Centrum Informacji o mikroelementach

zobacz artykuł o zdrowiu skóry

podsumowanie

• termin „retinoidy” odnosi się do witaminy A i różnych związków pochodzących z witaminy A. (Więcej informacji)
• skóra jest główną tkanką reagującą na retinoidy. Komórki naskórka i skóry właściwej zawierają białka i receptory, które pośredniczą w biologicznym działaniu metabolitów witaminy A w skórze., (Więcej informacji)
• często występującym działaniem niepożądanym po miejscowym zastosowaniu retinoidów jest ” retinoidowe zapalenie skóry.”Dostosowanie dawki i częstotliwości stosowania retinoidów może zmniejszyć niepożądane reakcje skórne. (Więcej informacji)
• miejscowe retinoidy mają dobrze udokumentowany wpływ na zdrowie skóry, z większością dowodów klinicznych dotyczących ich leczenia trądziku pospolitego (więcej informacji) i niektórych objawów fotostarzenia., (Więcej informacji)
• wstępna obróbka miejscowymi retinoidami może łagodzić niektóre zmiany wywołane promieniowaniem ultrafioletowym (UVR), które uszkadzają kolagen skórny. (Więcej informacji)
• miejscowe retinoidy wywołują kliniczną poprawę w fotoagresji skóry, w tym zmniejszenie drobnych zmarszczek, zwiększoną gładkość i zmniejszoną przebarwienia. (Więcej informacji)
• długowieczność miejscowego działania retinoidowego jest niepewna i konieczne jest stosowanie długotrwałego schematu leczenia podtrzymującego w celu utrzymania klinicznej poprawy wywołanej retinoidem., (Więcej informacji)
• badania na zwierzętach wykazały, że witamina A łagodzi spowodowane kortyzonem wady w gojeniu się ran. (Więcej informacji)
• tretinoina miejscowa jest uważana za bardzo bezpieczne i skuteczne leczenie trądziku łagodnego do umiarkowanego, podczas gdy izotretynoina doustna jest stosowana w leczeniu ciężkich przypadków trądziku, które są odporne na terapie miejscowe. (Więcej informacji)

przegląd

termin „retinoidy” odnosi się do witaminy A i różnych cząsteczek pochodzących z witaminy A, która sama w sobie jest również znana jako retinol (ROL)., W skórze ROL przekształca się w retinaldehyd (RAL), a następnie w kwas retinowy (RA). RZS moduluje ekspresję genów i wpływa na procesy komórkowe zarówno w naskórku, jak i skórze właściwej, wywierając w ten sposób silny wpływ na zdrowie skóry.

Content and availability

Dietary retinyl esters (RE) and β-carotene are converted to ROL by the liver., W wątrobie ROL jest albo reestryfikowany do ponownego przechowywania lub uwalniany do krążenia (1). Wiązany z białkiem wiążącym retinol, ROL dociera do skóry przez naczynia włosowate w skórze właściwej (2). Uważa się, że komórkowy wychwyt ROL z osocza następuje poprzez wychwyt za pośrednictwem receptora lub endocytozę (1, 3). Komórki w naskórku i skórze właściwej są celem działania retinoidów. Keratynocyty i fibroblasty przekształcają ROL najpierw w retinaldehyd (RAL), a następnie w kwas all-trans-retinowy (at-RA) (4).,

fizjologiczne działanie retinoidów w skórze odbywa się głównie poprzez ich interakcje z receptorem kwasu retinowego (RAR) i receptorem retinoidu X (RXR), członkami nadrodziny aktywowanych ligandami czynników transkrypcyjnych (2). Głównymi izoformami występującymi w ludzkim naskórku są RAR-α i RXR-γ. Dokładniej, poziomy mRNA i białka RXR i RAR całkowitego i izoformowego swoistego dla człowieka mierzono w biopsji naskórka (5). Istnieje około 5-krotnie więcej całkowitego białka RXR niż całkowitego białka RAR., Spośród tych wartości całkowitych obecne izoformy to: 90% RXR-α i brak wykrywalnego RXR-β lub RXR-γ oraz 87% RAR-γ, 12-14% RAR-α i brak wykrywalnego RAR-β. RAR-β występuje tylko w skórze właściwej, a nie w keratynocytach (6).

ludzkie komórki naskórka preferencyjnie wiążą at-RA (7). W komórkach skóry inne retinoidy (9-cis-RA, 13-cis-RA i at-ROL) izomeryzują do at-RA, głównego ligandu, który pośredniczy w odpowiedzi zależnej od RAR w ludzkiej skórze (7-10). Komórki skóry mają również zdolność przekształcania β-karotenu w metabolity witaminy A., Inkubacja z radioaktywnie znakowanym β-karotenem zwiększyła stężenie ROL w hodowlach ludzkich keratynocytów i melanocytów (11). Stosowany miejscowo β-karoten zwiększał zawartość estru retinylowego w wyciętych próbkach ludzkiej skóry w bezwłosej skórze myszy, wykazując, że β-karoten może służyć jako prekursor naskórkowej witaminy A (12).

