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Siehe den Hautgesundheitsübersichtsartikel

Zusammenfassung

• Der Begriff“ Retinoide “ bezieht sich auf Vitamin A und die verschiedenen Verbindungen, die von Vitamin A abgeleitet sind. (Weitere Informationen)
• Haut ist ein wichtiges Retinoid-responsives Gewebe. Zellen sowohl in der Epidermis als auch in der Dermis enthalten Proteine und Rezeptoren, die die biologischen Wirkungen von Vitamin-A-Metaboliten in der Haut vermitteln., (Weitere Informationen)
• Eine häufig auftretende Nebenwirkung nach topischer Anwendung von Retinoiden ist “ Retinoiddermatitis.“Die Anpassung der Dosis und Häufigkeit der Retinoidanwendung kann unerwünschte Hautreaktionen reduzieren. (Weitere Informationen)
• Topische Retinoide haben eine gut dokumentierte Wirkung auf die Hautgesundheit, wobei die meisten klinischen Beweise in Bezug auf ihre Behandlung von Akne vulgaris (Weitere Informationen) und bestimmte Anzeichen von Lichtalterung vorliegen., (Weitere Informationen)
• Die Vorbehandlung mit topischen Retinoiden kann einen Teil der durch ultraviolette Strahlung (UVR) induzierten Veränderungen mildern, die das Hautkollagen schädigen. (Weitere Informationen)
• Topische Retinoide induzieren klinische Verbesserungen der photoagierten Haut, einschließlich einer Verringerung der feinen Faltenbildung, einer erhöhten Glätte und einer verminderten Hyperpigmentierung. (Weitere Informationen)
• Die Langlebigkeit topischer Retinoid-Effekte ist ungewiss und ein langfristiges Erhaltungsschema ist erforderlich, um retinoid-induzierte klinische Verbesserungen aufrechtzuerhalten., (Weitere Informationen)
• Studien an Tieren zeigen, dass Vitamin A Cortison-induzierte Defekte bei der Wundheilung mildert. (Weitere Informationen)
• Topisches Tretinoin gilt als eine sehr sichere und wirksame Behandlung für leichte bis mittelschwere Akne, während orales Isotretinoin zur Behandlung schwerer Fälle von Akne angewendet wird, die gegen topische Therapien resistent sind. (Weitere Informationen)

Übersicht

Der Begriff „Retinoide“ bezieht sich auf Vitamin A und die verschiedenen Moleküle aus Vitamin A, das selbst auch als Retinol (ROL) bezeichnet wird., In der Haut wird ROL in Retinaldehyd (RAL) und dann in Retinsäure (RA) umgewandelt. RA moduliert die Genexpression und beeinflusst zelluläre Prozesse sowohl in der Epidermis als auch in der Dermis, wodurch starke Auswirkungen auf die Hautgesundheit ausgeübt werden.

Content and availability

Dietary retinyl esters (RE) and β-carotene are converted to ROL by the liver., In der Leber wird ROL entweder zu RE zur Lagerung wieder verestert oder in den Kreislauf abgegeben (1). Gebunden an Retinol-bindendes Protein erreicht ROL die Haut über Kapillaren in der Dermis (2). Es wird angenommen, dass die zelluläre Aufnahme von ROL aus Plasma über rezeptorvermittelte Aufnahme oder Endozytose erfolgt (1, 3). Zellen sowohl in der Epidermis als auch in der Dermis sind Ziele für die Retinoidwirkung. Keratinozyten und Fibroblasten wandeln ROL zuerst in Retinaldehyd (RAL) und dann in All-trans-Retinsäure (at-RA) um (4).,

Die physiologischen Wirkungen von Retinoiden in der Haut werden in erster Linie durch ihre Wechselwirkungen mit dem Retinsäure-Rezeptor (RAR) und dem Retinoid-X-Rezeptor (RXR), Mitgliedern einer Superfamilie von Liganden-aktivierten Transkriptionsfaktoren, vermittelt (2). Die primären Isoformen in der menschlichen Epidermis sind RAR-α und RXR-γ. Genauer gesagt wurden mRNA-und Proteinspiegel von gesamt – und isoformspezifischen RXR und RAR in epidermalen Biopsien am Menschen gemessen (5). Es gibt ungefähr 5-fach mehr Gesamt-RXR als Gesamt-RAR-Protein., Von diesen Gesamtwerten sind die vorhandenen Isoformen: 90% RXR-α und kein nachweisbarer RXR-β oder RXR-γ und 87% RAR-γ, 12-14% RAR-α und kein nachweisbarer RAR-β. RAR-β ist nur in der Dermis und nicht in Keratinozyten vorhanden (6).

