Tout Sur le Cancer du Rectum

qu’est-Ce que le rectum?

le rectum est à l’extrémité du côlon et mesure environ 5 pouces de longueur. Le rectum est normalement vide, sauf lorsque les selles viennent du côlon supérieur dans le rectum juste avant un mouvement de l’intestin. À ce moment-là, les selles sont prêtes à être excrétées par le canal anal. Le canal anal a deux « valves » musculaires, appelées sphincters interne et externe. Les selles passent à travers ces sphincters. Les sphincters nous permettent de retenir les selles jusqu’à ce que nous soyons prêts à avoir une selle., A ce moment, les sphincters se détendent, libérant les selles.

qu’est-Ce que le cancer du rectum?

le cancer du rectum est un tissu malin (cancéreux) qui se développe dans la paroi du rectum. Les tumeurs commencent souvent lorsque le tissu normal dans la paroi du rectum forme un polype adénomateux, ou une croissance précancéreuse, se développant sur la paroi rectale. À mesure que ce polype grossit, la tumeur se forme. Ce processus peut prendre de nombreuses années, ce qui laisse du temps pour une détection précoce avec des tests de dépistage. La plupart des cancers rectaux sont un type de cancer appelé adénocarcinome.,

Qu’est-ce qui cause le cancer du rectum et suis-je à risque?

chaque année, on estime qu’il y aura environ 44 180 nouveaux cas de cancer du rectum diagnostiqués aux États-Unis. Il a tendance à se produire plus chez les hommes que chez les femmes. Du côlon et du rectum sont souvent regroupés et ont les mêmes facteurs de risque. L’âge moyen du diagnostic est de 66 ans et le risque augmente avec l’âge. Personnes ayant des antécédents personnels ou familiaux de cancer colorectal ou de polypes, syndromes héréditaires de cancer colorectal (c.-à-d.,, La polypose adénomateuse familiale (FAP) et le Cancer Colorectal héréditaire Non polypose (HNPCC), et les patients atteints de colite ulcéreuse ou de la maladie de Crohn sont à risque plus élevé. Ces patients peuvent nécessiter un dépistage à un âge plus précoce que la population générale. Une personne ayant un parent au premier degré (parent, frère ou enfant) atteint d’un cancer du côlon est 2 à 3 fois plus susceptible de développer le cancer qu’une personne qui n’a pas de parent affecté. Toutefois, cela ne signifie PAS que les personnes sans antécédents familiaux ne sont pas à risque., Environ 80% des nouveaux cas de cancer colorectal sont diagnostiqués chez des personnes qui ne seraient pas identifiées comme « à haut risque. »

des études sur des cas de cancer colorectal ont révélé que certains facteurs de style de vie peuvent exposer une personne à un risque plus élevé. Ces facteurs comprennent:

  • Une alimentation riche en gras et en viande rouge.
  • Un régime pauvre en fruits et légumes.
  • Haute apport calorique.
  • Faible niveau d’activité physique.
  • obésité.

de plus, le tabagisme et la consommation excessive d’alcool peuvent jouer un rôle dans le développement du cancer colorectal.,

malgré l’évitement de tous ces facteurs, certaines personnes développeront toujours un cancer du côlon ou du rectum. Avec le dépistage et la détection précoce, ces patients peuvent être guéris dans la majorité des cas.

Comment puis-je prévenir le cancer du rectum?

compte tenu des facteurs de risque énumérés ci-dessus, une alimentation faible en gras, riche en fruits et légumes et faible en viande rouge, l’exercice régulier et le maintien d’un poids corporel sain peuvent aider à prévenir le cancer du côlon ou du rectum. Vous devez également éviter de fumer et de consommer trop d’alcool.,

le terme « chimioprévention” peut être défini comme « l’utilisation d’un composé chimique pour prévenir, inhiber ou inverser la formation du cancer.” Il existe des études portant sur les vitamines A, E, D et C, l’acide folique, le calcium, le sélénium, l’aspirine, les inhibiteurs de la cox-2 et le traitement hormonal substitutif en tant qu’agents chimiopréventifs potentiels qui peuvent prévenir ou inverser la formation de polypes et de cancer colorectal. Ces études n’ont pas été concluantes et aucune recommandation spécifique n’a été faite pour la population en général. Certains de ces agents continuent d’être testés dans le cadre d’essais cliniques.,

quels tests de dépistage sont utilisés pour le cancer du rectum?

