter att ägget befruktas av spermierna skapade det en cell som kallas en zygot som sedan delas för att skapa ett foster (som blev en bebis). Eftersom alla celler i kroppen kom från denna första cell, är denna typ av mutation i varje cell i kroppen (inklusive några ägg eller spermier) och så kan vidarebefordras till nästa generation., Denna typ av mutation kallas också germline (eftersom cellerna som utvecklas till ägg och spermier kallas bakterieceller) eller ärftlig. Ärftliga mutationer tros vara en direkt orsak till endast en liten del av cancer.
en förvärvad mutation är inte närvarande i zygoten, men förvärvas någon gång senare i livet. Det förekommer i en cell och vidarebefordras sedan till alla nya celler som är avkomman till den cellen. Denna typ av mutation är inte närvarande i ägget eller spermierna som bildade fostret, så det kan inte vidarebefordras till nästa generation., Förvärvade mutationer är mycket vanligare än ärvda mutationer. De flesta cancerformer orsakas av förvärvade mutationer. Denna typ av mutation kallas också sporadisk eller somatisk.
mutationer och cancer
experter är överens om att det krävs mer än en mutation i en cell för att cancer ska uppstå. När någon har ärvt en onormal kopia av en gen, men deras celler börjar redan med en mutation. Detta gör det allt lättare (och snabbare) för tillräckligt mutationer att bygga upp för en cell att bli cancer., Det är därför cancer som ärvs tenderar att inträffa tidigare i livet än cancer av samma typ som inte ärvs.
även om du föddes med friska gener kan vissa av dem ändras (muteras) under ditt liv. Dessa förvärvade mutationer orsakar de flesta fall av cancer. Vissa förvärvade mutationer kan orsakas av saker som vi utsätts för i vår miljö, inklusive cigarettrök, strålning, hormoner och kost. Andra mutationer har ingen tydlig orsak,och verkar ske slumpmässigt som cellerna delar., För att en cell ska dela sig för att göra 2 nya celler måste den kopiera allt sitt DNA. Med så mycket DNA görs ibland misstag i den nya kopian (som stavfel). Detta leder till DNA-förändringar (mutationer). Varje gång en cell delar sig är det en annan möjlighet för mutationer att uppstå. Antalet genmutationer byggs upp över tiden, vilket är anledningen till att vi har en högre risk för cancer när vi blir äldre.
det är viktigt att inse att genmutationer sker i våra celler hela tiden. Vanligtvis upptäcker cellen förändringen och reparerar den., Om det inte kan repareras, kommer cellen att få en signal som säger att den ska dö i en process som kallas apoptos. Men om cellen inte dör och mutationen inte repareras kan det leda till att en person utvecklar cancer. Detta är mer sannolikt om mutationen påverkar en gen som är involverad i celldelning eller en gen som normalt orsakar en defekt cell att dö.
vissa människor har stor risk att utveckla cancer eftersom de har ärvt mutationer i vissa gener. För att lära dig mer om detta, se Familjecancersyndrom.,
Penetrance
för dominerande gener och mutationer används termen penetrance för att indikera andelen av dem som bär en mutation som kommer att ha drag, syndrom eller sjukdom. Om alla människor som ärver mutationen har sjukdomen, kallas den fullständig penetrans. Om inte alla människor som har mutationen får sjukdomen, kallas den ofullständig penetrans. I allmänhet har ärftliga mutationer som leder till cancer ofullständig penetrans, vilket betyder att inte alla med mutationen kommer att få cancer., Det beror delvis på att även om personen har en mutation i en kopia av genen, måste han eller hon förvärva minst en mutation för att genen ska sluta fungera helt och att cancer ska uppstå. Eftersom inte alla får den andra mutationen får inte alla cancer. Ofullständig penetrans kan också bero på att även om mutationen gör det så att en gen inte fungerar, kan andra faktorer behövas för att cancern ska börja.
hög vs låg penetrans
genmutationer kan orsaka stora förändringar i funktionen av en gen., De kan till och med orsaka att kopian av genen slutar fungera helt och hållet. När en ärftlig mutation har en tillräckligt stor effekt på funktionen hos en gen för att orsaka en sjukdom eller märkbart problem hos de flesta människor som har det, kallas den mutationen ”hög penetrans.”
hög – penetrance mutationer i cancer mottaglighet gener kan leda till många människor i en familj att få vissa typer av cancer-en familj cancer syndrom. Dessa tros orsaka endast en liten del av cancer som körs i en familj., Till exempel tros endast ca 1/5 av bröstcancer som löper i familjer orsakas av hög-penetrance mutationer i gener som BRCA1 och BRCA2.