Menschliche Epidermiszellen binden bevorzugt at-RA (7). In Hautzellen isomerisieren andere Retinoide (9-cis-RA, 13-cis-RA und at-ROL) zu at-RA, dem primären Liganden, der RAR-abhängige Reaktionen in der menschlichen Haut vermittelt (7-10). Hautzellen haben auch die Fähigkeit, β-Carotin in Vitamin-A-Metaboliten umzuwandeln., Inkubation mit radioaktiv markiertem β-Carotin erhöhte ROL-Konzentration in Kulturen von menschlichen Keratinozyten und Melanozyten (11). Topisch appliziertes β-Carotin erhöhte den Retinylestergehalt in ausgeschnittenen menschlichen Hautproben in haarloser Maushaut, was zeigt, dass β-Carotin als Vorläufer von epidermalem Vitamin A dienen kann (12).

Topische Anwendung

Eine sehr häufige Nebenwirkung der topischen Retinoidtherapie ist die „Retinoiddermatitis“, auch als Retinoidreizung oder Retinoidreaktion bezeichnet. Retinoide Dermatitis ist gekennzeichnet durch Erythem, Schuppung, Trockenheit und Pruritis (13-15)., Topische Retinoide induzieren Veränderungen in der Epidermis, die zu einer erhöhten Proliferation und veränderten Differenzierung von Keratinozyten führen (siehe Photoaging); Dies wiederum stört die Barriere der Haut und trägt zu den Merkmalen der Retinoiddermatitis bei (persönliche Kommunikation, Dr. Gary Fisher, Dezember 2012). Der Grad der Reizung korreliert mit der Wirksamkeit des angewandten Vitamin-A-Metaboliten. Somit kann die Anpassung des Timings, der Dosis und der Form des topischen Retinoids die Retinoidreaktion beeinflussen. Zum Beispiel hat 0,025% topisches Tretinoin die gleiche Wirkung wie 0.,05% Tretinoin auf feine Falten und Rauheit, aber mit weniger Reizung und nach einer längeren Belichtungszeit (14). Insbesondere sind Tretinoinkonzentrationen von weniger als 0,01% bei der Behandlung von unbeschädigter Haut (16-18) weitgehend unwirksam. Die topische Anwendung anderer Retinoide wie Isotretinoin und Retinol führt ebenfalls zu klinischen Verbesserungen, wiederum mit weniger Hautreizungen und nach einer viel längeren Expositionszeit als Tretinoin (19).

Die perkutane Resorption topischer Retinoide ist minimal, so dass nur sehr wenig des Wirkstoffs in den systemischen Kreislauf gelangt., Wiederholte Anwendung von 2 g 0,025% Tretinoin-Gel (entspricht 0,05 mg at-RA) auf Gesicht, Hals und oberen Teil der Brust jede Nacht für 14 Tage beeinflusste nicht die Konzentration von Plasma at-RA und seine Metaboliten in einer kleinen Stichprobe von menschlichen Freiwilligen (N=4) (20). In einer anderen Studie wurde radioaktiv markiertes Tretinoin (0,05%) in Creme oder Weichmacher auf die Gesichtshaut aufgetragen, und die Menge an Tretinoin, die den Kreislauf erreichte, wurde nach einmaliger oder wiederholter Anwendung (einmal täglich für 28 Tage) gemessen (21). In beiden Fällen wurden keine signifikanten Veränderungen der Plasma-Tretinoin-Konzentration beobachtet., Zusätzlich wurden nur 1-2% der radioaktiv markierten Tretinoin-Dosis in Urin und Kot ausgeschieden, was darauf hinweist, dass sehr niedrige topische Tretinoin-Spiegel den systemischen Kreislauf erreichen.

Mangel

Die Ernährung von Ratten ohne Vitamin A wirkt sich auf Epithelgewebe in verschiedenen Körperteilen aus, einschließlich der Atemwege, des Verdauungssystems und des Urogenitaltrakts sowie der Augen und der paraokularen Drüsen (22). Insbesondere gibt es eine weit verbreitete Keratinisierung, was bedeutet, dass normales Epithel durch geschichtetes keratinisierendes Epithel ersetzt wird, das unterschiedliche funktionelle Eigenschaften aufweist (22)., Es gibt auch Atrophie vieler Drüsen, einschließlich Schweiß und Talgdrüsen (22, 23). Basierend auf Tierversuchen ist Vitamin-A-Mangel auch mit einer verzögerten Wundreparatur verbunden (siehe Wundheilung) (24).

Funktionen in gesunder Haut

Lichtschutz

Zusätzlich zu ihrer bekannten Rolle bei der Behandlung von photodaged Haut (siehe Photoaging), Vorbehandlung mit Retinoiden könnte UV-induzierte Schäden in erster Linie verhindern.

Ultraviolette Strahlung (UVR) schädigt die Haut über viele Mechanismen (siehe Herausforderungen an die Haut im Artikel über die Hautgesundheit)., Eine Möglichkeit, wie UVR zur Photodamage beiträgt, besteht darin, Signalwege zu modulieren, die die Kollagenhomöostase in Hautzellen beeinflussen (4, 25). Zum Beispiel induziert UVR den Transkriptionsfaktor AP-1, der die Expression mehrerer Matrixmetalloproteinasen (MMPs) (Kollagenase, Gelatinase, Stromelysin), proteolytischer Enzyme, die Hautkollagen und Fibrillin abbauen, erhöht (4).