le seul test de dépistage spécifique au cancer du rectum est l’examen rectal numérique (ERD). Au cours d’une DRE, le fournisseur insère un doigt ganté dans le rectum du patient et ressent des excroissances ou des sténoses anormales (rétrécissement). Les études n’ont pas prouvé que le dépistage avec DRE diminue réellement les décès dus au cancer du rectum. Les autres tests de dépistage sont les mêmes que ceux utilisés pour le dépistage du cancer du côlon, y compris les tests de sang occulte fécal, la coloscopie et la sigmoïdoscopie. Ces tests examinent à la fois le côlon et le rectum.,

certaines tumeurs et polypes peuvent saigner, et ce sang peut être détecté dans des échantillons de selles par un test appelé test de sang occulte fécal (RSOS). À elle seule, la RSOS ne peut détecter qu’environ 24% des cancers. Il est recommandé par L’American Cancer Society que la RSOS soit effectuée chaque année, ainsi qu’une sigmoïdoscopie flexible tous les 5 ans, après l’âge de 50 ans. Ces deux tests détectent environ 76% des tumeurs colorectales. Le sigmoïdoscope est un tube mince et flexible qui a la capacité de voir le rectum et la partie la plus basse du côlon., Si un polype ou une tumeur est trouvé avec ce test, le patient sera référé pour une coloscopie complète.

le coloscope, qui est utilisé pendant une coloscopie, est similaire au sigmoïdoscope, mais est plus long et peut voir l’ensemble du rectum et du côlon. Si un polype est trouvé, le médecin peut l’enlever et l’Envoyer à un laboratoire de pathologie pour déterminer s’il est adénomateux (cancéreux). L’American Cancer Society recommande qu’une coloscopie soit effectuée tous les 10 ans après l’âge de 50 ans. Les Patients ayant des antécédents familiaux ou personnels devraient avoir des dépistages plus fréquents., Ceux-ci devraient commencer à un âge qui est dix ans plus jeune que leur parent était au diagnostic. Les Patients ayant des antécédents de colite ulcéreuse courent également un risque accru et devraient subir un dépistage plus fréquent que le grand public. Les Patients devraient discuter avec leur équipe de soins de la méthode de dépistage qui leur convient le mieux et de la fréquence à laquelle elle devrait être effectuée.

d’autres tests de dépistage pouvant détecter le cancer comprennent le test immuochimique fécal (FIT) et les tests d’ADN des selles (Cologuard®)., Ces tests offrent la commodité des tests à domicile et une préparation minimale avant le test, mais peuvent ne pas détecter toutes les tumeurs et ne pas être couverts par une assurance. Ces tests ne doivent être utilisés que par les personnes présentant un faible risque de cancer colorectal et sous la direction d’un fournisseur de soins de santé.

Quels sont les signes du cancer du rectum?

Contrairement aux cancers du côlon, la plupart des cancers rectaux provoquent des symptômes., Ceux-ci comprennent: du sang rouge dans les selles, une constipation inexpliquée alternant avec de la diarrhée, des changements dans le diamètre des selles (les patients peuvent remarquer des « selles minces ») et le ténesme, qui est une sensation de besoin d’avoir un mouvement de l’intestin lorsque vous ne le faites pas et/ou d’être incapable de vider le rectum. Si les tumeurs sont devenues plus avancées, elles peuvent envahir les tissus voisins et provoquer une incontinence vésicale (l’incapacité de retenir votre urine) ou des douleurs dues à la pression dans les fesses ou le périnée.

comment le cancer du rectum est-il diagnostiqué?,

Une fois que le cancer du rectum est détecté par les tests de dépistage, d’autres tests sont nécessaires pour déterminer l’étendue de la tumeur. Les tests utilisés pour déterminer la propagation de la tumeur sont les tomodensitogrammes, les IRM et les ultrasons endoscopiques (EUS). L’EUS est un type d’échographie qui utilise des ondes sonores pour déterminer la profondeur de la tumeur et si les ganglions lymphatiques environnants sont impliqués. Une biopsie est généralement effectuée lors d’une EUS, d’une coloscopie ou d’une proctoscopie (un test qui ne voit que la région rectale), ce qui permet à votre fournisseur de soins de déterminer le type de tumeur., Le taux d’antigène carcino-embryonnaire (Ace) est un marqueur du cancer colorectal qui se trouve dans le sang et est élevé dans 95% des cas. Les femmes atteintes de tumeurs avancées devraient également subir un examen pelvien pour évaluer si la tumeur a envahi le vagin ou le col de l’utérus.