stosowanie miejscowe

bardzo częstym efektem ubocznym miejscowego leczenia retinoidami jest „retinoidowe zapalenie skóry”, zwane również podrażnieniem retinoidów lub reakcją retinoidową. Retinoidowe zapalenie skóry charakteryzuje się rumieniem, łuszczeniem, suchością i świądem (13-15)., Miejscowe retinoidy wywołują zmiany w naskórku, które prowadzą do zwiększonej proliferacji i zmiany różnicowania keratynocytów( patrz fotostarzenie); to z kolei zakłóca barierę skóry i przyczynia się do cech retinoidowego zapalenia skóry (komunikacja osobista, Dr Gary Fisher, grudzień 2012). Poziom podrażnienia koreluje z mocą zastosowanego metabolitu witaminy A. Tak więc, dostosowanie czasu, dawki i formy miejscowego retinoidu może wpływać na reakcję retinoidową. Na przykład 0,025% miejscowo tretinoina ma taki sam efekt jak 0.,05% tretinoiny na drobne zmarszczki i szorstkość, ale przy mniejszym podrażnieniu i po dłuższym czasie ekspozycji (14). W szczególności stężenia tretinoiny poniżej 0,01% są w dużej mierze nieskuteczne w leczeniu fotouszkodzonej skóry (16-18). Miejscowe stosowanie innych retinoidów, takich jak izotretynoina i retinol, również prowadzi do poprawy klinicznej, ponownie przy mniejszym podrażnieniu skóry i po znacznie dłuższym czasie ekspozycji niż tretinoina (19).

przezskórne wchłanianie miejscowych retinoidów jest minimalne, dlatego bardzo niewiele substancji czynnej dociera do krążenia ogólnoustrojowego., Wielokrotne podanie 2 g 0,025% żelu tretinoin (co odpowiada 0,05 mg at-RA) Na twarz, szyję i górną część klatki piersiowej przez 14 dni nie wpływało na stężenie at-RA w osoczu i jego metabolitów w małej próbce ludzkiej ochotników (N=4) (20). W innym badaniu na skórę twarzy naniesiono znakowaną radioaktywnie tretinoinę (0,05%) w kremie lub emoliencie, a ilość tretinoiny docierającej do krążenia mierzono po jednorazowym lub wielokrotnym (raz na dobę przez 28 dni) zastosowaniu (21). W obu przypadkach nie obserwowano istotnych zmian stężenia tretinoiny w osoczu., Dodatkowo, tylko 1-2% dawki znakowanej izotopem tretinoiny było wydalane z moczem i kałem, co wskazuje, że bardzo niskie poziomy tretinoiny docierają do krążenia ogólnoustrojowego.

niedobór

dieta szczura pozbawiona witaminy A wpływa na tkanki nabłonkowe w różnych częściach ciała, w tym na drogi oddechowe, pokarmowe i moczowo-płciowe, a także na oczy i gruczoły przyoczkowe (22). W szczególności występuje powszechna keratynizacja, co oznacza, że normalny nabłonek jest zastępowany stratyfikowanym nabłonkiem keratynizującym, który ma różne właściwości funkcjonalne (22)., Występuje również zanik wielu gruczołów, w tym gruczołów potowych i łojowych (22, 23). Na podstawie doświadczeń przeprowadzonych na zwierzętach niedobór witaminy A jest również związany z opóźnioną naprawą ran (zob. gojenie się ran) (24).

funkcje w zdrowej skórze

Fotoprotekcja

oprócz ich znanej roli w leczeniu skóry ze zniszczeniem (patrz fotostarzenie), wstępna obróbka retinoidami może przede wszystkim zapobiegać uszkodzeniom wywołanym ultrafioletem (UV).

promieniowanie ultrafioletowe (UVR) uszkadza skórę za pomocą wielu mechanizmów (patrz wyzwania dla skóry w artykule na temat zdrowia skóry)., Jednym ze sposobów, w jaki UVR przyczynia się do fotouszkodzenia, jest modulowanie szlaków sygnałowych, które wpływają na homeostazę kolagenu w komórkach skóry (4, 25). Na przykład UVR indukuje czynnik transkrypcyjny AP-1, który zwiększa ekspresję kilku metaloproteinaz matrycowych (MMPs) (kolagenazy, żelatynazy, stromelizyny), enzymów proteolitycznych, które degradują kolagen skórny i fibrylinę (4).