Bei einer kleinen Stichprobe erwachsener Probanden (N=6) wurden Biopsien bestrahlter und nicht bestrahlter Gesäßhaut vor und nach der Vorbehandlung mit at-RA verglichen (26)., UVB (2X MED) erhöhte die DNA-Bindung der Transkriptionsfaktoren AP-1 und NF-kappa—B, gefolgt von erhöhten mRNA -, Protein-und Aktivitätsniveaus von Kollagenase, Stomelysin und Gelatinase-Matrix-abbauenden Metalloproteinasen (MMPs), die durch diese Transkriptionsfaktoren reguliert werden. Vorbehandlung mit at-RA inhibierter UVB-induzierter AP-1-DNA-Bindungsaktivität (ein Prozess der Transrepression (27)) sowie MMP-Expression und-Aktivität um 50-80%., In einer zweiten menschlichen Studie wurden Hautproben in bestrahlter und nicht bestrahlter Gesäßhaut von 59 weißen Probanden (Durchschnittsalter 35 Jahre) erhalten, die 48 Stunden vor der UV-Exposition mit Tretinoin oder Vehikel vorbehandelt wurden (28). Insbesondere verursachte die in dieser Studie verwendete UVR-Dosis kein Erythem und entsprach einer Exposition von fünf bis 15 Minuten gegenüber der Mittagssonne. Die Autoren zeigten, dass UVR drei MMPs, Kollagenase, Gelatinase und Stromelysin, in der Epidermis und Dermis induzierte., Die Vorbehandlung mit Tretinoin hemmte die UV-induzierte MMP-Expression und-Aktivität um 70-80%, ohne die Expression ihres Inhibitors zu beeinflussen (Gewebeinhibitor von MMP Typ I, (TIMP)). In einer separaten Studie mit demselben Studiendesign verhinderte die Vorbehandlung mit Retinsäure eine UV-induzierte Verringerung der RXR-α-und RAR-γ-Proteinspiegel und der Transkriptionsaktivität in der Gesäßhaut im Vergleich zu nicht bestrahlten Stellen an derselben Person (N=70) (29). Insgesamt scheinen Retinoide eine Photodamage zu verhindern, indem sie die UVR-vermittelte Aktivierung von Signalwegen stören, die das Hautkollagen schädigen.,

Photoaging

Klinische Anzeichen von Photoaging sind feine und grobe Falten, fleckige Hyperpigmentierung, aktinische Lentigines, Sommersprossen, Rauheit, Teleangiektasie und Sallowness (25, 30). Diese Merkmale spiegeln histologische Veränderungen sowohl in der Epidermis als auch in der Dermis bei sonnenexponierter Haut wider.

Topische Retinoide führen zu einer sichtbaren Verbesserung der feinen Faltenbildung, Glätte und Hyperpigmentierung der photoschädigten Haut (13-15, 25, 31)., Topische Retinoide induzieren eine Reihe von histologischen Veränderungen sowohl in der Epidermis als auch in der Dermis, und es wird angenommen, dass Veränderungen im Hautkollagen den beobachteten klinischen Verbesserungen zugrunde liegen (32-36). Sowohl klinische als auch histologische Hautparameter kehren nach Absetzen der topischen Anwendung von Retinoiden zum Ausgangswert zurück; Daher ist ein langfristiges Erhaltungsschema erforderlich, um retinoidinduzierte Verbesserungen aufrechtzuerhalten (37).

Tretinoin

Unter den Retinoiden ist Tretinoin (all-trans-Retinsäure, at-RA) das am weitesten untersuchte topische Mittel für die Hautgesundheit (2, 13-15)., Topisches Tretinoin ist am wirksamsten zur Behandlung von feinen Gesichtsfalten, rauer Textur im Zusammenhang mit Photodamage und fleckiger epidermaler Pigmentierung.

In einer der frühesten Bewertungen der Wirksamkeit von topischem Tretinoin auf photoschädigter Haut wurden Punchbiopsien vor und nach der Behandlung mit 0,05% Tretinoincreme oder Vehikel für photoschädigte Unterarm-und Gesichtshaut bei einer kleinen Stichprobe älterer Probanden (im Alter von 66-77 Jahren) erhalten (38)., Nach drei Monaten (Unterarme, N=16) oder sechs bis 12 Monaten (Gesicht; N=8) wurden histologische Anomalien, die für die epidermale Lichtalterung im Endstadium charakteristisch sind (weniger Zellschichten, kleinere Zellen, Abflachung des dermatoepithelialen Übergangs, dichte perinukleäre Clusterbildung großer Melanozyten und Hyperkeratose), korrigiert Tretinoin-behandelte Haut. Dermal änderungen wurden nicht offensichtlich, und die Dauerhaftigkeit der tretinoin-induzierte Veränderungen wurde nicht ausgewertet (38).,

