la carrière d’actrice de Chalke a commencé à l’âge de huit ans quand elle a commencé à apparaître dans des productions de théâtre musical. À 12 ans, elle devient journaliste à L’émission canadienne pour enfants KidZone. En 1993, elle a repris le rôle de Rebecca Conner-Healy dans Roseanne après que Lecy Goranson ait quitté la série; Chalke a fait une apparition en tant que personnage différent dans L’épisode de Roseanne « Halloween: The Final Chapter » (#178, diffusé à l’origine le 31 octobre 1995) après le retour de Goranson. Chalke est revenu plus tard au rôle de Becky après le départ de Goranson pour une deuxième fois., Après la fin de la série, Chalke revient brièvement au Canada, où elle joue dans la série télévisée Nothing Too Good for a Cowboy (1998-1999) de la CBC.
en 2001, elle a joué le rôle du Dr Elliot Reid dans la série comique de NBC Scrubs et elle sera membre de la distribution pendant les neuf saisons jusqu’à la fin de la série en 2010. Elle est apparue dans plusieurs longs métrages, dont Ernest Goes to School et Cake. Elle est apparue dans The ‘Bu de Channel 101 avec The Lonely Island, une parodie de L’émission à succès The O. C., mais a été créditée comme « Pamela Fenton »., En 2007, elle est apparue comme un personnage secondaire dans Chaos Theory, qui mettait en vedette son compatriote canadien Ryan Reynolds. En 2008, Chalke est devenue la porte-parole d’une ligne de sous-vêtements féminins par Hanes qui comprenait une série de publicités dirigées par son co-star de Scrubs Zach Braff. En 2008 et 2009, elle a fait des apparitions dans la sitcom CBS How I Met Your Mother en tant que Stella Zinman. Au début de 2011, elle a joué dans la série télévisée CBS Mad Love, une comédie romantique qui a fait ses débuts en tant que remplaçant de mi-saison et a été annulée après seulement une saison a été produite.,
Chalke a été signé par L’ancien producteur exécutif de Scrubs, Bill Lawrence, pour jouer L’intérêt amoureux de Bobby Cobb dans la série Cougar Town. Elle est apparue dans plusieurs épisodes de la troisième saison. Chalke a joué dans la série comique ABC How to Live with Your Parents (pour le reste de votre vie), qui a été créée le 3 avril 2013, et qui a été annulée un mois plus tard. Elle a joué Polly, une mère divorcée célibataire et très tendue qui s’est retrouvée à déménager avec ses parents (Elizabeth Perkins et Brad Garrett) en raison du ralentissement économique., Toujours en 2013, elle a joué une mère frénétique nommée Casey Hedges dans L’épisode de la saison 9 de Grey’s Anatomy « Can’t Fight This Feeling ». Chalke est également la voix de Beth dans L’émission Rick Et Morty.
Le 28 avril 2017, il a été annoncé Qu’une reprise de Roseanne était en préparation, et que la plupart de la distribution originale et certains des producteurs reviendraient pour la série revival. Le 16 mai 2017, il a été confirmé que huit épisodes de la série avaient été diffusés par ABC et seraient diffusés à la mi-saison en 2018 avec le retour de Chalke, mais jouant un rôle autre que Becky Conner., Après son annulation, elle est revenue plus tard pour sa série dérivée, the Conners.