w małej grupie dorosłych pacjentów (N=6) porównano biopsje napromieniowanej i nie napromieniowanej skóry pośladków przed i po wstępnej obróbce z at-RA (26)., UVB (2x MED) zwiększało Wiązanie DNA czynników transkrypcyjnych AP-1 i NF-kappa-B, a następnie zwiększało poziom mRNA, białka i aktywności kolagenazy, stomelysyny i metaloproteinaz rozkładających matrycę żelatynazy (mmps) regulowanych przez te czynniki transkrypcyjne. Wstępna obróbka z AT-RA hamowała indukowaną przez UVB aktywność wiązania DNA AP-1 (transrepresja wywołana procesem (27)), a także ekspresję i aktywność MMP o 50-80%., W drugim badaniu na ludziach próbki skóry pobrano w napromieniowanej i nie napromieniowanej skórze pośladka od 59 białych osób (średni wiek, 35 lat), które były poddawane wstępnej obróbce tretinoiną lub nośnikiem 48 godzin przed narażeniem na promieniowanie UV (28). W szczególności dawka UVR zastosowana w tym badaniu nie powodowała rumienia i odpowiadała 5 do 15 minutom ekspozycji na słońce w południe. Autorzy wykazali, że UVR wywołał trzy MMPs, kolagenazę, żelatynazę i stromelysynę, w naskórku i skórze właściwej., Wstępna obróbka tretynoiną hamowała ekspresję i aktywność MMP indukowaną promieniowaniem UV o 70-80% bez wpływu na ekspresję ich inhibitora (inhibitor tkankowy MMP typu i, (TIMP)). W oddzielnym badaniu z tym samym projektem badania, wstępna obróbka kwasem retinowym zapobiegła indukowanemu promieniowaniem UV obniżeniu poziomów białka RXR-α i RAR-γ oraz aktywności transkrypcyjnej w skórze pośladków w porównaniu do nienapromieniowanych miejsc U tej samej osoby (N=70) (29). Ogólnie rzecz biorąc, retinoidy wydają się zapobiegać fotouszkodzeniu poprzez zakłócanie aktywacji szlaków sygnałowych, za pośrednictwem UVR, które uszkadzają kolagen skórny.,

Photoaging

objawy kliniczne fotoagingu obejmują drobne i grube zmarszczki, cętkowane przebarwienia, aktynowce, piegi, szorstkość, teleangiektazję i sallowness (25, 30). Cechy te odzwierciedlają zmiany histologiczne zarówno w naskórku, jak i skórze właściwej w skórze narażonej na słońce.

miejscowe retinoidy prowadzą do widocznej poprawy drobnych zmarszczek, gładkości i przebarwień skóry zniszczonej fotoodmładzaniem (13-15, 25, 31)., Miejscowe retinoidy wywołują szereg zmian histologicznych zarówno w naskórku, jak i skórze właściwej i uważa się, że zmiany w kolagenie skórnym leżą u podstaw zaobserwowanej poprawy klinicznej (32-36). Zarówno kliniczne, jak i histologiczne parametry skóry powracają do wartości wyjściowych po przerwaniu miejscowego stosowania retinoidów; dlatego konieczne jest długoterminowe leczenie podtrzymujące w celu utrzymania poprawy wywołanej retinoidami (37).

tretinoina

wśród retinoidów, tretinoina (kwas all-trans-retinowy, at-RA) jest najintensywniej badanym miejscowym środkiem dla zdrowia skóry (2, 13-15)., Miejscowa tretinoina jest najbardziej skuteczna w leczeniu drobnych zmarszczek mimicznych, szorstkiej tekstury związanej z fotodamaganiem i cętkowanej pigmentacji naskórka.

w jednej z najwcześniejszych ocen skuteczności tretinoiny stosowanej miejscowo na skórze z fotouszkodzeniami wykonano biopsje uderzeniowe przed i po leczeniu kremem lub nośnikiem 0,05% tretinoiny na skórę przedramienia i twarzy z fotouszkodzeniami w małej próbie ochotników w podeszłym wieku (w wieku 66-77 lat) (38)., Po trzech miesiącach (przedramiona, N=16) lub od sześciu do 12 miesięcy (twarz; N=8), w skórze leczonej tretynoiną skorygowano zaburzenia histologiczne charakterystyczne dla końcowego stadium fotostarzenia naskórka (mniejsza liczba warstw komórkowych, mniejsze komórki, spłaszczenie połączenia dermatoepitelialnego, gęste skupiska nadjądrowe dużych melanocytów i hiperkeratoza). Zmiany skórne nie były oczywiste, a trwałość zmian wywołanych tretynoiną nie została oceniona (38).,