Diese Beobachtungen bilden die Grundlage für nachfolgende randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit topischer Retinoide bei der Behandlung von unbeschädigter Haut. In einer frühen randomisierten, doppelblinden, fahrzeugkontrollierten Studie trugen 30 Patienten (Durchschnittsalter, 50 Jahre) mit photodamaged Skin einmal pro Nacht 0,1% Tretinoin-Creme oder Vehikel für vier Monate auf photodamaged Gesichts-und Unterarmhaut auf (39). Nach der topischen Tretinoin-Behandlung wurde eine signifikante Verbesserung der feinen Gesichtsfalten, groben Falten, der Sallowness, der Rauheit und der aktinischen Lentigines beobachtet., Zweiundneunzig % der Patienten erlebten eine „retinoide Dermatitis“, die zwei Wochen bis drei Monate dauerte. Histologische Daten zeigten, dass Tretinoin-behandelte Unterarmhaut eine erhöhte epidermale Dicke, Verdichtung des Stratum corneum (SC) und eine erhöhte Vaskularität in der papillären Dermis im Vergleich zu fahrzeugbehandelter Haut zeigte. Eine Teilmenge der Probanden setzte sich in eine open-label-format für insgesamt 10 Monate (N=21) oder 22 Monate (N=16) von topischen tretinoin-Behandlung (40). Klinische Veränderungen der feinen Faltenbildung und der Textur der Gesichtshaut wurden trotz reduzierter Dosis aufrechterhalten (0.,05%) oder Häufigkeit (jeden zweiten Tag) der Tretinoin-Anwendung.

Biopsien von photodamaged Unterarmhaut und sonnengeschützter Gesäßhaut wurden bei 26 gesunden, weißen Probanden (Durchschnittsalter 56 Jahre) (41) verglichen. Die Kollagen-I-Bildung (immunhistochemisch nachgewiesen) war in der papillären Dermis in photodamaged Skin um 56% niedriger. In einer separaten Analyse, 29 gesunden Probanden (mittleres Alter 63 Jahre) wurden randomisiert der täglichen Anwendung von 0,1% tretinoin-Creme oder ein Fahrzeug für 10 bis 12 Monate auf photodamaged skin (41)., Die Behandlung mit Tretinoin führte zu einem Anstieg der Kollagen-I-Bildung um 80% im Vergleich zum Ausgangswert. So stellte topisches Tretinoin die Kollagenbildung in der Dermis der photoschädigten Haut teilweise wieder her.

Diese Studien lieferten reichlich Informationen über die Wirkung von topischem Tretinoin auf photodaged Haut, aber sie sind durch kleine Probengrößen etwas begrenzt. Infolgedessen wurde eine Reihe größerer, langfristiger RCTs durchgeführt, die die Wirksamkeit von topischem Tretinoin bei der Behandlung klinischer und histologischer Merkmale der Lichtalterung bestätigen.,

Verschiedene Dosen von topischem Tretinoin wurden in einer großen, multizentrischen, doppelblinden, fahrzeugkontrollierten RCT mit 533 Probanden (Durchschnittsalter 42 Jahre) mit leichter bis mäßig photodämmiger Gesichtshaut untersucht (16). Drei Konzentrationen von tretinoin wurden getestet: 0.05%, 0.01% und 0.001%. Nach sechs Monaten Behandlung erzeugten 0,05% und 0,01% Tretinoin vier signifikante epidermale Unterschiede im Vergleich zu fahrzeugbehandelter Haut: (1) erhöhte Epidermisdicke, (2) erhöhte Anzahl körniger Zellschichten, (3) verringerter Melaningehalt und (4) erhöhte Verdichtung. Die 0.,001% Tretinoin war nicht aktiver als Vehicle. Eine zweite sehr ähnliche multizentrische RCT verglich diese gleichen Dosen von topischem Tretinoin bei der Behandlung von photodaged Gesichtshaut (17). In dieser Studie, 296 Probanden (mittleres Alter, 42.5 Jahren) angewendet topische tretinoin emollient cream (TEC) oder Vehikel, um das gesamte Gesicht nightly für 24 Wochen. Signifikante klinische Verbesserung der fleckigen Hyperpigmentierung, feinen Faltenbildung und Rauheit, und die gleichen histologischen Veränderungen, die oben festgestellt wurden, traten mit 0.05% und 0.01% TEC im Vergleich zum Fahrzeug auf, obwohl 0.05% TEC die effektivste Dosis war., Ein drittes multizentrisches RCT verglich 0, 05% oder 0, 01% topisches Tretinoin, das 24 Wochen lang täglich auf photoschädigte Gesichtshaut bei 299 Probanden (Durchschnittsalter 42 Jahre) angewendet wurde (18). Wie oben, 0,05% Tretinoin verbessert die gleichen klinischen und histologischen Merkmale der Lichtalterung nach sechs Monaten der Behandlung. 0,01% Tretinoin war weniger wirksam und verbesserte nur die feinen Faltenwerte.