vissa ärvda mutationer verkar dock inte påverka genfunktionen väldigt mycket och orsakar inte ofta uppenbara problem. Dessa mutationer kallas ” låg penetrans.”Low-penetrance mutationer kan påverka cancerrisken genom subtila effekter på saker som hormonnivåer, metabolism eller andra saker som interagerar med riskfaktorer för cancer., Låggenomträngande mutationer, tillsammans med genvarianter (diskuteras nedan) tros vara ansvariga för de flesta cancerriskerna som löper i familjer.
genvarianter
människor kan också ha olika versioner av gener som inte är mutationer. Vanliga skillnader i gener kallas varianter. Dessa versioner är ärvda och är närvarande i varje cell i kroppen. Den vanligaste typen av genvariant innebär en förändring i endast en bas (nukleotid) av en gen. Dessa kallas enkla nukleotidpolymorfism (SNPs, uttalade ”snips”)., Det beräknas finnas miljontals SNP i varje persons DNA.
andra typer av varianter är mindre vanliga. Många gener innehåller sekvenser av baser som upprepas om och om igen. En vanlig typ av variant innebär en förändring av antalet upprepningar.
vissa varianter har ingen uppenbar effekt på genens funktion. Andra tenderar att påverka genernas funktion på ett subtilt sätt, till exempel att göra dem lite mer eller mindre aktiva. Dessa förändringar orsakar inte cancer direkt, men kan göra någon mer benägna att få cancer genom att påverka saker som hormonnivåer och metabolism., Till exempel påverkar vissa genvarianter nivåer av östrogen och progesteron, vilket kan påverka risken för bröst-och endometriecancer. Andra kan påverka nedbrytningen av toxiner i cigarettrök, vilket gör en person mer benägna att få lung-och andra cancerformer.
genvarianter kan också spela en roll i sjukdomar som påverkar cancerriskliknande diabetes och fetma.
varianter och mutationer med låg penetrans kan vara likartade. Den största skillnaden mellan de två är hur vanliga de är. Mutationer är sällsynta, medan genvarianter är vanligare.,
eftersom dessa varianter är vanliga och någon kan ha många av dem kan deras effekt lägga till. Studier har visat att dessa varianter kan påverka cancerrisken och tillsammans med låga penetrationsmutationer kan de utgöra en stor del av den cancerrisk som löper i familjer.
andra sätt celler förändrar gener och genaktivitet
även om alla celler i din kropp innehåller samma gener (och DNA), är olika gener aktiva i vissa celler än i andra. Även inom en viss cell är vissa gener aktiva vid vissa tillfällen och inaktiva hos andra., Att slå på och stänga av gener i detta fall är inte baserat på förändringar i DNA-sekvensen (som mutationer), men på annat sätt kallas epigenetiska förändringar.
DNA-metylering: i denna typ av epigenetisk förändring är en molekyl som kallas en metylgrupp fäst vid vissa nukleotider. Detta förändrar DNA-strukturen så att genen inte kan starta processen med att göra proteinet för vilket det kodar (denna process kallas transkription). Detta stänger i princip av genen., I vissa människor med en mutation i en kopia av en cancermottaglighetsgen blir den andra kopian av genen inaktiv inte genom mutation utan genom metylering.
Histonmodifiering: kromosomer består av DNA som lindas runt proteiner som kallas histoner. Histonproteiner kan ändras genom att lägga till (eller subtrahera) något som kallas en acetylgrupp. Lägga acetylgrupper (acetylering) kan aktivera (slå på) den del av kromosomen, samtidigt som de tar bort (deacetylering) kan avaktivera det (stänga av). Metylering används också för att aktivera och inaktivera delar av kromosomer., Histonproteiner kan också ändras genom att lägga till eller subtrahera metylgrupper (metylering och demetylering). Även om onormal Histon modifiering inte är känd för att orsaka cancer, läkemedel som förändrar Histon modifieringar kan hjälpa vid behandling av cancer genom att slå på gener som hjälper till att kontrollera celltillväxt och division.
RNA-interferens: RNA (ribonukleinsyra) är viktigt inuti celler som mellansteg som gör det möjligt för gener att koda för proteiner. Men vissa små former av RNA kan störa genuttryck genom att fästa vid andra delar av RNA, eller till och med påverka histoner eller DNA i sig., Läkemedel utvecklas som påverkar onormala gener i cancerceller genom RNA-interferens.