te obserwacje stały się etapem kolejnych randomizowanych badań kontrolowanych (rcts) oceniających Bezpieczeństwo i skuteczność miejscowych retinoidów w leczeniu fotouszkodzonej skóry. We wczesnym randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym za pomocą nośnika, 30 pacjentów (średni wiek, 50 lat) z fotouszkodzoną skórą stosowało 0,1% krem lub nośnik tretinoiny raz na dobę przez cztery miesiące na fotouszkodzoną skórę twarzy i przedramienia (39). Po miejscowym leczeniu tretinoiną zaobserwowano znaczną poprawę drobnych zmarszczek mimicznych, grubych zmarszczek, salcowatości, szorstkości i soczewicy aktynowcowej., Dziewięćdziesiąt dwa % pacjentów doświadczyło „retinoidowego zapalenia skóry”, które trwało od dwóch tygodni do trzech miesięcy. Dane histologiczne wykazały, że skóra przedramienia leczona tretinoiną wykazywała zwiększoną grubość naskórka, zagęszczenie warstwy rogowej (SC) i zwiększone unaczynienie w brodawkowatej skórze właściwej w porównaniu do skóry leczonej nośnikiem. Podgrupę pacjentów kontynuowano w otwartym formacie przez łącznie 10 miesięcy (N=21) lub 22 miesiące (N=16) miejscowego leczenia tretynoiną (40). Zmiany kliniczne w drobnych zmarszczkach i teksturze skóry twarzy utrzymywały się pomimo zmniejszonej dawki (0.,05%) lub częstość (co drugi dzień) stosowania tretinoiny.

biopsje Uzyskane z fotouszkodzonej skóry przedramienia i skóry pośladka chronionej przed słońcem porównano u 26 zdrowych, białych osób (średni wiek, 56 lat) (41). Tworzenie się kolagenu I (wykrywanego immunohistochemicznie) było o 56% niższe w brodawkowatej skórze właściwej w fotouszkodzonej skórze. W odrębnej analizie 29 zdrowych osób (średni wiek, 63 lata) przydzielono losowo do codziennego stosowania 0,1% kremu lub nośnika tretinoiny przez 10 do 12 miesięcy na skórę z fotouszkodzeniami (41)., Leczenie tretinoiną spowodowało 80% wzrost tworzenia kolagenu I w porównaniu do wartości wyjściowych. W ten sposób miejscowa tretinoina częściowo przywróciła tworzenie się kolagenu w skórze właściwej z fotouszkodzonej skóry.

badania te dostarczyły obfitych informacji dotyczących wpływu miejscowej tretinoiny na skórę z fotouszkodzoną, ale są one nieco ograniczone przez małe rozmiary próbek. W rezultacie przeprowadzono szereg większych, długoterminowych RCT, które potwierdzają skuteczność tretinoiny stosowanej miejscowo w leczeniu klinicznych i histologicznych cech fotostarzenia.,

różne dawki tretinoiny podawanej miejscowo oceniano w dużym, wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym nośnikiem RCT z udziałem 533 pacjentów (średnia wieku 42 lat) z łagodną do umiarkowanej fotouszkodzoną skórą twarzy (16). Testowano trzy stężenia tretinoiny: 0,05%, 0,01% i 0,001%. Po sześciu miesiącach leczenia 0,05% i 0,01% tretinoiny wytworzyły cztery znaczące różnice naskórka w porównaniu do skóry leczonej nośnikiem: (1) zwiększona grubość naskórka, (2) zwiększona liczba ziarnistych warstw komórkowych, (3) zmniejszona zawartość melaniny i (4) zagęszczenie SC. 0.,001% tretinoina nie była bardziej aktywna niż pojazd. Drugi bardzo podobny multicenter RCT porównał te same dawki miejscowo tretinoiny w leczeniu fotouszkodzonej skóry twarzy (17). W tym badaniu 296 osób (średni wiek, 42,5 roku) zastosowało miejscowo krem zmiękczający tretinoin (TEC) lub nośnik na całą twarz wieczorem przez 24 tygodnie. Znaczna poprawa kliniczna w cętkowanych przebarwieniach, drobnych zmarszczkach i szorstkości oraz te same zmiany histologiczne odnotowane powyżej wystąpiły przy 0,05% i 0,01% TEC w porównaniu z pojazdem, chociaż 0,05% TEC było najskuteczniejszą dawką., Trzeci wieloośrodkowy RCT w porównaniu 0,05% lub 0,01% miejscowo tretinoina stosowana codziennie przez 24 tygodnie do fotouszkodzonej skóry twarzy u 299 osób (średni wiek, 42 lata) (18). Jak powyżej, 0,05% tretinoiny poprawiło te same kliniczne i histologiczne cechy fotostarzenia po sześciu miesiącach leczenia. 0,01% tretinoina była mniej skuteczna, tylko poprawiała drobne zmarszczki.