Zur Beurteilung längerfristiger klinischer und histologischer Wirkungen setzte sich eine Untergruppe von Probanden aus zwei der multizentrischen Studien (17, 18) in einer 24-wöchigen doppelblinden Verlängerungsstudie fort (42). Alle Probanden erhielten eine aktive Behandlung von entweder 0.,05% TEC (N=126) oder 0,01% TEC (N=133), obwohl Probanden und Ermittler zur Dosis geblendet waren. Klinische Verbesserungen der feinen Faltenbildung, Rauheit und fleckigen Hyperpigmentierung wurden über den Verlängerungszeitraum beibehalten oder verstärkt. Eine anhaltende klinische Verbesserung war in der 0.01% TEC-Gruppe deutlicher, wobei sich die klinischen Werte denen der 0.05% – Dosis näherten. Histologische Parameter waren variabler. In beiden Gruppen wurde am Ende der Verlängerungszeit eine Umkehrung der Zunahme der SC-Verdichtung, der epidermalen Dicke und der Anzahl der körnigen Zellschichten beobachtet., Der Melaningehalt hingegen nahm bei beiden TEC-Dosen weiter ab. Nach 48-wöchiger Exposition wurden bei beiden TEC-Konzentrationen neue histologische Veränderungen beobachtet, einschließlich eines erhöhten epidermalen Mucingehalts und eines verringerten dermalen Elastingehalts.

Fünfundzwanzig Probanden aus zwei der zuvor durchgeführten kontrollierten Studien (16, 18) lieferten Punchbiopsien aus der periorbitalen Region des Gesichts, um ultrastrukturelle Veränderungen im Zusammenhang mit der topischen Tretinoin-Behandlung zu beurteilen (36)., Während nach sechs Monaten keine Veränderungen erkennbar waren, zeigte die Elektronenmikroskopie nach 12 Monaten topischer 0,05% Tretinoin-Behandlung deutliche morphologische Veränderungen in der papillären Dermis (Ersatz unorganisierter Kollagenfasern durch gut organisierte, gepackte Fasern). Eine kleine Anzahl von Probanden [(N=27) aus der oben genannten Studie (17) wurde bis zu vier Jahre nach unterschiedlichen Expositionen von 0,001–0,05% TEC, die einmal wöchentlich auf einmal täglich angewendet wurden, noch weiter verfolgt (43)., Wie nach 48 Wochen TEC-Exposition (37) beobachtet wurde, waren die in den Anfangsphasen der topischen Tretinoin-Behandlung beobachteten epidermalen Veränderungen nicht mehr offensichtlich, und es gab einen signifikanten Anstieg des epidermalen Mucingehalts und eine signifikante Abnahme des dermalen Elastingehalts. Es wurden keine Anzeichen einer abnormalen Zell-oder Gewebemorphologie beobachtet. In jüngerer Zeit wurden 204 Probanden (Durchschnittsalter 63 Jahre) mit mittelschwerer bis schwerer Photodamage im Gesicht randomisiert, um zwei Jahre lang einmal täglich 0, 05% Tretinoin Emollient Cream oder Vehicle aufzutragen (44)., Topisches Tretinoin führte nach 24-monatiger Behandlung zu einer signifikanten Verbesserung der klinischen Anzeichen einer Photodamage (feine und grobe Faltenbildung, fleckige Hyperpigmentierung, Lentigine und Sallowness) im Vergleich zu Placebo. Leichte Hautirritationen waren in der Tretinoin-Gruppe höher und erreichten in den ersten zwei Monaten ihren Höhepunkt, aber die Gesamtinzidenz unerwünschter Ereignisse war in der Tretinoin-und Placebo-Gruppe am Ende der Studie ähnlich.,

Im Einklang mit diesen Veränderungen in der menschlichen Haut zeigen Studien an haarlosen Mäusen, dass topisches at-RA eine „Reparaturzone“ in der subepidermalen Dermis bei UV-geschädigter Haut induziert. Nach der Induktion von Bindegewebsschäden durch 10-wöchige Exposition haarloser Mäuse gegenüber UVR erhöhte die Behandlung mit topischem At-RA (0,05%) über 10 Wochen signifikant die Vaskularität der Haut und die Größe der subepidermalen Reparaturzone (d. H. Neu gebildete und organisierte Kollagenbündel) im Vergleich zu unbehandelten Kontrollmäusen (32)., Topische at-RA führt auch zur Stimulierung der Kollagensynthese und die Effacement von UV-induzierten Oberflächenfalten in haarlosen Mäusen (32-35).