en plus des tests mentionnés ci-dessus, un échantillon de tumeur peut être envoyé à un laboratoire de pathologie. Cela peut être fait avec un échantillon de biopsie ou un échantillon plus grand, qui est retiré pendant la chirurgie., Le pathologiste préparera un rapport de pathologie, qui est un rapport écrit qui vous donnera plus de détails sur le type de tumeur, la taille et tout changement spécifique à votre tumeur. La pathologie révèle le plus souvent un adénocarcinome.

Le tissu de la biopsie doit être vérifié pour les mutations de quatre gènes de réparation non appariés (ROR) et l’instabilité des microsatellites (MSI). Cela devrait être fait à tous les stades du cancer colorectal. Les gènes MMR comprennent MSH2, MLH1, MSH6 et PSM2. Des anomalies avec le test ROR peuvent indiquer que la tumeur s’est produite en raison d’un syndrome cancéreux héréditaire., Les changements microsatellites se produisent dans le séquençage de l’ADN dans les cellules tumorales ou dans l’incapacité de réparer les erreurs commises lorsque L’ADN est copié dans la cellule. Lorsque cela se produit, on parle d’instabilité des microsatellites (MSI). MSI peut être classé comme MSI élevé (MSI-H), stable Microsatellite (MSS) ou MSI faible (MSI-L). Cette information peut aider à guider le traitement. Les Patients atteints d’un cancer colorectal métastatique devraient également voir leur tissu tumoral génotypé pour les mutations RAS, qui comprennent les mutations KRAS, NRAS et BRAF. Ces résultats peuvent aider à décider des options de traitement.

comment se déroule le cancer du rectum?,

la stadification aide à déterminer dans quelle mesure le cancer s’est développé et s’il s’est propagé à d’autres organes ou ganglions lymphatiques. En utilisant les tests mentionnés ci-dessus, une étape est déterminée pour choisir les meilleures options de traitement. Le système TNM (également appelé système tumeur – ganglion – métastase) décrit la taille de la tumeur (T), si les ganglions lymphatiques sont impliqués (N) et s’il s’est propagé à d’autres zones du corps (M). De plus, les cancers colorectaux peuvent être classés de bas grade ou de haut grade. Grade se concentre sur la différence entre les cellules cancéreuses et une cellule normale., Les cancers de haut grade ont tendance à se développer et à se propager plus rapidement.

le système de mise en scène est très complexe, et l’ensemble du système de mise en scène est décrit à la fin de cet article. Bien que compliqué, le système de stadification aide les fournisseurs de soins de santé à déterminer l’étendue du cancer et, à son tour, à prendre des décisions de traitement pour le cancer d’un patient. Le stade du cancer, ou l’étendue de la maladie, est basé sur l’information recueillie par les divers tests effectués pendant que le diagnostic et le traitement du cancer sont effectués.

comment le cancer du rectum est-il traité?,

chirurgie

Au cours des dernières années, il y a eu des améliorations significatives dans les techniques chirurgicales pour le traitement du cancer du rectum. Dans le passé, une majorité de patients avaient besoin d’une colostomie après une chirurgie du cancer rectal et avaient des effets secondaires importants (tels que l’incontinence et l’impuissance masculine) de lésions nerveuses qui se produisaient souvent pendant la chirurgie. L’utilisation de la chimioradiation préopératoire (combinaison de chimiothérapie et de radiothérapie) et de techniques chirurgicales améliorées a conduit à moins d’effets secondaires et à moins de patients nécessitant une colostomie., En outre, la chimiothérapie préopératoire& la radiation (appelée thérapie néoadjuvante) peut améliorer le taux de réussite de l’élimination complète de la tumeur.