aby ocenić długoterminowe efekty kliniczne i histologiczne, podgrupę pacjentów z dwóch wieloośrodkowych badań klinicznych (17, 18) kontynuowano w 24-tygodniowym, podwójnie zaślepionym badaniu przedłużonym (42). Wszyscy pacjenci otrzymywali aktywne leczenie 0.,05% TEC (N=126) lub 0, 01% TEC (N=133), chociaż uczestnicy i badacze byli zaślepieni dawką. Kliniczna poprawa drobnych zmarszczek, szorstkości i cętkowanej hiperpigmentacji była utrzymywana lub nasilana w okresie przedłużania. Dalsza poprawa kliniczna była bardziej widoczna w grupie otrzymującej 0, 01% TEC, a wynik kliniczny zbliżał się do wyniku uzyskanego po dawce 0, 05%. Parametry histologiczne były bardziej zmienne. W obu grupach obserwowano odwrócenie wzrostu zagęszczenia SC, grubości naskórka i liczby ziarnistych warstw komórkowych pod koniec okresu przedłużenia., Z drugiej strony, zawartość melaniny nadal malała po obu dawkach TEC. Po 48 tygodniach ekspozycji obserwowano nowe zmiany histologiczne w obu stężeniach TEC, w tym zwiększoną zawartość mucyny naskórkowej i zmniejszoną zawartość elastyny w skórze.

dwadzieścia pięć osób z dwóch wcześniej przeprowadzonych kontrolowanych badań (16, 18) wykonało biopsje uderzeniowe z okolic okołooczodołowych twarzy w celu oceny zmian ultrastrukturalnych związanych z miejscowym leczeniem tretinoiną (36)., Chociaż żadne zmiany nie były widoczne po sześciu miesiącach, mikroskopia elektronowa ujawniła wyraźne zmiany morfologiczne w brodawkowatej skórze właściwej (zastąpienie zdezorganizowanych włókien kolagenowych dobrze zorganizowanymi, pakowanymi włóknami) po 12 miesiącach miejscowego leczenia 0,05% tretinoiny. Niewielka liczba pacjentów [(N=27) z wyżej wymienionego badania (17) była obserwowana jeszcze dalej, do czterech lat, po różnym narażeniu 0, 001–0, 05% TEC, podawanym raz w tygodniu do raz na dobę (43)., Jak obserwowano po 48 tygodniach ekspozycji na TEC (37), zmiany naskórkowe obserwowane w początkowych fazach leczenia miejscowo tretynoiną nie były już widoczne, a nastąpił znaczny wzrost zawartości mucyny naskórkowej i znaczny spadek zawartości elastyny w skórze. Nie obserwowano oznak nieprawidłowej morfologii komórek lub tkanek. Ostatnio 204 osoby (średni wiek, 63 lata) z umiarkowanym lub ciężkim uszkodzeniem twarzy zostały randomizowane do stosowania 0,05% kremu zmiękczającego tretinoinę lub nośnika raz na dobę przez dwa lata (44)., Miejscowa tretinoina powodowała znaczną poprawę objawów klinicznych fotouszkodzenia (drobne i grube zmarszczki, cętkowane przebarwienia, soczewica i łysienie) w porównaniu z placebo po 24 miesiącach leczenia. Łagodne podrażnienie skóry było większe w grupie otrzymującej tretinoinę i osiągnęło szczyt w ciągu pierwszych dwóch miesięcy, ale ogólna częstość występowania działań niepożądanych była podobna w grupie otrzymującej tretinoinę i w grupie otrzymującej placebo pod koniec badania.,

zgodnie z tymi zmianami w ludzkiej skórze, badania na bezwłosych myszach wykazały, że miejscowe at-RA indukuje „strefę naprawy” w podepidermalnej skórze właściwej w skórze uszkodzonej promieniowaniem UV. Po wywołaniu uszkodzenia tkanki łącznej przez wystawienie bezwłosych myszy na UVR przez 10 tygodni, leczenie miejscowo at-RA (0,05%) Przez 10 tygodni znacznie zwiększyło unaczynienie skóry i rozmiar strefy naprawy podepidermalnej (tj. nowo utworzone i zorganizowane wiązki kolagenu) w porównaniu z nieleczonymi myszami kontrolnymi (32)., Miejscowe at-RA prowadzi również do stymulacji syntezy kolagenu i usuwania powierzchniowych zmarszczek wywołanych promieniowaniem UV u bezwłosych myszy (32-35).