Insgesamt führt eine langfristige, kontinuierliche Exposition gegenüber topischem Tretinoin zu einer signifikanten Verbesserung der klinischen Parameter, obwohl die histologischen Veränderungen im Laufe der Zeit variieren (31). Bei fortgesetzter Anwendung kehren einige frühe epidermale Veränderungen (SC-Verdichtung, erhöhte epidermale und körnige Schichtdicke) zum Ausgangswert zurück, während andere histologische Veränderungen (erhöhter epidermaler Mucingehalt, erhöhte dermale Kollagensynthese) offensichtlich werden., Aufgrund technischer Einschränkungen der verwendeten Methoden (dh H&E staining) in den Studien am Menschen sind retinoid-induzierte epidermale Veränderungen gut beschrieben, während Hautveränderungen oft unentdeckt bleiben. Aufgrund des Gewichts der Beweise aus Studien an haarlosen Mäusen und der elektronenmikroskopischen Analyse menschlicher Hautproben wird jedoch angenommen, dass eine klinische Verbesserung der photoschädigten Haut eine Folge einer durch at-RA induzierten erhöhten Kollagensynthese ist.

Isotretinoin

In einer randomisierten, doppelblinden, fahrzeugkontrollierten Studie 800 Erwachsene (Durchschnittsalter 53.,5 jahre) mit mittelschwerer bis schwerer Photodamage angewendet topische 0,1% Isotretinoin (13-cis-Retinsäure) oder Vehikel auf das Gesicht, Unterarme und Hände Nacht für 36 Wochen (45). Nach Einschätzung des Arztes und des Patienten führte die Isotretinoin-Behandlung zu signifikanten Verbesserungen des Gesamtbildes, der feinen und groben Faltenbildung, der Textur und der Hyperpigmentierung im Vergleich zum Ausgangswert. Die Computerbildanalyse ergab eine 20% ige Verringerung der Gesichtsfaltenlänge nach Isotretinoin-Behandlung im Vergleich zum Ausgangswert; Bei der fahrzeugbehandelten Haut wurde keine Veränderung beobachtet., Die meisten Patienten berichteten über Nebenwirkungen (Erythem, Peeling/Skalierung, Brennen, Pruritis) als leicht bis mittelschwer, obwohl 5-10% der Patienten sie als schwer eingestuft haben. Punch-Biopsien (N=120) von Unterarmhaut zeigten, dass Isotretinoin die Epidermisdicke erhöhte, aber keine anderen histologischen Parameter veränderte. Im Einklang mit anderen Berichten gab es während des gesamten Untersuchungszeitraums keine Veränderung der Plasma-Retinoidspiegel.

Retinol

In einer fahrzeugkontrollierten Studie wurde die Aktivität zwischen All-trans-Retinol (at-ROL) und All-trans-Retinsäure (at-RA) in der menschlichen Haut verglichen (19). Fahrzeug an-ROL (1.,6%) und At-RA (0,025%) wurden an verschiedenen Stellen auf der Gesäßhaut von sieben Probanden angewendet und nach vier Tagen kontinuierlicher Okklusion verglichen. Obwohl eine viel höhere Konzentration von ROL erforderlich war, um ähnliche Ergebnisse zu erzielen (ROL war ~20-fach weniger wirksam als RA), induzierte ROL die gleichen histologischen Veränderungen (Hyperplasie und Spongiose) wie at-RA, ohne ein Erythem zu verursachen.

ROL wurde auch bei der Behandlung von natürlich gealterter menschlicher Haut untersucht., Obwohl sich die Eigenschaften von natürlich gealterter und photoschädigter Haut unterscheiden, wird angenommen, dass eine gestörte Kollagenhomöostase in beiden Situationen zur Faltenbildung beiträgt (30). Es wurden Hautbiopsien von 72 Personen aus vier Altersgruppen (18-29 Jahre, 30-59 Jahre, 60-79 Jahre und ≥80 Jahre) verglichen (46). Natürlich gealterte Haut zeigt eine reduzierte Fibroblastenproliferation, eine erhöhte MMP-Expression und eine reduzierte Kollagensynthese. In einer separaten Analyse wurden 53 Personen (80 Jahre und älter) sieben Tage lang mit 1% topischem Retinol oder Vehikel auf Gesäßhaut behandelt (46)., Topische ROL erhöhte dermale Fibroblastenzahl, reduzierte MMP-Expression und erhöhte Kollagensynthese im Vergleich zu fahrzeugbehandelten Stellen. So hat topisches Retinol auch nach nur sieben Tagen Anwendung einige der zellulären Anomalien, die in natürlich gealterter Haut vorhanden sind, teilweise umgekehrt. In einer randomisierten, doppelblinden, fahrzeugkontrollierten Studie erhielten 36 ältere Probanden (Durchschnittsalter 87 Jahre) 24 Wochen lang dreimal pro Woche topische 0,4% Retinol (ROL) Lotion oder Vehikel zu ihrem linken oder rechten oberen, inneren Arm (47)., Topisches Retinol verbesserte das klinische Erscheinungsbild (feine Faltenbildung) und erhöhte die Expression von zwei Matrixmolekülen, Glykosaminoglycan und Procollagen I, im Vergleich zu fahrzeugbehandelter Haut. Die meisten Probanden berichteten über leichte Hautreizungen am mit ROL behandelten Arm, einschließlich Erythem, Peeling, Pruritis, Trockenheit und Brennen/Stechen.

