Chalke n vt ura alkoi kahdeksanvuotiaana, kun hän alkoi ilmestyä musikaali teatteri tuotantoja. 12-vuotiaana hänestä tuli toimittaja kanadalaisessa lastenohjelmassa KidZone. Vuonna 1993 hän otti roolin Rebecca Conner-Healy on Roseanne jälkeen Lecy Goranson vasemmalla sarja; Chalke teki cameo kuin eri hahmo Roseanne episodi ”Halloween: The Final Chapter” (#178, alun perin esitettiin 31. lokakuuta 1995) jälkeen Goranson palasi. Chalke palasi myöhemmin Beckyn rooliin Goransonin lähdettyä toisen kerran., Keikan jälkeen päättyi, Chalke palasi lyhyesti Kanadaan, jossa hän näytteli CBC-Tv-draama Ei ole Liian hienoa Cowboy (1998-1999).
Vuonna 2001, hän oli valettu kuin Tohtori Elliot Reid, NBC komedia-sarja Pensaikot ja hän olisi valettu jäsen kaikkien yhdeksän vuodenaikaa, kunnes sarja päättyi sen suorittaa vuonna 2010. Hän on esiintynyt useissa elokuvissa, kuten Ernest Goes to School ja Cake. Hän esiintyi Channel 101 on ’Bu kanssa Yksinäinen Saari, parodia osui osoittavat, O. C., mutta oli hyvitetään ”Pamela Fenton”., Tässä 2007, hän esiintyi sivuhahmona Chaos Theory, joka näytteli kollega Kanadalainen Ryan Reynolds. Vuonna 2008, Chalke tuli tiedottaja linja naisten alusvaatteet Hanes, joka sisälsi useita mainoksia ohjannut hänen Pensaikot co-tähti Zach Braff. Vuonna 2008 ja 2009, hän teki esiintymisiä CBS komediasarja How I Met Your Mother kuin Stella Zinmanille. Alkuvuodesta 2011 hän näytteli CBS: n televisiosarjassa Mad Love, romanttinen komedia, joka debytoi midseason korvaajana ja peruttiin vain yhden tuotantokauden jälkeen.,
Chalke allekirjoitti entinen Pensaikot vastaava tuottaja Bill Lawrence pelata rakkauden Bobby Cobb sarjassa Cougar Town. Hän esiintyi useissa jaksoissa kolmannella tuotantokaudella. Chalke näytteli ABC komediasarja, Miten Elää vanhempiesi kanssa (For the Rest of Your Life), joka sai ensi-iltansa 3. huhtikuuta 2013, ja joka peruttiin kuukautta myöhemmin. Hän esitti Pollya, naimatonta ja hyvin tiukkapipoista eronnutta äitiä, joka huomasi muuttavansa takaisin vanhempiensa (Elizabeth Perkins ja Brad Garrett) luokse taloudellisen taantuman vuoksi., Myös vuonna 2013 hän esitti kiihkeää Casey Hedges-nimistä äitiä Greyn anatomian kauden 9 jaksossa ”Can’ t Fight This Feeling”. Chalke myös ääninäyttelee Bethiä ohjelmassa Rick Ja Morty.
28. huhtikuuta 2017, se oli ilmoittanut, että elpyminen Roseanne oli teoksia, ja että suurin osa alkuperäisen valettu ja osa tuottajista voisi palata herätys sarja. 16. Toukokuuta 2017, se oli vahvistanut, että kahdeksan jaksot osoittavat, olivat uhattuna ABC ja olisi ilman kesken kauden vuonna 2018 Chalke palaamassa, mutta pelaa rooli muiden kuin Becky Conner., Sen peruuntumisen jälkeen hän palasi myöhemmin spinoff-sarjaansa The Connersiin.