Chalke začala v osmi letech, kdy se začala objevovat v hudebních divadelních produkcích. Ve 12 letech se stala reportérkou kanadské dětské show KidZone. V roce 1993 převzala roli Rebecca Conner-Healy na Roseanne po Výhodu Goranson opustil série; Chalke dělal portrétu vzhled jako jiný znak v Roseanne epizody „Halloween: The Final Chapter“ (#178, původně vysílal 31. října, 1995) po Goranson vrátil. Chalke se později vrátil do role Becky poté, co Goranson odešel podruhé., Po skončení show se Chalke krátce vrátila do Kanady, kde hrála v televizním dramatu CBC nic moc dobrého pro kovboje (1998-1999).
v roce 2001 byla obsazena jako Dr. Elliot Reid v komediálním seriálu NBC Scrubs a byla by členkou obsazení všech devíti sezón, dokud série neskončila v roce 2010. Objevila se v několika celovečerních filmech, včetně Ernesta chodí do školy a dort. Ona se objevila na Kanálu 101 ‚Bu s Osamělý Ostrov, parodie seriálu The o. C., ale byl připočítán jako „Pamela Fenton“., V roce 2007 se objevila jako vedlejší postava v teorii chaosu, která hrála kolegu Kanaďana Ryana Reynoldse. V roce 2008 se Chalke stala mluvčím řady dámského spodního prádla Hanes, která zahrnovala řadu reklam režírovaných její hvězdou Scrubs Zach Braff. V letech 2008 a 2009 vystupovala v sitcomu CBS How I Met Your Mother as Stella Zinman. Na začátku roku 2011, ona hrála v CBS seriálu Šílená Láska, romantická komedie, která debutovala jako midseason náhrada a byl zrušen po jedné sezóně byl vyroben.,
Chalke byl podepsán bývalým výkonným producentem Scrubs Billem Lawrencem, aby hrál milostný zájem Bobbyho Cobba v seriálu Cougar Town. Objevila se ve více epizodách ve třetí sezóně. Chalke hrál v ABC komediální seriál, Jak Žít se svými Rodiči (Po Zbytek Života), který měl premiéru 3. dubna 2013, a který byl zrušen jeden měsíc později. Hrála Polly, svobodná a velmi upjatá rozvedená matka, která se ocitla v pohybu zpět se svými rodiči (Elizabeth Perkins a Brad Garrett) kvůli ekonomickému poklesu., Také v roce 2013 hrála zběsilou matku jménem Casey Hedges v epizodě Grey ‚ s Anatomy Season 9 „Can‘ t Fight This Feeling“. Chalke také hlasy Beth v pořadu Rick A Morty.
28. Dubna 2017 bylo oznámeno, že v dílech bylo oživení Roseanne a že většina původního obsazení a někteří producenti se vrátí do série revival. 16. Května 2017, bylo potvrzeno, že osm epizod show byla přijata ABC a vzduchu v polovině období v roce 2018 s Chalke návratu, ale hrají roli jiné než Becky Conner., Po jeho zrušení se později vrátila do své spinoff série, The Conners.