Wundheilung

Vitamin-A-Mangel ist mit einer beeinträchtigten Immunfunktion (siehe Artikel über Vitamin A) und einer verzögerten Wundheilung verbunden., Die Wirkung von lokal und oral verabreichtem Lebertran auf die Wundheilungsrate wurde bei Vitamin-A-defizienten und normalen Ratten untersucht (48). Bei Ratten mit Vitamin-A-Mangel heilten Wunden, die mit Lebertran behandelt wurden, schneller als unbehandelte Wunden; Die orale Verabreichung beschleunigte auch die Wundheilung bei mangelhaften Tieren, wenn auch in geringerem Maße als topisch aufgetragenes Lebertran. Bei Vitamin A-repleten Ratten hatte Lebertran keinen Einfluss auf die Wundheilungsrate., Es wurde zwar nicht speziell festgestellt, dass das Vitamin A in Lebertran für die beschleunigte Heilung bei mangelhaften Tieren verantwortlich ist, Die Autoren zeigten jedoch, dass Leinsamenöl, das reich an essentiellen Fettsäuren ist, in beiden Szenarien keinen Einfluss auf die Wundheilungsrate hat (48).

Vitamin A moduliert auch die Wundheilung im Rahmen der Steroidtherapie. Bei Verabreichung in großen bis mäßigen Dosen innerhalb der ersten zwei bis drei Tage nach der Verletzung reduzieren entzündungshemmende Steroide die Heilungsrate von Operationswunden (49)., Die Wechselwirkung zwischen Vitamin A und dem entzündungshemmenden Steroid Cortison auf die Wundheilungsrate wurde bei Ratten untersucht (50). Die Wundstärke wurde im Laufe der Zeit gemessen, um die Heilungsrate experimentell induzierter Operationswunden widerzuspiegeln. Vitamin A wurde als intraperitoneale Injektionen (i. p.) von Erdnussöl verabreicht, das in Gegenwart und Abwesenheit von Cortison mit 1,500 IE Vitamin A ergänzt wurde. Vitamin A allein erhöhte die Wundstärke nicht über die Kontrollwerte, aber Vitamin A verhinderte die durch Cortison induzierte Verringerung der Wundstärke., Die Mechanismen, mit denen Vitamin A Cortison-induzierten Defekten entgegenwirkt, sind jedoch nicht bekannt, und weitere Untersuchungen am Menschen sind notwendig, bevor die therapeutische Anwendung von Vitamin A bei der Wundheilung realisiert werden kann.

Andere Funktionen

Akne

Topisches Tretinoin (all-trans-Retinsäure, at-RA) gilt als eine sehr sichere und wirksame Behandlung für leichte bis mittelschwere Akne (51, 52). Orales Isotretinoin (13-cis-Retinsäure) wird zur Behandlung schwerer Fälle von Akne angewendet, die gegen topische Therapien resistent sind (14, 53).,

Akne vulgaris betrifft die Pilosebaceous-Einheit, Haarfollikel in der Haut, die mit einer Talgdrüse assoziiert sind (54). Zu den primären pathophysiologischen Faktoren, die zu Akne führen, gehören erhöhte Talgproduktion, verändertes Wachstum und Differenzierung follikulärer Keratinozyten, bakterielle Besiedlung des Follikels durch P. acnes sowie entzündliche und Immunreaktionen (52, 54). Diese Faktoren tragen zur Bildung der primären Akneläsion, des Mikrokomedons, bei., Wenn sich Talg und Infiltrat ansammeln, verwandelt sich das Mikrokomedon in ein sichtbares, reifes Komedon, Sowohl offene als auch geschlossene Komedonen stellen nichtentzündliche Akneläsionen dar. Wenn die Follikelwand, die eine reife Komedone umgibt, reißt, treten entzündliche Akne-Läsionen auf, die als Pusteln und Papeln bekannt sind (54).

Topische Retinoide

Topisches Tretinoin beeinflusst die Proliferation und Differenzierung von Keratinozyten, wodurch der follikuläre Epithelumsatz, das beschleunigte Abwerfen von Korneozyten und der Ausstoß reifer Komedonen erhöht werden (52)., Topisches Isotretinoin hemmt die Akkumulation von polymorphkernigen Leukozyten (PMN) (55), einem Schlüsselmerkmal entzündlicher Dermatosen wie Akne, und reduziert die Anzahl entzündliche Läsionen.

Eine multizentrische, doppelblinde, fahrzeugkontrollierte Studie untersuchte die Wirksamkeit von topischem Isotretinoin (13-cis-RA) bei der Behandlung von leichter bis mittelschwerer Gesichtsakne (56). Zweihundertachtundsechzig Probanden (beide Geschlechter im Alter von 13 bis 30 Jahren) wendeten 14 Wochen lang zweimal täglich 0,05% Isotretinoin-Gel oder Vehikel an., Die Behandlung mit Isotretinoin reduzierte sowohl die Anzahl entzündlicher als auch nicht entzündlicher Läsionen im Vergleich zu Vehicle signifikant. Genauer gesagt wurde die Anzahl der entzündlichen Läsionen mit Isotretinoin um 55% im Vergleich zu 25% mit Vehicle reduziert; Die Anzahl der nicht entzündlichen Läsionen wurde mit Isotretinoin um 46% im Vergleich zu 14% mit Vehicle reduziert.