Ogólna, długotrwała, Ciągła ekspozycja na miejscową tretinoinę powoduje znaczącą poprawę parametrów klinicznych, chociaż zmiany histologiczne zmieniają się w czasie (31). Przy dalszym stosowaniu niektóre wczesne zmiany naskórka (zagęszczenie SC, zwiększona grubość warstwy naskórka i ziarnistej) powracają do wartości wyjściowych, podczas gdy inne zmiany histologiczne (zwiększona zawartość mucyny naskórka, zwiększona synteza kolagenu skórnego) stają się widoczne., Ze względu na ograniczenia techniczne stosowanych metod (tj. barwienie H&E) w badaniach na ludziach, zmiany naskórkowe wywołane retinoidami są dobrze opisane, podczas gdy zmiany skórne często pozostają niewykryte. Niemniej jednak, ze względu na wagę dowodów z badań na bezwłosych myszach i elektronowej mikroskopowej analizy próbek ludzkiej skóry, uważa się, że kliniczna poprawa fotouszkodzonej skóry jest konsekwencją zwiększonej syntezy kolagenu indukowanej przez at-RA.

Izotretynoina

w randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym pojazdem, 800 dorosłych (średnia wieku 53 lat.,5 lat) z umiarkowanym do ciężkiego fotoodmładzania stosowane miejscowo 0,1% izotretynoiny (kwas 13-cis-retinowy) lub nośnika do twarzy, przedramion i rąk noc przez 36 tygodni (45). Według oceny lekarza i pacjenta leczenie izotretynoiną spowodowało znaczącą poprawę ogólnego wyglądu, drobnych i grubych zmarszczek, tekstury i przebarwień w porównaniu do wartości wyjściowych. Komputerowa analiza obrazu wykazała 20% zmniejszenie długości zmarszczek mimicznych po leczeniu izotretynoiną w porównaniu do wartości wyjściowych; nie zaobserwowano zmian w skórze leczonej nośnikiem., Większość pacjentów zgłaszała działania niepożądane (rumień, złuszczanie się/łuszczenie, pieczenie, świąd) jako łagodne do umiarkowanych, chociaż 5-10% pacjentów oceniło je jako ciężkie. Biopsje uderzeń (N=120) ze skóry przedramienia wykazały, że izotretynoina zwiększyła grubość naskórka, ale nie zmieniła żadnych innych parametrów histologicznych. Zgodnie z innymi doniesieniami, nie obserwowano zmian stężenia retinoidów w osoczu w okresie badania.

Retinol

w badaniu kontrolowanym nośnikiem porównano aktywność all-trans-retinolu (at-ROL) i kwasu all-trans-retinowego (at-RA) w skórze człowieka (19). Pojazd, at-ROL (1.,6%) i at-RA (0,025%) były stosowane w różnych miejscach na skórze pośladków u siedmiu osób i porównywane po czterech dniach nieprzerwanej niedrożności. Chociaż do osiągnięcia podobnych wyników konieczne było znacznie wyższe stężenie ROL (ROL było ~20-krotnie słabsze niż RZS), ROL wywołało te same zmiany histologiczne (rozrost i gąbczastość), co at-RZS, nie powodując rumienia.

ROL został również oceniony w leczeniu naturalnie starzejącej się skóry ludzkiej., Chociaż cechy naturalnie starzejącej się i fotouszkodzonej skóry różnią się, uważa się, że zaburzona homeostaza kolagenowa przyczynia się do powstawania zmarszczek w obu sytuacjach (30). Porównano biopsje skóry 72 osób z czterech grup wiekowych (18-29 lat, 30-59 lat, 60-79 lat i ≥80 lat) (46). Naturalnie starzejąca się skóra wykazuje zmniejszoną proliferację fibroblastów, zwiększoną ekspresję MMP i zmniejszoną syntezę kolagenu. W odrębnej analizie 53 osoby (w wieku 80 lat i starsze) były leczone 1% miejscowo retinolem lub nośnikiem na skórę pośladków przez siedem dni (46)., Miejscowa ROL zwiększona liczba fibroblastów skórnych, zmniejszona ekspresja MMP i zwiększona synteza kolagenu w porównaniu do miejsc leczonych nośnikiem. Tak więc, nawet po zaledwie siedmiu dniach stosowania, miejscowo retinol częściowo odwrócił niektóre nieprawidłowości komórkowe obecne w naturalnie starzejącej się skórze. W randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym za pomocą nośnika, 36 osób w podeszłym wieku (średni wiek, 87 lat) otrzymywało miejscowo 0,4% retinolu (ROL) lub nośnika do lewej lub prawej górnej części ramienia 3 razy w tygodniu przez 24 tygodnie (47)., Miejscowo retinol poprawił wygląd kliniczny (drobne zmarszczki)i zwiększył ekspresję dwóch cząsteczek matrycy, glikozaminoglikanu i procolagenu I, w porównaniu do skóry leczonej nośnikiem. Większość pacjentów zgłaszała łagodne podrażnienie skóry na ramieniu leczonym ROL, w tym rumień, łuszczenie, świąd, suchość i pieczenie/pieczenie.