la chirurgie est le traitement le plus courant pour les cancers du rectum. Si la tumeur est petite, elle peut être enlevée par une intervention chirurgicale appelée excision locale, qui ne supprime que la zone cancéreuse. Les Patients atteints de la maladie de stade 0 et I sont généralement traités par chirurgie uniquement.,

une tumeur plus grosse nécessite une résection (ablation de la tumeur et de certains tissus sains qui l’entourent) et une anastomose (les deux extrémités sans tumeur de l’intestin sont reconnectées). Si les extrémités intestinales ne peuvent pas être reconnectées, une colostomie est pratiquée.

la chirurgie la plus courante est l’excision mésorectale totale ou TME. Cette chirurgie enlève le rectum et le mésorectum, une zone de tissu adipeux sous le rectum qui contient des ganglions lymphatiques. C’est la zone la plus commune pour la propagation du cancer. Le nombre de patients nécessitant une colostomie avec cette chirurgie est faible., Le TME, avec la chimioradiation néoadjuvante (administrée avant la chirurgie), a entraîné une diminution des récidives dans la région rectale.

Les chirurgiens faisaient la résection par l’abdomen (appelée résection abdomino-périnéale ou APR). Aujourd’hui, le TME est le plus souvent réalisé avec une résection antérieure basse (LAR), ce qui permet généralement au sphincter rectal de rester intact.

Dans certains cas, même si le chirurgien est capable de retirer toute la tumeur visible, une chimiothérapie et/ou une radiothérapie peuvent être recommandées pour empêcher le cancer de revenir (appelée récidive)., Ces recommandations sont basées sur ce que le pathologiste trouve lors de l’examen de la tumeur au microscope, y compris si les marges du spécimen sont exemptes de tumeur, la taille de la tumeur et si des vaisseaux sanguins ou des ganglions lymphatiques sont impliqués.

le rectum normal agit comme une zone de rétention pour les selles. Lorsqu’une résection rectale ultra basse et une anastomose sont nécessaires, la zone de rétention est perdue, ce qui entraîne des selles plus fréquentes et/ou une incontinence. Pour aider à ce problème, la poche j colique a été développée., Cette procédure utilise l’intestin restant pour créer une poche en forme de J, qui agit alors comme une nouvelle zone de rétention pour les selles. Il mesure généralement environ 5 à 6 cm de longueur et réduit le nombre de selles et d’incontinence.

radiothérapie et chimiothérapie

Les Patients présentant une maladie de stade II et III présentent un risque élevé de récidive et doivent être traités par chimiothérapie et radiothérapie. Cela peut être fait soit préopératoire (avant la chirurgie, également appelée thérapie néoadjuvante) ou en conjonction avec une thérapie postopératoire (après la chirurgie, également appelée thérapie adjuvante).,

en raison de la Grande Taille du bassin (la structure osseuse dans laquelle se trouve le rectum), il est souvent difficile pour un chirurgien d’enlever suffisamment de tissu environnant normal pour avoir des marges sans tumeur. Cela est particulièrement vrai pour les tumeurs plus grosses. L’administration d’une chimioradiation préopératoire peut réduire une tumeur qui n’aurait pas pu être enlevée par chirurgie, ce qui rend ces patients candidats à une chirurgie potentiellement curative. Ceci est connu comme « downstaging » la tumeur., Le Downstaging avec chimioradiation a également permis aux patients atteints de tumeurs qui nécessiteraient autrement une colostomie d’avoir maintenant une résection et une anastomose (reconnexion de l’intestin) après le traitement. Des études ont montré que l’administration de fluorouracile (5-FU) ou de capécitabine (5FU pro-drug) en association avec une radiothérapie (appelée chimioradiation) avant la chirurgie (appelée thérapie néoadjuvante) entraîne une toxicité à court et à long terme moindre et moins de récidives de la tumeur dans la région rectale. Pour cette raison, la thérapie néoadjuvante est devenue la norme de soins pour le cancer du rectum.,

traitement de la maladie métastatique (cancer qui s’est propagé)

Les recommandations de traitement pour les patients atteints de maladie métastatique dépendent de la pertinence du patient pour un traitement intensif. Les options de chimiothérapie pour les patients atteints d’une maladie métastatique dépendent du traitement qu’ils ont initialement reçu. La participation à un essai clinique peut être recommandée avant le traitement standard.