Die perkutane Resorption von topischem Tretinoin ist minimal (siehe topische Anwendung). Typischerweise sind Nebenwirkungen im Zusammenhang mit topischem Tretinoin lokale Hautreaktionen wie Rötung, Peeling, Trockenheit, Juckreiz und Brennen (14, 52)., Obwohl die Anwendung topischer Retinoide in retrospektiven Studien nicht mit einer erhöhten Inzidenz von Geburtsfehlern verbunden ist (57, 58), wird dennoch empfohlen, auf deren Anwendung während der Schwangerschaft zu verzichten. Wie bei der Behandlung sichtbarer Anzeichen von Lichtalterung (siehe Lichtalterung) besteht ein Bedarf an einem langfristigen Erhaltungsprogramm mit topischen Retinoiden, um die Remission von Aknesymptomen aufrechtzuerhalten (52).

Orales Isotretinoin

Orales Isotretinoin ist sehr wirksam bei der Behandlung schwerer Fälle von Akne, jedoch sind Sicherheitsprobleme von großer klinischer Bedeutung (14, 53)., Isotretinoin durchquert die Plazenta und ist teratogen, was bedeutet, dass es Entwicklungsstörungen verursacht. Daher ist orales Isotretinoin vor und während der Schwangerschaft streng kontraindiziert. Andere Nebenwirkungen von oralen Retinoiden ähneln denen, die mit Hypervitaminose A assoziiert sind, und umfassen mukokutane Nebenwirkungen, Hyperostose und extraskeletale Verkalkung (53). Orales Isotretinoin erreicht nach einer Woche Einnahme eine Steady-State-Konzentration im Plasma, jedoch keine Akkumulation in der Epidermis (59)., Nach Absetzen der oralen Therapie verschwindet Isotretinoin innerhalb von zwei bis vier Wochen sowohl von der Haut als auch vom Serum (59).

Orales Isotretinoin hat eine einzigartige hemmende Wirkung auf Talgdrüsen. Es verringert die Proliferation von basalen Sebozyten, unterdrückt die Talgproduktion und hemmt die Sebozytendifferenzierung (60, 61). In-vitro-Experimente zeigen, dass Isotretinoin auch den Tod von Sebozyten induziert und weiter zu seiner sebosuppressiven Wirkung beiträgt (9, 62).,

Schlussfolgerung

Die Haut ist ein wichtiges Retinoid-reaktives Gewebe, und Vitamin-A-Metaboliten werden seit Jahrzehnten zur Behandlung verschiedener Hauterkrankungen, einschließlich Akne vulgaris und Lichtalterung, eingesetzt. Topisches Tretinoin dringt in die Hautschichten ein, ohne den systemischen Kreislauf zu erreichen. Eine sehr häufige Nebenwirkung von topischem Tretinoin ist eine Hautreizung, die als „Retinoiddermatitis“ bekannt ist.“Die Behandlung mit niedrigeren Tretinoin-Dosen oder anderen Retinoidmetaboliten kann ähnliche Hautveränderungen mit weniger Reizungen erzielen, erfordert jedoch eine längere Expositionszeit.,

Langfristig (mindestens sechs Monate) führt eine kontinuierliche Exposition gegenüber topischem 0,05% Tretinoin (All-trans-Retinsäure, at-RA) zu einer signifikanten Verbesserung der klinischen Anzeichen von Lichtalterung, nämlich feine Faltenbildung, Rauheit und Hyperpigmentierung. Bei fortgesetzter Anwendung bleiben klinische Verbesserungen erhalten, während histologische Veränderungen in Epidermis und Dermis variabler sind. Im Allgemeinen wird angenommen, dass eine klinische Verbesserung der photoschädigten Haut eine Folge einer erhöhten dermalen Kollagensynthese ist, die durch at-RA induziert wird., Topisches Tretinoin gilt als eine sehr sichere und wirksame Behandlung für leichte bis mittelschwere Akne, während orales Isotretinoin zur Behandlung schwerer Fälle von Akne verwendet wird, die gegen topische Therapien resistent sind; Beide Therapien erfordern ärztliche Aufsicht.

Autoren und Rezensenten

Geschrieben im November 2012 durch:
Giana Angelo, Ph. D.
Linus Pauling Institute
der Oregon State University

Überarbeitet im Dezember 2012 von:
Gary Fisher, Ph. D.,
Harry Helfman, Professor für Molekulare Dermatologie und
Direktor des Photoaging und Aging-Forschung-Programm
University of Michigan-Abteilung für Dermatologie
Ann Arbor, MI

Dieser Artikel wurde gezeichnet, zum Teil durch einen Zuschuss von Neutrogena Corporation, Los Angeles, California.

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