gojenie się ran

niedobór witaminy A wiąże się z zaburzeniami funkcji immunologicznych (patrz artykuł o witaminie A) i opóźnionym gojeniem się ran., Wpływ oleju z wątroby dorsza dostarczanego miejscowo i doustnie na szybkość gojenia się ran badano u szczurów z niedoborem witaminy A i u szczurów zdrowych (48). U szczurów z niedoborem witaminy A rany leczone olejem z wątroby dorsza goją się szybciej niż rany nieleczone; podawanie doustne przyspieszyło również gojenie się ran u zwierząt z niedoborem witaminy A, choć w mniejszym stopniu niż stosowany miejscowo olej z wątroby dorsza. U szczurów pełnych witaminy A, olej z wątroby dorsza nie miał wpływu na tempo gojenia się ran., Chociaż nie ustalono dokładnie, czy witamina A w oleju z wątroby dorsza jest odpowiedzialna za przyspieszone gojenie u zwierząt z niedoborem, autorzy wykazali, że olej lniany, bogaty w niezbędne kwasy tłuszczowe, nie ma wpływu na tempo gojenia się ran w obu scenariuszach (48).

witamina A moduluje również gojenie się ran w kontekście terapii steroidowej. Po podaniu w dużych do umiarkowanych dawkach w ciągu pierwszych dwóch do trzech dni po urazie, steroidy przeciwzapalne zmniejszają szybkość gojenia się ran chirurgicznych (49)., Interakcję pomiędzy witaminą A A steroidem przeciwzapalnym, kortyzonem, na szybkość gojenia się ran badano u szczurów (50). Siła rany została zmierzona w czasie, aby odzwierciedlić tempo gojenia się doświadczalnie wywołanych ran chirurgicznych. Witamina A została dostarczona w postaci zastrzyków dootrzewnowych (i.p.) oleju z orzeszków ziemnych uzupełnionych 1500 IU witaminy A w obecności i braku kortyzonu. Sama witamina A nie zwiększała siły rany nad poziomami kontrolnymi, ale witamina A zapobiegała indukowanemu przez kortyzon zmniejszeniu siły rany., Mechanizmy, za pomocą których witamina A przeciwdziała defektom wywołanym kortyzonem, nie są jednak znane i konieczne są dalsze badania u ludzi, zanim możliwe będzie zastosowanie terapeutyczne witaminy A w gojeniu ran.

inne funkcje

trądzik

tretinoina miejscowa (kwas all-trans-retinowy, at-RA) jest uważana za bardzo bezpieczne i skuteczne leczenie łagodnego do umiarkowanego trądziku (51, 52). Doustna izotretynoina (kwas 13-cis-retinowy) jest stosowana w leczeniu ciężkich przypadków trądziku, które są oporne na terapie miejscowe(14, 53).,

Acne vulgaris dotyczy pilosebaceous unit, mieszków włosowych w skórze, które są związane z gruczołem łojowym (54). Podstawowe czynniki patofizjologiczne prowadzące do trądziku obejmują zwiększoną produkcję sebum, zmieniony wzrost i różnicowanie keratynocytów pęcherzykowych, kolonizację bakteryjną pęcherzyka przez P. acnes oraz reakcje zapalne i immunologiczne (52, 54). Czynniki te przyczyniają się do powstawania pierwotnej zmiany trądzikowej, mikrokomedonu., Jak sebum i infiltracji gromadzą, mikrokomedon przekształca się w widoczny, dojrzały zaskórnik, zarówno otwarte jak i zamknięte zaskórniki reprezentują niepalne zmiany trądzikowe. Gdy ściana pęcherzykowa otaczająca dojrzały pęknięcia comedone, zapalne zmiany trądzikowe znane jako krosty i grudki występują (54).

miejscowo retinoidy

miejscowo tretinoina wpływa na proliferację i różnicowanie keratynocytów, zwiększając w ten sposób obrót nabłonka pęcherzykowego, przyspieszając wydzielanie korneocytów i wydalanie dojrzałych zaskórników (52)., Miejscowa izotretynoina hamuje gromadzenie się leukocytów polimorfonuklearnych (PMN) (55), kluczowej cechy dermatoz zapalnych, takich jak trądzik, i zmniejsza liczbę zmian zapalnych.

wieloośrodkowe, podwójnie zaślepione, kontrolowane pojazdem badanie oceniało skuteczność miejscowej izotretynoiny (13-cis-RA) w leczeniu łagodnego do umiarkowanego trądziku twarzy (56). Dwieście sześćdziesiąt osiem osób (obie płci, w wieku 13-30 lat) stosowało 0,05% izotretynoiny w żelu lub nośniku dwa razy na dobę przez 14 tygodni., Leczenie izotretynoiną znacznie zmniejszyło liczbę zmian zapalnych i niepalnych w porównaniu z nośnikiem. Dokładniej, liczba zmian zapalnych zmniejszyła się o 55% W przypadku izotretynoiny w porównaniu do 25% W przypadku nośnika; liczba zmian niezapalnych zmniejszyła się o 46% W przypadku izotretynoiny w porównaniu do 14% w przypadku nośnika.