Les Patients atteints d’un cancer du rectum de stade IV peuvent se voir proposer une résection de la tumeur (chirurgie), une radiothérapie et / ou une chimiothérapie., Certains patients peuvent être candidats à la prise en charge chirurgicale d’un cancer qui s’est propagé à d’autres organes voisins (foie, ovaires). La plupart de ces traitements sont effectués pour aider les symptômes, mais ne sont pas considérés comme curables.

Les options de chimiothérapie pour les patients atteints d’une maladie avancée peuvent inclure une combinaison de fluorouracile, de capécitabine, de leucovorine, d’irinotécan, d’oxaliplatine, de régorafénib, de trifluridine et de tipiracile, de bevacizumab, de panitumumab, de cetuximab, de nivolumab, de ramucirumab, de Ziv-aflibercept et de pembrolizumab., Les schémas thérapeutiques utilisant l’irinotécan ou l’oxaliplatine se sont révélés plus efficaces que le fluorouracile et la leucovorine seuls chez ces patients.

le Bevacizumab, le ramucirumab et le Ziv-aflibercept sont des types de traitement anti-angiogénique. Ceux-ci agissent en bloquant le récepteur du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF). Les tumeurs ont besoin de nutriments pour survivre et sont capables d’obtenir ces nutriments en développant de nouveaux vaisseaux sanguins. Ce médicament agit en attaquant les nouveaux vaisseaux sanguins formés par la tumeur-en d’autres termes, en coupant sa source de nourriture. Ces agents peuvent être utilisés en association avec la chimiothérapie., Le régorafénib est un traitement oral ciblé appelé inhibiteur de la tyrosine kinase (TKI). Une kinase est une enzyme qui favorise la croissance cellulaire. Il existe de nombreux types de kinases, qui contrôlent différentes phases de la croissance cellulaire. Le régorafénib cible plusieurs récepteurs différents et bloque la croissance tumorale et l’angiogenèse (le développement d’un apport sanguin à la tumeur).

La Trifluridine et le Tipracil (Lonsurf) sont une chimiothérapie combinée orale qui interfère avec l’ADN des cellules tumorales et empêche les cellules de se développer., Facteur de croissance épidermique (EGFR) est anormalement surexprimé dans de nombreux cancers (y compris ceux du côlon et du rectum). L’inhibition de L’EGFR peut entraîner une diminution de la croissance des cellules tumorales et une diminution de la production d’autres facteurs responsables de la métastase (propagation de la tumeur). Les Patients sans mutations KRAS (KRAS de type sauvage) semblent mieux répondre à ce traitement et ont donc des options de traitement supplémentaires avec des agents anti-EGFR., Cetuximab (Erbitux) et panitumumab (Vectibix) sont des types d’anticorps monoclonaux qui ciblent spécifiquement les cellules cancéreuses, épargnant les cellules normales et provoquant donc des effets secondaires différents de la chimiothérapie traditionnelle. Le Panitumumab et le cetuximab agissent en bloquant la liaison du facteur de croissance épidermique à L’EGFR, en empêchant le facteur de croissance épidermique de fonctionner et en ralentissant ou en arrêtant la croissance du cancer.

Nivolumab et Pembolizumab sont des types d’anticorps monoclonaux qui agissent pour stimuler le système immunitaire à détruire les cellules cancéreuses., Les cellules T sont un type de globules blancs qui sont très importants pour le fonctionnement normal du système immunitaire. Ces médicaments agissent comme une forme d’immunothérapie en se liant au « récepteur de mort programmée » (PD1) présent sur les lymphocytes T pour stimuler le système immunitaire à trouver et à tuer les cellules cancéreuses. Ces agents sont utilisés dans les tumeurs qui ont montré une déficience dans les gènes de réparation de l’inadéquation (MMR) (dMMR) ou les tumeurs qui ont une expression élevée de l’instabilité des microsatellites (MSI-H).

essais cliniques

Il existe des essais de recherche clinique pour la plupart des types de cancer et à tous les stades de la maladie., Les essais cliniques sont conçus pour déterminer la valeur de traitements spécifiques. Les essais sont souvent conçus pour traiter un certain stade du cancer, soit en tant que première forme de traitement offerte, soit en tant qu’option de traitement après que d’autres traitements n’ont pas fonctionné. Ils peuvent être utilisés pour évaluer des médicaments ou des traitements pour prévenir le cancer, le détecter plus tôt ou aider à gérer les effets secondaires. Les essais cliniques sont extrêmement importants pour approfondir nos connaissances sur cette maladie. C’est grâce à des essais cliniques que nous savons ce que nous faisons aujourd’hui, et de nombreuses nouvelles thérapies passionnantes sont actuellement testées., Parlez à votre fournisseur de la participation à des essais cliniques dans votre région. Vous pouvez également explorer les essais cliniques actuellement ouverts en utilisant le service OncoLink Clinical Trials Matching.

Soins De Suivi et Survie

Une fois qu’un patient a terminé son traitement, il sera suivi de près pour détecter une récidive., Les recommandations de suivi après le traitement du cancer du rectum comprennent un examen physique (y compris l’examen rectal numérique) tous les 3 mois pendant 2 ans, puis tous les 6 mois pendant 3 ans; le niveau de CEA vérifié (s’il est élevé au moment du diagnostic) tous les 3 mois pendant 2 ans, puis tous les 6 mois pendant 3 ans; et coloscopie en 1 an, avec une répétition en 1 an si anormal, ou tous les 2-3 ans si aucun polypes n’est trouvé. Un scanner pelvien est recommandé tous les 6 à 12 mois chez les patients présentant une maladie plus localisée., Une tomodensitométrie de la poitrine, de l’abdomen et du bassin est recommandée chaque année pour les patients présentant un risque élevé de récidive du cancer du côlon. Pour les patients qui ont terminé le traitement de la maladie de stade IV, une tomodensitométrie pelvienne est recommandée tous les 3-6 mois pendant les 2 premières années.

La peur de la récidive, l’impact financier du traitement du cancer, les problèmes d’emploi et les stratégies d’adaptation sont des problèmes émotionnels et pratiques courants vécus par les survivants du cancer du rectum. Votre équipe de soins de santé peut trouver des ressources pour le soutien et la gestion de ces défis pratiques et émotionnels rencontrés pendant et après le cancer.,

la survie au Cancer est un objectif relativement nouveau des soins en oncologie. Avec plus de 15 millions de survivants du cancer aux États-Unis seulement, il est nécessaire d’aider les patients à passer du traitement actif à la survie. Que se passe-t-il ensuite, comment revenir à la normale, Que devez-vous savoir et faire pour vivre en bonne santé à l’avenir? Un plan de soins de survie peut être une première étape pour vous informer sur la façon de naviguer dans la vie après le cancer et vous aider à communiquer en connaissance de cause avec vos fournisseurs de soins de santé. Créez un plan de soins de survie dès aujourd’hui sur OncoLink.,

ressources pour plus d’Information

Colon Cancer Alliance

La Colon Cancer Alliance apporte la voix des survivants au combat contre le cancer colorectal grâce au soutien des patients, à l’éducation, à la recherche et à la défense des droits.

lutte contre le Cancer Colorectal

fournit des activités de plaidoyer, d’éducation et de soutien.

Chris 4 Life Colon Cancer Foundation

fournit de l’éducation, du soutien et finance la recherche.

Le Colon Club

promeut l’éducation et la sensibilisation de manière intéressante et hors de la boîte.,

la Société Américaine de cancer du Côlon et du Rectum Chirurgiens

la Société du côlon et du rectum, de chirurgiens et d’autres chirurgiens dédié au traitement des patients atteints de maladies et de troubles qui touchent le côlon, le rectum et l’anus.

Colon-Rectal.com

des médecins ayant des décennies d’expérience et une formation spécialisée dans la prise en charge de ces types de problèmes ont contribué des textes et des images à ce site web.

annexe: stadification complète du Cancer du rectum

Comité mixte américain Sur le Cancer (3.,>

Regional Lymph Nodes (N)

Description

NX

Regional lymph nodes cannot be assessed

N0

No regional lymph node metastasis

N1

One to three regional lymph nodes are positive (tumor in lymph nodes measuring ≥0.,e positive

N2a

Four to six regional lymph nodes are positive

N2b

Seven or more regional lymph nodes are positive

Distant Metastasis (M)

Description

M0

No distant metastasis by imaging, etc.,stasis is identified

M1a

Metastasis to one site or organ is identified without peritoneal metastasis

M1b

Metastasis to two or more sites or organs is identified without peritoneal metastasis

M1c

Metastasis to the peritoneal surface is identified alone or with other site or organ metastases

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