przezskórne wchłanianie tretinoiny do stosowania miejscowego jest minimalne (patrz stosowanie miejscowe). Zazwyczaj działania niepożądane związane z miejscową tretinoiną to miejscowe reakcje skórne, takie jak zaczerwienienie, łuszczenie, suchość, swędzenie i pieczenie (14, 52)., Chociaż stosowanie miejscowych retinoidów nie wiąże się ze zwiększoną częstością występowania wad wrodzonych w badaniach retrospektywnych (57, 58), nadal zaleca się powstrzymanie się od ich stosowania w okresie ciąży. Podobnie jak w przypadku leczenia widocznych objawów fotostarzenia (patrz Fotostaowanie), istnieje potrzeba długotrwałego leczenia podtrzymującego z miejscowymi retinoidami w celu utrzymania remisji objawów trądziku (52).

doustna izotretynoina

doustna izotretynoina jest bardzo skuteczna w leczeniu ciężkich przypadków trądziku, jednak kwestie bezpieczeństwa mają duże znaczenie kliniczne (14, 53)., Izotretynoina przenika przez łożysko i jest teratogenna, co oznacza, że powoduje zaburzenia rozwojowe. Dlatego doustna izotretynoina jest ściśle przeciwwskazana przed i podczas ciąży. Inne działania niepożądane retinoidów doustnych przypominają te związane z hiperwitaminozą A i obejmują działania niepożądane związane z błon śluzowo-skórnymi, hiperostozę i zwapnienia pozaskeletalowe (53). Izotretynoina doustna osiąga stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym po tygodniu przyjmowania, jednak nie występuje kumulacja w naskórku (59)., Po przerwaniu leczenia doustnego izotretynoina znika zarówno ze skóry, jak i surowicy w ciągu dwóch do czterech tygodni (59).

doustna izotretynoina ma unikalną aktywność hamującą na gruczoły łojowe. Zmniejsza proliferację sebocytów bazalnych, hamuje produkcję sebum i hamuje różnicowanie sebocytów (60, 61). Doświadczenia in vitro wskazują, że izotretynoina indukuje również śmierć sebocytów, co dodatkowo przyczynia się do jej działania sebosupresyjnego (9, 62).,

wnioski

skóra jest główną tkanką reagującą na retinoidy, a metabolity witaminy A są stosowane od dziesięcioleci w leczeniu różnych schorzeń skóry, w tym trądziku pospolitego i fotostarzenia. Miejscowo tretinoina przenika przez warstwy skóry, nie docierając do krążenia ogólnoustrojowego. Bardzo częstym działaniem niepożądanym miejscowej tretinoiny jest podrażnienie skóry znane jako ” retinoidowe zapalenie skóry.”Leczenie mniejszymi dawkami tretinoiny lub innymi metabolitami retinoidów może osiągnąć podobne zmiany skórne przy mniejszym podrażnieniu, ale wymaga dłuższego czasu ekspozycji.,

długotrwała (co najmniej sześć miesięcy), Ciągła ekspozycja na miejscową 0,05% tretinoinę (kwas all-trans-retinowy, at-RA) powoduje znaczącą poprawę klinicznych objawów fotostarzenia, a mianowicie drobnych zmarszczek, szorstkości i hiperpigmentacji. Przy dalszym stosowaniu utrzymuje się poprawa kliniczna, podczas gdy zmiany histologiczne w naskórku i skórze właściwej są bardziej zmienne. Ogólnie uważa się, że kliniczna poprawa fotouszkodzonej skóry jest konsekwencją zwiększonej syntezy kolagenu skórnego wywołanej at-RA., Miejscowa tretinoina jest uważana za bardzo bezpieczne i skuteczne leczenie łagodnego do umiarkowanego trądziku, podczas gdy doustna izotretynoina jest stosowana w leczeniu ciężkich przypadków trądziku, które są odporne na terapie miejscowe; obie terapie wymagają nadzoru lekarza.

autorzy i recenzenci

Written in November 2012 by:
Giana Angelo, Ph. D.
Linus Pauling Institute
Oregon State University

Reviewed in December 2012 by:
Gary Fisher, Ph. D.,
Harry Helfman profesor dermatologii Molekularnej i
dyrektor Photoaging and Aging Research Program
University of Michigan Department of Dermatology
Ann Arbor, MI

artykuł ten został częściowo napisany przez grant Neutrogena Corporation, Los Angeles, Kalifornia.

Copyright 2013-2021 Instytut Linusa Paulinga